ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Актуальная роль этиотропной терапии при бактериальных кишечных инфекциях у детей

Ермоленко К.Д.

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней ФМБА, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Этиотропная терапия кишечных инфекций является одним из наиболее сложных вопросов терапии в практике педиатра, инфекциониста, гастроэнтеролога в условиях растущей резистентности.
Цель работы: оценить безопасность и эффективность применения препарата нифуроксазид у детей с острыми кишечными инфекциями различной этиологии.
Методы. В ДНКЦИБ ФМБА России с июня 2020 по январь 2021 г. проведено ретроспективное одноцентовое исследование 200 детей с острыми кишечными инфекциями различной этиологии. В исследуемую группу включались пациенты, которым с лечебной целью назначали кишечный антисептик нифуроксазид. Результаты лечебного использования препарата наблюдаемыми пациентами оценивали на основании динамики клинических проявлений, а также по изменениям значений показателей копрограмм и состава микробиоты кишечника.
Результаты. На фоне проводимой терапии у большинства пациентов отмечалось быстрое улучшение состояния. Средняя длительность госпитализации пациентов составила 4,9 дня. Нифуроксазид применялся в среднем 4,2 суток. Диарейный синдром в исследуемой группе составил 1,8 суток. Нормализация температуры у большинства пациентов наступала уже на 2-е сутки с момента госпитализации. За все время, включенное в анализ, не наблюдалось ни одного серьезного побочного эффекта препарата нифуроксазид. Ни у одного из пациентов не развилась антибиотик-ассоциированная диарея. Ни один из пациентов после выписки в течение календарного года не поступал повторно в ДНКЦИБ ФМБА.
Заключение. Таким образом, препарат нифуроксазид – безопасный и эффективный современный лекарственный препарат, способный с успехом заменить системные антибиотики в стартовой терапии острых кишечных инфекций легкой и средней степеней тяжести. Исследование подтверждает высокую безопасность и хорошую переносимость нифуроксазида в терапии детей всех возрастных групп.

Ключевые слова

острые кишечные инфекции
инфекционные диареи
антимикробные средства
антибиотикочувствительность
нифуроксазид

Введение

На сегодняшний день острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются актуальной проблемой здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире регистрируется 1–1,2 млрд диарейных заболеваний, около 5 млн детей ежегодно умирают от кишечных инфекций и их осложнений [1]. Уровень заболеваемости ОКИ у детей в 2,5–3,0 раза выше, чем у взрослых. Более половины регистрируемых случаев ОКИ и госпитализаций пациентов в связи с инфекционными диареями приходится на долю детей раннего возраста. У детей инфекционная диарея по-прежнему остается одной из основных причин смертности и длительного снижения качества жизни [2, 3].

Структура ОКИ в последние десятилетия претерпела значительные изменения. Если в 1990-е гг. у подавляющего большинства пациентов с инфекционной диареей выделялась Shigella flexneri, то на данный момент доля этого микроорганизма уменьшилась до 2,5–5%. Частота выявления бактериальных возбудителей кишечных инфекций на сегодняшний день составляет 24–30%. Активное внедрение молекулярногенетических методов в диагностику данной группы заболеваний способствовало повышению частоты верификации возбудителя до 50–70%.

Несмотря на изменение эпидемиологической обстановки, подходы к лечению диарейных заболеваний остались во многом неизменными. Назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия – по-прежнему один из наиболее часто применяемых методов терапии. По этой причине представляется актуальным освещение вопросов антимикробной терапии ОКИ на современном этапе.

Наиболее часто в нашей стране для определения необходимости назначения антибактериальной терапии применяют алгоритм, предложенный А.В. Гореловым и соавт. [4].

Показания к антибактериальной терапии:

1. Инвазивные диареи:

1.1. При тяжелых формах заболевания;

1.2. При среднетяжелых формах заболевания – детям до 2 лет, больным «группы риска», при шигеллезах;

1.3. При легких формах заболевания – детям до 1 года «группы риска»;

2. При явлениях геморрагического колита независимо от степени тяжести.

3. Больным холерой, брюшным тифом, амебной.

4. Генерализованные формы ОКИ.

В практическом плане при решении вопроса о назначении антибактериальных препаратов необходимо установить патогенетический тип диареи (инвазивный, секреторный, осмотический или смешанный), определить синдром поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (гастрит, гастроэнтерит, энтерит, гастроэнтероколит, энтероколит, колит, дистальный колит), исключить или диагностировать возможные осложнения ОКИ (синдром дегидратации, инфекционно-токсический шок, гемолитико-уремический синдром и т.д.) и оценить преморбидный фон пациента (есть ли у больного пищевая аллергия, синдром мальабсорбции, иммунодефицитное состояние и т.д.) [4].

Одной из причин, обусловливающих необходимость пересмотреть схемы стартовой терапии ОКИ, служит резкий рост частоты развития антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [5]. Темпы антибиотикорезистентности превышают скорость создания новых антибактериальных препаратов [6]. По разным данным, доля сальмонелл, резистентных к ципрофлоксацину, в зависимости от региона колеблется от 14 до 38% [7]. Не реже чем в 10–12% случаев выявляются возбудители, не чувствительные к нескольким антимикробным препаратам [8]. Антибиотикорезистентность в ХХI в. не только является медицинской проблемой, но и приобретает все большее социально-экономическое значение и может рассматриваться как угроза национальной безопасности.

Принципы рациональной антибактериальной терапии ОКИ у детей предусматривают своевременное назначение препарата (период разгара болезни); разделение используемых антимикробных препаратов на стартовые, альтернативные и препараты резерва; учет антибиотикочувствительности выделенных штаммов; использование оптимального способа, дозы, кратности введения и курса терапии, а также учет индивидуальных особенностей пациента (возраст, преморбидный фон и т.д.).

В качестве стартового антибактериального препарата для лечения диареи бактериального генеза у детей и взрослых может быть рекомендован антибиотик группы нитрофуранов – нифуроксазид [4, 9]. Нифуроксазид представляет собой лекарственный препарат группы производных 5-нитрофурана. Механизм антибактериального действия нифуроксазида обусловлен блокированием дегидрогеназы и угнетением дыхательной цепи цикла трикарбоновых кислот, синтеза белков и ряда других биохимических процессов в бактериальной клетке, за счет чего достигается угнетение клеточного деления микроорганизмов (бактерио-статический эффект). Кроме того, в высоких концентрациях нифуроксазид способен разрушать цитоплазматическую мембрану, проявляя бактерицидное действие, снижать продукцию энтеротоксинов патогенами, тем самым уменьшая раздражение энтероцитов и секрецию жидкости в просвет кишечника.

Активность нифуроксазида проявляется после его взаимодействия с нитроредуктазами бактериальных агентов, которое сопровождается продукцией радикальных нитроанионов. Нифуроксазид также ингибирует активность альдолаз, дегидрогеназ, транскетолаз и синтез определенных макробелковых комплексов.

В результате действия нифуроксазида нарушаются процессы роста и деления клетки, репарации клеточной мембраны бактерий. Благодаря этому препарат активен в отношении как грамположительных микроорганизмов, так и грамотрицательных энтеробактерий. Нифуроксазид обладает широким спектром антибактериального действия, проявляя свою активность в отношении таких энтеропатогенных микроорганизмов, как Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Clostridium spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Yersinia enterocoiitica и др. Препарат не вызывает резистентности и перекрестной устойчивости бактерий к действию других противомикробных средств, что дает возможность назначать его в комплексной терапии с системными лекарственными средствами. Не чувствительными к нифуроксазиду остаются только представители родов Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и Providencia, а также Proteus spp.

Эффективность препарата не обусловлена рН-средой в просвете кишки и не зависит от чувствительности бактерий к антибиотикам. Нифуроксазид обладает широким профилем безопасности и практически не вызывает побочных эффектов (кроме случаев индивидуальной гиперчувствительности к препарату). После консультации с врачом нифуроксазид можно применять при беременности и лактации.

Важнейшей особенностью данного препарата является то, что он не влияет на сапрофитную флору пищеварительного тракта, не вызывает дисбактериоза и не приводит к появлению резистентных штаммов микроорганизмов.

Цель данного исследования: оценить безопасность и эффективность применения препарата нифуроксазид у детей с ОКИ различной этиологии.

Методы

В Детском научно-клиническом центре инфекционных болезней ФМБА России с июня 2020 по январь 2021 г. проведено ретроспективное одноцентовое исследование 200 детей с ОКИ различной этиологии. В исследуемую группу включались пациенты, которым с лечебной целью назначали кишечный антисептик нифуроксазид.

Верификация диагноза проводилась с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения в стуле возбудителей кишечных инфекций (Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., аденовирусы группы F, ротавирусы группы А, норовирусы 2-го генотипа, астровирусы, диареегенные эшерихии), бактериологического посева (посев кала на кампилобактериоз и дизентерийную группу).

Результаты лечебного использования препарата у наблюдаемых пациентов оценивали на основании динамики клинических проявлений, а также по изменениям значений показателей копрограмм и состава микробиоты кишечника.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли с помощью программы Statistica for Windows, v. 10. При определении достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна–Уитни; критерий Вилкоксона. Результаты считали достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

В большинстве (64 пациента) случаев установить возбудителя не удалось. В структуре верифицированных кишечных инфекций у пациентов, получавших нифуроксазид, наиболее часто диагностировали эшерихиозы, сальмонеллез, кампилобактериоз и ротавирусную инфекцию (табл. 1).

55-1.jpg (108 KB)

На фоне проводимой терапии у значительного большинства пациентов отмечалось быстрое улучшение состояния. Средняя длительность госпитализации пациентов составила 4,9 дня. Нифуроксазид применялся в среднем 4,2 суток. Диарейный синдром в исследуемой группе составил 1,8 суток. Нормализация температуры у большинства пациентов наступала уже на 2-е сутки с момента госпитализации (табл. 2).

55-2.jpg (76 KB)

Отмена препарата имела место у 15 (7,5%) пациентов. В 6 случаях отмена производилась в связи c обострением хронических заболеваний легких (острый бронхит, острый тонзиллит) или почек (инфекция мочевыводящих путей), диагностированных в ходе обследования в отделении и не связана с приемом препарата. У трех пациентов с кампилоактериозом отмечалось появление крови в стуле на 2-й день стационарного лечения, что также потребовало замены препарата на азитромицин с дальнейшей положительной динамикой. У 6 (3%) пациентов на фоне проводимой терапии сохранялись фебрильная лихлорадка и выраженный диарейный синдром, что также потребовало коррекции антибактериальной терапии.

За все время проведения исследования не наблюдалось ни одного серьезного побочного эффекта препарата нифуроксазид. Ни у одного из пациентов не развилась антибиотикассоциированная диарея. Ни один из пациентов после выписки в течение календарного года не поступал повторно в ДНКЦИБ ФМБА.

Большинство пациентов хорошо перенесли проводимую терапию. Нифуроксазид не вызывал диспепсических проявлений (боли в эпигастральной области, тошнота, рвота). В целом, несмотря на необходимость частого приема препарата (3–4 раза в сутки), пациенты были привержены проводимой терапии.

В условиях приемного отделения, амбулаторного наблюдения, когда решение о назначении антибактериальной терапии основывается преимущественно на клинических данных, а данных об этиологии и лабораторных параметрах течения ОКИ недостаточно для принятия однозначного решения о вероятном возбудителе, нифуроксазид оказывается наиболее рациональным лекарственным препаратом этиотропной терапии по причине сочетания широкого спектра антибактериальной активности и отсутсвия системных побочных эффектов, присущих антибактриальным препаратам других групп.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования сопоставимы с данными, полученными другими авторами. Так, в исследовании А.В. Горелова и соавт. при оценке эффективности нифуроксазида для 367 детей от 1 месяца до 14 лет по сравнению с антибиотиками резерва (амикацин, цефалоспорины) и налидиксовой кислотой нифуроксазид показал значительные положительные эффекты по сокращению продолжительности диареи, уменьшению остроты и длительности абдоминальных болей, продолжительности лихорадочного периода. Наиболее выраженный эффект был отмечен при смешанном типе диареи по сравнению с группой, получавшей налидиксовую кислоту. По результатам рандомизированного многоцентрового исследования, в группе сравнения, получавшей амикацин, продолжительность лихорадки была на 0,1 суток меньше, чем при применении нифуроксазида [10].

В проведенном в 2020 г. Т.А. Руженцовой мета-анализе было также показано, что нифуроксазид способствует более быстрому купированию основных симптомов ОКИ: диареи, в среднем на 1,33 (1,88–0,78) суток, отсутствия аппетита, в среднем на 0,66 (1,03–0,30) суток, симптомов интоксикации, в среднем на 0,59 (1,02–0,16) суток, абдоминальных болей, в среднем на 0,55 (0,83–0,27) суток, лихорадки, в среднем на 0,34 (0,58–0,09) суток, по сравнению с базисной или другой антибактериальной терапией [11].

Выводы

Таким образом, нифуроксазид – безопасный и эффективный современный лекарственный препарат, который с успехом может заменить системные антибиотики в стартовой терапии ОКИ легкой и средней степеней тяжести. Исследование подтверждает высокую безопасность и хорошую переносимость нифуроксазида в терапии детей всех возрастных групп.

Список литературы

1. Das J.K., Salam R.A., Bhutta Z.A. Global burden of childhood diarrhea and interventions. Curr Opin Inf Dis. 2014;27(5):451–58. Doi: 10.1097/ QCO.0000000000000096.

2. Casburn-Jones A.C., Farthing M.J.G. Management of infectious diarrhea. Gut. 2004;53(2):296– 305. Doi: 10.1136/gut.2003.022103.

3. Hatchette T.F., Farina D. Infectious diarrhea: when to test and when to treat. CMAJ. 2011;183:339– 44. Doi: 10.1503/cmaj.091495.

4. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей. Пособие для врачей. М., 2006. 109 с.

5. Spellberg B., Bartlett J.G., Gilbert D.N. The future of antibiotics and resistance. N Eng J Med. 2013;368(4):299–302. Doi: 10.1056/NEJMp1215093.

6. Laxminarayan R. Duse A., Wattal C., et al. Antibiotic resistance – the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013;13(12):1057– 98. Doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9.

7. Wong M.H.Y., et al. Emergence of Clinical Salmonella enterica Serovar Typhimurium Isolates with Concurrent Resistance to Ciprofloxacin, Ceftriaxone, and Azithromycin. Antimicrob Agent Chemother. 2014;58(7):3752–56. Doi: 10.1128/AAC.02770-13.

8. Ganguly N.K., Arora N.K., Chandy S.J., et al, for the Global Antibiotic Resistance Partnership (GARP)–India Working Group. Rationalizing antibiotic use to limit antibiotic resistance in India. Ind J Med Res. 2011;134:281–94.

9. Геппе Н.А., Горелов А.В., Дронов И.А. Проблемы антибактериальной терапии при кишечных инфекциях у детей. Медицинский совет. 2011;5:22–6.

10. Горелов А.В., Николаева С.В., Усенко Д.В. и др. Эффективность применения нифуроксазида при острых кишечных инфекциях бактериальной этиологии у детей. Инфекционные болезни. 2018;16(2):18–26.

11. Руженцова Т.А. и др. Нифуроксазид в терапии острых кишечных инфекции у детей: результаты мета-анализа. Инфекционные болезни. 2020;18(2):88–96.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Константин Дмитриевич Ермоленко, к.м.н., науч. сотр. НИИ детских инфекций ФМБА России, научно-исследовательский отдел кишечных инфекций, Санкт-Петербург, Россия; ermolenko.kd@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1730-8576 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.