Введение
В соответствии с современными рекомендациями по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori в качестве терапии H. pylori-ассоциированных заболеваний рекомендуются схемы антихеликобактерной терапии (АХТ), состоящие из комбинации антибиотиков с ингибитором протонной помпы (ИПП) [1–3]. В клинической практике нередко отмечается сочетание H. pylori-ассоциированных заболеваний с хроническими поражениями печени, в частности с хроническим гепатитом С (ХГС). Согласно различным исследованиям, частота сочетания ХГС и инфицированности H. pylori высока и достигает 73,1–88,6% [4–6]. Классическим исходом ХГС является формирование фиброза и цирроза печени [7]. Как известно, выраженный фиброз, включая цирроз печени, может оказывать влияние на фармакокинетику многих лекарственных средств, метаболизирующихся в печени [8, 9]. ИПП и антибиотики, использующиеся в схемах АХТ, являются классическим примером препаратов, чей метаболизм зависит от системы цитохрома P450 в печени.
В настоящее время показано, что метаболизм этих препаратов может существенно нарушаться при хронической патологии печени, ассоциированной с формированием фиброза органа [10, 11]. С учетом безусловной значимости ИПП и антибиотиков в схемах эрадикации H. pylori можно сделать предположение, будто у лиц c ХГС в зависимости от стадии фиброза печени возможны девиации как в эффективности, так и в безопасности схем АХТ.
В настоящее время в литературе существует только одно исследование, в котором бы оценивалась корреляция эффективности АХТ с выраженностью фиброза печени. В этой работе N. Furusyo и соавт. (2011) была выявлена тенденция к росту эффективности АХТ с ростом фиброза печени: F0-1 (83,3%), F2-3 (93,1%) и F4 (95,0%) [5]. Однако в исследовании японских коллег не была проведена оценка безопасности АХТ в зависимости от выраженности фиброза печени. В связи с этим целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности двух современных схем АХТ у пациентов с сопутствующим ХГС в зависимости от стадии фиброза печени.
Материал и методы
Было проведено проспективное клиническое исследование с рандомизацией в параллельных группах. Группу 1 (HCV-) составили 50 пациентов с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью (ЯБ) желудка/двенадцати-перстной кишки (ДПК). В свою очередь 2-ю группу (HCV+) составили 50 пациентов с сочетанием H. pylori-ассоциированной ЯБ желудка или ДПК и ХГС. Каждая из основных групп была разделена на две подгруппы в процессе рандомизации в зависимости от назначаемой схемы АХТ: тройная терапия (ИПП в стандартной дозе+амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки+кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки – 10 дней) или последовательная терапия (первые 5 дней ИПП в стандартной дозе+амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, последующие 5 дней ИПП в стандартной дозе+кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки+метронидазол 500 мг 2 раза в сутки).
Предварительный диагноз ЯБ желудка или ДПК базировался на основании жалоб пациента на боли в эпигастрии и пилородуоденальной зоне, явлений диспепсии, анамнеза заболевания, а также данных объективного обследования больного. Верификация диагноза производилась методом эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). В исследование также включались пациенты с ЯБ желудка или ДПК в стадии ремиссии, у которых на момент обследования была идентифицирована инфекция H. pylori, а АХТ ранее не проводилась. Верификация ХГС осуществлялась лабораторными методами исследования: anti-HCV (hepatitis С virus) и HCV RNA (Ribonucleic acid). Оценка фиброза печени проводилась при помощи метода непрямой эластометрии на аппарате Fibroscan (EchoSens, Франция) с использованием датчиков «Probe M» и «Probe XL». Неинвазивная экспресс диагностика инфекции H. pylori при скрининге и контроле эрадикации осуществлялась при помощи дыхательной тест-системы ХЕЛИК с индикаторной трубкой (АМА, Россия). Контроль эрадикации микроорганизма производился не ранее, чем через 4 недели после проведенного лечения. Побочные эффекты АХТ регистрировались в первичной документации, после чего переносились в индивидуальные регистрационные карты.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью специализированного программного обеспечения Statistica® 8.0 (StatSoft, США) и MedCalc® 15.8 (MedCalc Software, Бельгия). Полученные результаты оценивались как статистически достоверные при значениях р<0,05.
Результаты исследования
В рамках оценки влияния фиброза печени на эффективность АХТ в группе 2 (HCV+) мы решили комбинировать стадии фиброза по принципу F0+F1, F2+F3, F4 для сопоставления результатов с работой N. Furusyo и соавт. [5]. Анализ результатов в этой группе пациентов показал фактически сопоставимые показатели эффективности АХТ. Так, эффективность АХТ у пациентов с фиброзом F0–1 составила 80%, с F2–3 – 81% и 83,3% у пациентов с фиброзом F4. Статистический анализ достоверности различий между подгруппами пациентов не выявил значимых результатов.
В связи с тем что фиброз печени отмечался и у пациентов группы 1 (HCV-) (n=12), была также проанализирована общая выборка больных. В данном случае мы решили оценивать каждую из стадий фиброза как сепаратно, так и комбинированно по аналогии с анализом в группе 2 (HCV+). При сепаратном анализе в общей выборке пациентов показатели эрадикации расположились следующим образом: 80,9% (F0), 76,4% (F1), 81,8% (F2), 82,4% (F3), 83,3% (F4) без достоверных различий. При комбинированном анализе стадий фиброза в общей выборке пациентов аналогично были получены практически сопоставимые показатели эрадикации с минимальным трендом к увеличению с прогрессированием стадии фиброза: 79,6% (F0–1), 82,1% (F2–3), 83,3% (F4). Достоверных различий между подгруппами выявлено не было.
При сопоставлении частоты побочных эффектов у пациентов с различными стадиями фиброза отмечена тенденция к большей частоте развития побочных эффектов у пациентов с выявленным фиброзом печени по сравнению с больными, у которых фиброз печени отсутствовал. Так, в зависимости от стадии фиброза печени в группе 2 (HCV+) частота побочных эффектов составила 12,5% (F0), 41,6% (F1), 30% (F2), 7,7% (F3), 57,1% (F4) без достоверных различий.
При анализе общей выборки пациентов было отмечено, что максимальная частота побочных эффектов отмечена в когорте больных циррозом печени. При этом частота побочных эффектов в зависимости от стадии фиброза печени составила 13% (F0), 35,3% (F1), 23,1% (F2), 29,4% (F3), 57,1% (F4). При статистическом анализе результатов были отмечены достоверные различия в частоте побочных эффектов при сравнении F0 с F4 (p=0,018), а также F0 с F1–F4 (p=0,02).
Для иллюстрации вышеназванных тенденций нами было рассчитано отношение шансов (ОШ) развития побочных эффектов при применении АХТ в общей выборке пациентов, а также в группе 2 (HCV+). Так, наличие фиброза печени вне зависимости от его выраженности (F1–F4) достоверно детерминирует риск развития побочных эффектов с ОШ=3,33 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,19–9,31; (p=0,0217). В группе 2 (HCV+) наличие фиброза печени (F1–F4) определяет риск развития побочных эффектов с ОШ=3,13 (95% ДИ – 0,34–28,1; p=0,3072). Максимальный риск побочных эффектов был выявлен у пациентов с циррозом печени с ОШ=4,87 (95% ДИ – 1,01–23,5; p=0,0492) в общей выборке больных.
Заключение
В целом полученные данные позволяют сделать вывод о том, что эффективность АХТ достоверно не зависит от стадии фиброза печени, что позволяет рассчитывать на сопоставимые результаты эрадикации H. pylori у пациентов даже на стадии цирроза печени. При этом отмеченная слабовыраженная тенденция к росту эффективности АХТ с увеличением стадии фиброза печени требует верификации на большей выборке пациентов. Тем не менее наличие фиброза печени достоверно определяет риск развития побочных эффектов на фоне проведения АХТ. К группе максимального риска относятся пациенты с циррозом печени. С учетом полученных данных необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с целью оценки влияния фиброза печени на безопасность АХТ в когортах пациентов с сопутствующими поражениями печени различного генеза (вирусного, токсического, метаболического).
