В настоящее время, по данным Мировой статистики здравоохранения 2011 г., неинфекционные заболевания, такие как болезни сердца, инсульт и рак, определяют 2/3 всех случаев смерти в мире [38]. В России в структуре общей смертности мужчин 45–74 лет доля ишемической болезни сердца
(ИБС) и инсульта составляет 40,8 %, у женщин того же возраста – 45,4 % [1, 20, 31]. Наличие сахарного диабета (СД) увеличивает риск возникновения инсульта в 2–4 раза [3, 4]. По данным Государственного регистра, на 1 января 2010 г. в России по обращаемости зарегистрировано 3 млн 121 тыс. больных СД, из них 90 % – с СД 2 типа. В то же время данные контрольно-эпидемиологических
исследований, проведенных ФГУ “Эндокринологический научный центр” за период 2005–2010 гг., свидетельствуют о том, что реальное число пациентов с СД превышает зарегистрированное в 2–3 раза. За последние 10 лет количество больных СД в России удвоилось, а к 2030 г. их число достигнет 500 млн [2, 16].
У больных СД значительно повышен риск заболеваемости ишемическим инсультом (ИИ). Соотношение
ИИ/геморрагический в этой популяции составило 11 : 1, тогда как в общей популяции – 5 : 1. В развитии нетромботического инсульта у больных СД ведущая роль принадлежит хронической цереброваскулярной недостаточности, обусловленной поражением симпатических вазомоторных нервов и понижением окислительных процессов. Нетромботический инсульт нередко возникает у больных при активной деятельности, когда существует потребность в увеличении кровоснабжения мозга, вследствие чего создаются условия для развития цереброваскулярной недостаточности. Причинами развития инсульта мозга тромботического характера у больных СД являются выраженные атеросклеротические изменения сосудов мозга, нарушение коагуляционных свойств крови, качественные изменения тромбоцитов, уменьшение содержания NO в тромбоцитах [5] и изменения эндотелия сосудов [4]. У больных СД по сравнению с пациентами, не имеющими данного заболевания, отмечается более тяжелое течение ИИ, более выражен отек головного мозга. При кровоизлияниях
в мозг отмечаются выраженная декомпенсация диабетических нарушений; у половины больных наблюдаются длительные коматозные состояния. Летальность при инсульте у больных СД составляет 40,3–59,3 %, что выше среднего показателя в основной группе населения. Риск возникновения
повторного инсульта в несколько раз повышается [1]. Причинами частых летальных исходов могут быть деком-пенсация диабетических обменных нарушений, диабетические ангиопатии, обширность очагов поражения в мозге, трудности проведения рациональной терапии в связи с одновременным лечением инсульта и СД [6].
После появления признаков нарушения мозгового кровообращения возможно несколько вариантов развития событий: симптомы регрессируют за 24 часа, за месяц и более или останутся на всю жизнь. Поэтому начинать лечение следует как можно раньше и в подавляющем большинстве слу-
чаев больных необходимо госпитализировать, что не только способствует снижению летальности (примерно на 20 %), но и уменьшает резидуальный дефект. Лечение инсульта должно
включать базовую терапию и дифференцированные мероприятия в зависимости от тяжести течения и клинического варианта [20]. Общий риск повторного мозгового инсульта в первые 2 года составляет от
4 до 14 %, причем он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев [19, 20]. Для снижения риска повторного инсульта необходимо быстрое начало его вторичной профилактики. Большое значение имеет и первичная профилактика инсульта, необходимость которой оценивают по
шкале индивидуального риска. Для этого можно воспользоваться фремингемской шкалой, где прогноз вычисляется с учетом пола, возраста, наличия патологии сердечно-сосудистой системы, СД и стажа курения [1]. Мероприятия первичной и вторичной профилактики пересекаются [15, 19].
Весьма существенна коррекция факторов риска [19, 20]. Немедикаментозные мероприятия
включают отказ от курения и злоупотребления алкоголем, коррекция диеты в сторону уменьшения потребления богатых холестерином продуктов и поваренной соли. Количество потребляемых калорий должно соответствовать предполагаемым затратам энергии. Необходимо подобрать индивидуальный комплекс физических упражнений, позволяющих не только уменьшить резидуальный дефект, но и укрепить организм в целом. Пациентам с СД программа двигательной реабилитации должна быть составена с учетом возможных поражений
периферической нервной системы [6].
В ряду медикаментозных методов в первую очередь необходимо подобрать адекватную антигипертензивную терапию, которая не только способствует поддержанию показателей артериального давления (АД) на уровне целевых значений для данной группы пациентов, но и обладает ангиопротективными эффектами, такими как снижение ремоделирования сосудистой стенки
и замедление развития атеросклеротических изменений. По данным многих рандомизированных клинических исследований (PROGRESS, MOSES), такими эффектами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II [24–26]. Их необходимо применять в используемой комбинации антигипертензивных средств. Пациенты с артериальной гипертензией должны быть ознакомлены с комплексом неотложных мероприятий при неожиданном значительном повышении АД.
Другим направлением медикаментозной профилактики является гиполипидемическая терапия. Препараты этой группы хорошо зарекомендовали себя в кардиологической практике в качестве средств первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда. Однако их роль в предупреждении
инсультов не столь однозначна. По данным исследования CARE, наряду с уменьшением коронарной смертности и частоты инфаркта миокарда отмечено снижение риска развития инсульта на 31 %, но частота смертельных исходов при нарушениях мозгового кровообращения не изменилась. В связи с тем что диабетическая дислипидемия обладает атерогенным действием на пациентов с СД, необходимо доводить показатели липидного профиля до целевых значений [21, 29, 30].
Так как второй по значимости причиной развития инсульта является тромбоэмболия из полостей сердца [1], пациентам с мерцательной аритмией и высоким риском развития кардиоэмболического инсульта необходим постоянный прием антикоагулянтов непрямого действия (исследование EFAT: снижение риска развития повторного фатального или нефатального церебрального инсульта на 62 %). Поддержание международного нормализованного отношения (МНО) в интервале 2–3, приводит к снижению риска развития ишемического инсульта на 80 % по сравнению с таковым при МНО < 2,0 [32, 33].
Поскольку атеротромбоцитарные изменения в сосудах и нарушения реологических свойств крови играют ведущую роль в развитии нарушений мозгового кровообращения, важнейшим направлением вторичной профилактики инсульта является антитромбоцитарная терапия. У больных СД увеличена способность к агрегации и адгезии тромбоцитов, а также увеличено число тромбоцитов, синтезирующих различные гуморальные факторы и медиаторы воспаления, способствующие локальному тромбозу и усугубляющие имеющиеся изменения сосудистых стенок. Эффективность антитромбоцитарной терапии была доказана многочисленными клиническими исследованиями и систематическим обзором Antiplatelet Trialistsў Collaboration [34]. Было показано, что длительный прием антиагрегантных средств (в течение месяца и более) уменьшает риск серьезных сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25 %. Наиболее эффективными антиагрегантами
являются ацетилсалициловая кислота (АСК; в низких дозах), клопидогрел, дипиридамол, и тиклопидин.
Самым широко применяемым антиагрегантом является АСК. Ее регулярный прием пациентами, пере-
несшими транзиторную ишемическую атаку или ИИ, снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в среднем на 13 %. Рекомендуемая оптимальная доза АСК – от 75 до 150 мг/сут, прием более высоких доз препарата не ведет к более значительному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, но повышает риск геморрагических осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Однако назначение АСК не всегда может обеспечить эффективную профилактическую антиагрегантную терапию. Проблему
составляет резистентность к АСК, которая отмечается примерно у трети больных и может быть связана с недостаточным подавлением продукции тромбоксана А2. Другой причиной резистентности является наличие альтернативных путей активации тромбоцитов, на которые АСК не оказывают влияния. Имеются данные, свидетельствующие о снижении антитромбоцитарной активности у пациентов с высоким уровнем глюкозы в крови [8, 39].
Другой антиагрегант – это дипиридамол. По антиагрегационной активности он уступает, например, тиклопидину, но близок к АСК. Назначается в тех случаях, когда противопоказан прием АСК. Основным его недостатком является возможное усилением явлений стенокардии с депрессией сегмента SТ на ЭКГ у больных ИБС [11].
Еще одна группа антитромбоцитарных средств – это производные тиенопиридина: тиклопидин и клопидогрел. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их адгезии [13]. Применение тиклопидина снижало риск повторного ИИ в среднем на 35,5% по сравнению с плацебо. В первые 3 месяца приема тиклопидина могут развиваться побочные эффекты в виде цитопении: нейтропении, тромбоциотпении [27]. Лечение должно проводиться под контролем клинического анализа крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии с отменой препарата при развитии осложнений [28].
Клопидогрел по химическому строению сходен с тиклопидином, но имеет меньше побочных эффектов [14]. Нейтропения, являющаяся частым осложнением при применении тиклопидина, наблюдалась только в 0,1 % случаев при приеме клопидогрела и в 0,17 % – при приеме АСК [27]. В международных рекомендациях в сравнении с тиклопидином предпочтение отдается клопидогрелу [17]. Антиагрегационное действие клопидогрела начинается уже через 2 часа после приема, становится стабильным через 2–7 дней и сохраняется неделю после прекращения лечения [18, 22]. Режим применения не зависит от приема пищи.
Доказательные данные по эффективности клопидогрела были получены в исследовании CAPRIE. В нем
сравнивалась эффективность клопидогрела и АСК в отношении предупреждения ИИ, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у 19 185 больных с высоким риском новых ишемических событий с недавними ИИ, острым инфарктом миокарда или страдающих периферическим атеросклерозом [14].
АСК (325 мг/сут) и клопидогрел (75 мг/сут) сравнивались в течение 1–3 лет. Средняя длительность наблюдения составила 1,91 года. Основной результат CAPRIE: частота регистрируемых ишемических событий составила 5,32 % в группе клопидогрела и 5,83 % в группе АСК. Относительное снижение риска возникновения этих событий при использовании клопидогрела по сравнении с АСК составило
8,7 % (р = 0,043) [14].
В исследовании CAPRIE 3866 пациентов страдали СД [9]. 1914 из них входили в группу клопидогрела, 1952 принимали аспирин. Число сердечно-сосудистых событий в первой группе составило 15,6 %, во второй – 17,7 %, (р = 0,042). Если у больных без СД терапия клопидогрелом по сравнению с АСК предупреждала 9 эпизодов ишемии на 1000 пациентов, то у пациентов с СД, принимавших пероральные сахароснижающие препараты, уже 21 эпизод, а у находившихся на инсулинотерапии – 37.
При анализе данных исследования CAPRIE было показано его благоприятное влияние на показатели
липидного профиля по сравнению с АСК. Было доказано достоверное снижение уровня триглицеридов и положительная тенденция в отношении других параметров у пациентов с исходно нарушенной липидограммой и ишемическими сосудистыми заболеваниями мозга на фоне даже 4-недельного курса клопидогрела [30, 35].
Изучение клопидогрела продолжилось в рандомизированном исследование CURE [12]. В него были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST. К концу периода наблюдения (12 месяцев) число основных исходов (смерть от сердечных причин, инфаркт миокарда и инсульт) в группе больных, получавших комбинацию клопидогрела и АСК, оказалось на
20 % меньше, чем в группе АСК: 9,3 и 11,4 % соответственно (р = 0,001).
В исследование CURE были включены 2658 пациентов, подвергнутых чрескожному внутрикоронарному
вмешательству (CURE-CI). В течение 28 дней, начиная со дня выполнения процедуры, они получали стандартное антитромбоцитарное лечение. Для больных, подвергнутых стентированию (более 80 %), эта терапия, согласно существующим рекомендациям, помимо АСК включала тиенопиридины, выбор и дозирование которых определялись лечащим врачом. В отличие от принятой на тот период практики половина больных (n = 1313) за несколько дней до процедуры (в день поступления в стационар с
симптомами острого коронарного синдрома) начала получать клопидогрел (300 мг – первый прием, 75 мг в последующие дни). Остальные пациенты (n = 1345) в тот же период получала плацебо клопидогрела. Частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, инфаркт миокарда и необходимость экстренной реваскуляризации) за 30 дней после коронарного вмешательства в первой группе больных была достоверно ниже, чем в группе плацебо (4,5 и 6,4 % соответственно; p = 0,03) [10].
В исследовании CURE участвовали пациенты с разнообразными факторами риска поражения коронарных артерий: семейный анамнез, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, СД и/или курение в настоящее время. У больных СД терапия, включавшая клопидогрел, предупреждала
25 случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта в течение 9 месяцев терапии (частота событий – 14,2 против 16,7 % в группе АСК). Преимущество комбинированной антитромбоцитарной терапии (клопидогрел + АСК) перед монотерапией АСК начало проявляться уже к концу первых суток лечения [12].
Одним из звеньев патогенеза атеротромбоза является нарушение состояния и функций эндотелия. Было показано, что клопидогрел обладает эндотелий-протекторным действием. В исследовании [36] пациенты в течение 28 дней принимали клопидогрел в дозе 75 мг. При этом установлено как качественное (повышение антиагрегационной и фибринолитической активности эндотелия при проведении функциональной манжеточной пробы), так и количественное (увеличение числа больных с адекватной реакцией эндотелия на кратковременную ишемию тканей плеча) улучшение основных звеньев антитромбоцитарной активности сосудистой стенки.
Заключение
Ежегодное увеличение числа инсультов обязывает все активнее проводить их первичную и вторичную профилактику. В связи с ведущей ролью изменений гемостаза и тромбообразования в патогенезе мозгового инсульта важнейшим компонентом профилактики инсульта должна стать антитромбоцитарная терапия. Европейским обществом по борьбе с инсультом клопидогрел рекомендован в качестве препарата первой линии для вторичной профилактики инсульта [37]. Известные данные об изменении тромбоцитов и других компонентов системы тромбообразования у больных СД говорят о необходимости включения антитромбоцитарных средств, в частности клопидогрела, в базовую терапию пациентов, перенесших ИИ.
В крупных международных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE) и в менее масштабных работах (PLUTO–Stroke, LOAD, FASTER) [40-45] более чем у 35 тыс. больных получены доказательства того, что клопидогрел является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений атеросклероза, включая ИИ. При этом по эффективности и безопасности он несомненно превосходит другие антиагреганты, что позволяет использовать его в монотерапии. Немаловажным достоинством клопидогрела является способность полностью сохранять эффективность при высокой гипергликемии.
С учетом более высокой летальности, более тяжелого течения ИИ с большим количеством осложнений у больных СД можно утверждать, что этой категории пациентов необходима наиболее эффективная и “напористая” вторичная профилактика. По рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов (2007) для больных СД антитромбоцитарным препаратом выбора является клопидогрел.
