Введение
Этиологическая роль Helicobacter pylori (HP) в развитии желудочно-кишечных заболеваний установлена несколько десятилетий назад, однако до настоящего времени вопросы оптимизации терапии болезней, обусловленных данным микроорганизмом, не потеряли своей актуальности [1, 2]. Общепризнанно, что важнейшей причиной снижения эффективности этиотропной терапии является развитие микроэкологических нарушений кишечника. Наиболее частой причиной развития дисбактериоза кишечника (ДК) при хеликобактериозе является применение антибиотиков, подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих микробный пейзаж желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Схемы антибактериальной терапии, направленные на эрадикацию HР, постоянно совершенствуются в связи с его увеличивающейся вторичной резистентностью к используемым лекарственным средствам, но это сопровождается развитием антибиотикоассоциированного дисбактериоза кишечника у большинства пациентов, значительно снижающего эффект и переносимость лечения [2–4].
Известно, что пусковым механизмом такого дисбактериоза является дисбаланс нормофлоры разной степени выраженности [5]. Важно отметить, что ДК представляет собой патологический процесс, нередко приводящий к выраженному поражению ЖКТ, который следует учитывать при определении тактики лечения больного. Однако на сегодняшний день отсутствуют единые согласованные подходы к лечению осложнений, возникающих при лечении хеликобактерной инфекции, имеются лишь единичные сообщения об успешном применении для этих целей пробиотиков, профилактика осложнений требует дальнейшего совершенствования [3, 6].
Современные представления об антибиотико-ассоциированной диспепсии
В настоящее время большинство авторов полагают, что можно говорить не только о нежелательных реакциях и побочных эффектах, но и о глобальных тенденциях антибиотикотерапии. Так, наряду с очевидными успехами антибиотикотерапии появи-лись многочисленные сообщения о развитии антибиотикорезистентности, лекарственной аллергии, токсических осложнениях, нарушениях микроэкологии человеческого организма. Важнейшая проблема современной медицины – антибиотико-ассоциированная диспепсия (ААД), частота развития которой у пациентов в зависимости от их профиля, класса используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьироваться от 3 до 29 % [7]. ААД не имеет специфических клинических проявлений, обычно на фоне проводимой антибактериальной терапии или уже после окончания курса (до 4 недель) появляются изменения характера стула, выраженность которых может меняться в широких пределах: от незначительного разжижения до диареи с примесью зелени и ухудшением общего самочувствия пациента. Возможны также метеоризм, урчание в животе и реже – боли. В основном триггером ААД является ДК [7, 8].
Согласно современным представлениям, микрофлора кишечника является важнейшим звеном защиты организма и сохранения гомеостаза. Вместе с тем микрофлора ЖКТ представляет собой высокочувствительную индикаторную систему, которая количественными и качественными сдвигами реагирует на нарушения равновесия в организме. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры в сторону увеличения числа микроорганизмов – симбионтов, в норме отсутствующих или встречающихся в незначительных количествах, называют ДК. Термин “дисбактериоз” впервые вел A. Nissle в 1916 г. для обозначения снижения антагонистических функций кишечной микрофлоры. В настоящее время термин “дисбактериоз” не употребляется в качестве основного диагноза, он всегда вторичен и не имеет специфических клинических эквивалентов.
Дисбактериоз характеризуется снижением содержания резидентной (главной) кишечной флоры (бифидобактерий, кишечных палочек, молочнокислых бактерий), что нередко сочетается с увеличением числа условно-патогенных бактерий (амфибионтов), в норме встречающихся в незначительных количествах. В условиях нарушенного микробного равновесия изменяются антигенные свойства нормальной микрофлоры, а условно-патогенная флора приобретает новые качественные характеристики. Так, среди кишечных палочек появляются гемолизирующие штаммы, слабоферментирующие сахара, или лактозонегативные формы; протей, грибы, стафилококки обретают факторы патогенности, устойчивость к действию антибиотиков и активно размножаются. Дети заболевают энтеритами, обусловленными эндогенными эшерихиями или кишечными
палочками с измененными свойствами. Другие представители микрофлоры – клебсиеллы, протеи, морганеллы, энтеро-, цитробактеры, серрации, являясь условно-патогенными, при снижении иммунологической резистентности организма могут реализовывать свои патогенные свойства,
что проявляется развитием диарейного синдрома и воспалительного процесса из-за воздействия микробных пептидных токсинов. Усиленный рост энтерококков при сниженном количестве облигатной микрофлоры у детей также способствует формированию эндогенного инфекционного процесса. Clostridium difficile и C. perfringens способны вырабатывать энтеротоксины, которые оказывают противовоспалительный эффект, вызывают хемотаксис нейтрофилов, выделяют сериновые протеазы, окислители и формируют хроническое воспаление в слизистой оболочке кишечника. При их участии происходит местная исистемная сенсибилизация организма к бактериальным антигенам.
Наиболее частой причиной развития ДК является применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих микробный пейзаж ЖКТ. Нарушение состава кишечной микрофлоры может способствовать повреждению энтероцитов и сдвигам физиологических процессов в кишечнике, приводя к повышению проницаемости мембран энтероцитов для макромолекул, изменять моторику, снижать защитные свойства слизистой оболочки, создавая условия для развития патогенных микроорганизмов. При этом у 3–12 % пациентов могут проявляться различные побочные реакции в виде кожной сыпи, зуда, тошноты или рвоты. В более тяжелых случаях развивается поражение внутренних органов и систем: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, энцефало- или нефропатия, лекарственный гепатит [8].
В зависимости от причины, вызвавшей нарушение стула, ААД у детей могут носить неинфекционный и инфекционный характер. Существует ряд неинфекционных механизмов развития диспепсии на фоне приема антибиотиков. Так, например, эритромицин действует на мотилиновые рецепторы, клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют моторику тонкой кишки, пенициллины могут вызывать сегментарный колит, тетрациклины способны оказывать непосредственное токсическое действие на слизистую оболочку ЖКТ [9]. Четырнадцатичленные макролиды, раздражая мотилиновые рецепторы толстой кишки, способствуют усилению перистальтики и учащению стула. Послабляющим эффектом обладает клавулановая кислота, которая входит в состав комбинированных антибиотиков пенициллинового ряда. Такие антибиотики, как неомицин и тетрациклин, оказывают прямое токсическое воздействие на слизистую оболочку кишечника. Другие антибиотики (цефоперазон, цефтриаксон), выделяясь в просвет кишечника с желчью, способствуют возникновению мальабсорбции [10].
Большинство антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя их действия различаются. В частности, цефалоспорины угнетают рост Escherichia coli, лакто- и бифидобактерий, способствуют росту численности энтерококков, клебсиелл, протеев, синегнойной палочки, стафилококков, C. difficile и энтеротоксинпродуцирующих C. perfringens. Ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксициллин лишь минимально подавляя активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов, способствует некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea. Аналогично на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Макролиды умеренно угнетают рост симбионтной микрофлоры и способствуют росту клебсиелл, протеев, псевдомонад и C. difficile. Фторхинолоны в значительной степени угнетают рост микроорганизмов ряда Enterobacteriacaea, в меньшей степени – энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и C. difficile [11].
Полагают, что ААД, развившаяся в первые трое суток от начала лечения антибиотиками, в своей основе имеет метаболические расстройства. Развитие ААД в более поздние сроки, по-видимому, обусловлено колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий. При этом ААД может наблюдаться не только во время приема антибактериальных препаратов, но и через некоторое время после прекращения антибиотикотерапии [10].
Диарея является одним из наиболее постоянных клинических синдромов, выявляемых у пациентов с ААД, однако ее характер может существенно варьироваться. Чаще регистрируется умеренная диарея с частотой стула от 3 до 10 раз в сутки, у 10–15 % пациентов может наблюдаться диарея с примесью крови [4, 9]. Типичными признаками являются длительность диарейного синдрома и его резистентность к терапии, что зависит от характера и глубины патоморфологических изменений в слизистой оболочке кишечника.
Исследования эффективности пробиотиков при эрадикации
Одной из проблем, которые часто возникают при лечении хронических гастродуоденитов, является развитие ДК на фоне эрадикации HР, поскольку протоколы эрадикации предусматривают либо сочетанное назначение антибактериальных препаратов, либо несколько их курсов. Полученные к
настоящему моменту данные свидетельствуют о том, что после антихеликобактерной терапии у всех больных наблюдается нарушение баланса нормальной микрофлоры кишечника, клинически очерченные признаки ДК выявляются у 45,5 % пациентов [12]. Профилактика и лечение ААД в настоящее время предполагают прекращение антибиотикотерапии, если это возможно, или замену антибиотика менее “агрессивным” по отно-шению к кишечной микрофлоре. Важнейшим элементом терапии является применение препаратов, содержащих пробиотики, живые микроорганизмы, которые положительно влияют на состав кишечной микрофлоры. Третьим компонентом терапии могут быть энтеросорбенты.
Пробиотики могут использоваться при ААД в виде пищевых пробиотических продуктов (в первую очередь кисломолочных), лекарственных препаратов или биологически активных добавок. Находясь некоторое время в кишечнике, пробиотики различными путями (в т. ч. продуцируя свои метаболиты и взаимодействуя с иммунной системой макроорганизма) cспособствуют восстановлению собственного нормального кишечного микробиоценоза.
Данные исследования, в которое включили пациентов, проходивших скрининг для оценки распространения и факторов риска инфекции HР с целью изучения эффектов Lactobacillus GG в комбинации со стандартной тройной антибактериальной терапией, были весьма разноречивы [13].
Через 6 недель после окончания курса терапии не обнаружено статистически значимых различий между группами, получавшими пробиотики или плацебо, по степени уничтожения возбудителя, которую определяли при помощи дыхательного теста с 13С-мочевиной. В работе F. Canducci и соавт. была проведена оценка эффекта инактивированного препарата Lactobacillus acidophilus штамм LB в комбинации со стандартной тройной схемой терапии у больных, позитивных по HР [14]. В группе участников, получавших пищевую добавку LB, наблюдали значительно более выраженное уничтожение патогенного возбудителя (88 %) по сравнению с группой больных, получавших плацебо (72 %).
В другом исследовании показано, что у добровольцев, инфицированных HР, которые в течение трех недель получали ферментированный молочный продукт, содержащий Lactobacillus johnsonii Lal, в сочетании с кларитромицином, наблюдалось снижение численности HР в антральном отделе и теле желудка. Кроме того, у волонтеров, получавших продукт с пробиотиком, в антральном отделе и теле желудка отмечено ослабление воспалительных явлений и проявлений гастрита. Однако введение пробиотика в схемы эрадикации не повысило степени уничтожения патогенного возбудителя [15].
В литературе имеются аналогичные данные об отсутствии влияния напитка, приготовленного из молочной сыворотки, содержащей L. johnsonii Lal, на эрадикацию HP у инфицированных лиц [16]. По итогам рандомизации в данной работе субъекты получали сопутствующее лечение омепразолом или плацебо. Через четыре недели после лечения уровень мочевины в дыхательном тесте пациентов обеих групп был все еще значительно ниже по сравнению с исходными показателями до начала лечения. Анализ биопсийного материала показал, что балльные оценки инфицирования HР и наличия гастрита в результате лечения не изменялись. Эти сведения противоречат наблюдениям, полученным в другом исследовании, где HР-позитивные пациенты в качестве единственного средства терапии на протяжении 8 недель употребляли молочный продукт, содержащий L. acidophilus NAS [17].
Супрессивный эффект Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) оценивался в перекрестном исследовании, примененная схема лечения приводила к уменьшению численности HР в 2–100 раз, но полного уничтожения патогенного микроорганизма не происходило [18].
В другом исследовании больные, получавшие тройную терапию с целью уничтожения HР, были случайным образом разделены на группы, дополнительно получавшие йогурт, содержавший Lactobacillus либо Bifidobacterium [19]. Анализ показал, что в группе больных, получавших пробиотики, степень уничтожения патогенного микроорганизма была больше по сравнению с группой, получавшей только тройную терапию (91 и 78 % соответственно). Однако анализ не выявил статистически значимых различий между средними значениями в группах. К участию в другом исследовании были привлечены больные, инфицированные HР и не имевшие жалоб, которые получали йогурт, содержащий L. casei, L. acidophilus 2412 и L. acidophilus ACD1, а также заквасочную культуру, содержащую L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus и L. acidophilus [20]. Через месяц после регулярного употребления йогурта дыхательный тест на мочевину остался позитивным у большинства пациентов, хотя употребляемые пробиотики эффективно подавляли рост HР in vitro.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что пробиотики могут угнетать рост HР, хотя по эффективности разные штаммы значительно отличаются друг от друга. В работах зарубежных исследователей пробиотики не рекомендуют применять в качестве основного терапевтического средства с целью полного уничтожения HР. Считается, что для объективной оценки отдаленного влияния пробиотиков, включенных в схемы эрадикационной терапии, на течение заболеваний, ассоциированных с инфекцией HР, необходимы дополнительные исследования. Вместе с тем общепризнанно, что при использовании пробиотиков приверженность лечению и переносимость эрадикационной терапии несомненно повышаются.
Лекарственные средства для профилактики и лечения ААД при антихеликобактерной терапии
Среди лекарственных препаратов для профилактики и лечения ААД в нашей стране и за рубежом используют Линекс, Энтерол, Бифиформ, Хилак форте. По мнению ряда авторов, в частности Н.И. Урсовой, для восстановления микроэкологического баланса необходимо избавить организм от избыточного количества патогенных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности [21]. В связи с этим назначение энтеросорбции и энтеропротекции является патогенетически обоснованным этапом коррекции дисбактериоза. Ряд исследователей отдают приоритет известному энтеросорбенту Смекта (диосмектиту), обладающему свойствами выраженного мукоцитопротектора. При его применении улучшаются качественные и количественные показатели слизи толстой кишки, повышается сопротивляемость слизистой оболочки к воздействию раздражителей, ускоряется образование слизистого желеобразного слоя, что проявляется в повышении резистентности и восстановлении структуры слизистой оболочки. Благодаря этому нормализуются процессы всасывания [22]. Кроме того, Смекта является активным селективным сорбентом, связывающим и выводящим из организма бактерии и вирусы, продукты их жизнедеятельности, избыточное количество газов, непереваренных полисахаридов, которые являются питательной средой для патогенов. Эффективность применения Смекты в качестве профилактического средства или в составе комплексной терапии ААД подтверждена немногочисленными литературными данными. Так, в одном из последних исследований К.В. Арифуллина включала Смекту в эрадикационные схемы терапии у детей с хроническим HР-ассоцированным гастродуоденитом. Было показано, что дополнительное использование Смекты позволяет устранять побочные эффекты, связанные с антибиотикотерапией, сдерживает рост патогенной микрофлоры и предупреждает развитие клинических симптомов клостридийного или стафилококкового дисбиоза [23].
Пребиотический эффект лактулозы был доказан в многочисленных исследованиях. В частности, в экспериментальных работах показано, что добавление лактулозы в пищу крыс достоверно увеличивает объем содержимого толстой кишки, снижает значения рН, а также содержание аммиака в толстой кишке, повышает содержание пропионовой кислоты [24]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании на 16 здоровых добровольцах (10 г/сут лактулозы в течение 6 недель) было показано достоверное нарастание числа бифидобактерий в толстой кишке [25].
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании c участием 20 здоровых добровольцев (10 изкоторых получали лактулозу в дозе 10 г/сут в течение 30 дней, а 10 – плацебо) также показано достоверное увеличение численности бифидобактерий [26]. В другом многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, в которое вошли 65 пациентов с хроническими запорами, влияние лактулозы на кишечную микрофлору сравнивалось с влиянием полиэтиленгликоля 4000. Показано, что лактулоза способствует увеличению численности бифидобактерий с повышением активности микробных β-галактозидаз [27], но не влияет на численность Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Enterococcus spp., хотя снижает популяцию Clostridium spp. [26].
I. Mangin и соавт. подтвердили селективную стимуляцию роста бифидобактерий в кишечнике человека лактулозой (Дюфалаком) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у 48 пациентов. Рост популяции бифидобактерий был выявлен у 72 % пациентов основной группы по сравнению с 17 % – контрольной, получавших полиэтиленгликоль в качестве слабительного средства [28]. Рост численности бифидобактерий при этом сопровождался снижением численности бактероидов и клостридий. Сочетанное снижение популяции клостридий при увеличении числа бифидобактерий показано и в исследовании J. Ballongue и соавт. [6].
Заключение
Профилактика и коррекция ААД кишечника по-прежнему являются нерешенными проблемами, особенно у детей. Задача осложняется в том случае, если антибиотикотерапия неэффективна, но ее необходимо продолжать. Очевидно, что основой профилактики ДК являются рациональная
антибиотикотерапия и исключение необоснованных случаев назначения антибактериальных средств. Кроме того, в любом возрасте клинически обоснованно сочетанное применение антибиотиков с биопрепаратами (пробиотиками).
Сведения об эффективности некоторых пробиотиков и энтеросорбентов в профилактике ААД у пациентов, получающих эрадикационную антихеликобактерную терапию, приведенные в немногочисленных исследованиях, весьма противоречивы, что диктует необходимость дальнейшего накопления фактических клинических данных, поиска и оценки новых подходов к профилактике ААД, в частности оценки эффективности ряда комбинированных пробиотиков, состоящих из композиции антибиотикорезистентных представителей нормофлоры. Отсутствие общепринятых подходов демонстрирует актуальность дальнейшего изучения вопросов профилактики ААД при эрадикационной хеликобактерной инфекции, поиска новых препаратов, которые повышают эффективность лечения и оказывают положительное влияние на кишечный микробиоценоз.
