Сегодня антидепрессанты имеют широкое применение не только в психиатрической, но и неврологической практике, что обусловлено в первую очередь полимодальностью их действия: помимо антидепрессивного действия они обладают противотревожным, антипаническим, анальгетическим, седативным, стимулирующим и гипнотическим эффектами. Эти свойства представлены у каждого антидепрессанта по-разному. Антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) вследствие избирательности своего действия обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов и степенью их выраженности в сравнении с препаратами предшествующего поколения (трициклическими антидепрессантами) и не уступают им по эффективности. СИОЗС характеризуются широким спектром клинического действия с выраженными антипаническим, противотревожным, анальгетическими эффектами. Одним из представителей группы СИОЗС является Прам (циталопрам) – препарат с доказанной эффективностью в отношении панических, тревожно-депрессивных, аффективных расстройств.
Фармакологические свойства
Циталопрам представляет собой рацемическое соединение, состоящее из двух изомеров (S- и R-), которое, обладая выраженной способностью подавлять обратный захват серотонина, не связывается или очень слабо взаимодействует с гистаминовыми, мускариновыми и адренорецепторами. Циталопрам лишь в очень малой степени ингибирует изофермент IID6 цитохрома Р450 и, следовательно, не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим энзимом. Таким образом, побочные эффекты и токсическое действие этого препарата проявляются в очень незначительной степени. Будучи жирорастворимым соединением, циталопрам легко (вне связи с приемом пищи) и быстро (через 2–4 часа) достигает максимальной концентрации в биологических жидкостях, а его липофильность обеспечивает проникновение через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения (T.) препарата составляет около 1,5 суток. У пациентов в возрасте старше 65 лет наблюдается более продолжительный биологический период полувыведения (до 3,75 дня) и более низкие величины клиренса (0,08–0,3 л/мин). Концентрации циталопрама, которые отмечались при равновесном состоянии у пожилых пациентов, почти в два раза превышали уровни у более молодых пациентов, получавших такую же дозу.
Фармакокинетические характеристики Прама отражают позитивные свойства всех СИОЗС. Системная биодоступность препарата составляет 80 %. Прам имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает прямую зависимость между вводимой дозой и концентрацией в плазме крови. При этом в отличие от СИОЗС с нелинейной фармакокинетикой эффект титрации дозы препарата удается прогнозировать с высокой степенью надежности. Равновесная концентрация циталопрама в плазме крови достигается вне зависимости от возраста пациента к концу первой недели терапии, что, вероятно, обусловливает более раннее, чем у ряда других СИОЗС, развитие терапевтического эффекта. Средняя по сравнению с другими СИОЗС длительность периода полувыведения активного вещества (30–33 часа против 15 часов у флувоксамина и 4–6 суток у флуоксетина) гарантированно позволяет принимать циталопрам один раз в сутки (терапевтическая доза обычно составляет от 20 до 60 мг). В ряде отечественных и международных исследований продемонстрирована сбалансированность действия циталопрама: помимо тимоаналептического (т. е. собственно антидепрессивного), препарат оказывал анксиолитическое (противотревожное) и активирующее действия. Циталопрам так же эффективен, как трициклические и четырехциклические антидепрессанты, в отношении депрессии, но не обнаруживает свойственных им побочных эффектов. При этом Циталопрам не вызывает субъективного ощущения сонливости, а также не влияет на выполнение задач, связанных с психомоторным функционированием [7].
Показаниями к применению Прама (циталопрама) являются депрессивные заболевания и профилактика рецидивов, паническое расстройство с агорафобией и без агорафобии, обсессивно-компульсивные расстройства (невроз навязчивости).
Применение в психиатрической практике
Поскольку основными показаниями к применению Прама (циталопрама) являются расстройства, классифицируемые согласно МКБ-10 в рубрике F “Психические расстройства и расстройства поведения”, приоритет в исследованиях отводится психиатрам.
В ряде зарубежных исследований (S.A. Montgomery и соавт., 1994) [22] показано, что оптимальный эффект при назначении циталопрама в качестве препарата краткосрочной терапии (4–6 недель) аффективных и тревожных расстройств достигается при его назначении в дозе 20 мг/сут, а дальнейшее увеличение дозы до 40–80 мг/сут обычно не оказывает существенного влияния на клиническое улучшение.
В настоящее время растет число исследований, которые проводятся на базе отечественных стационаров и больниц психиатрического профиля.
На базе ПБ № 12 Москвы ГНЦ ССП им. В.П. Сербского проводилось изучение эффективности препарата Прам у больных с пограничными состояниями (аффективные и тревожные расстройства) [17]. В исследовании приняли участие 30 амбулаторных пациентов в возрасте старше 18 лет, у которых выявлялись симптомы генерализованного тревожного или социально-тревожного расстройства в соответствии с критериями МКБ-10 и DSM-IV [11, 18]. Средний возраст пациентов в исследовании составил 29,5 года; средняя длительность заболевания – 4,1 года. Перед началом терапии Прамом все лекарственные препараты были отменены. Динамика состояния оценивалась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI), регистрации побочных явлений. Длительность курса терапии составила 12 недель. Обследование проводилось до начала приема Прама, на 7-й, 14, 28, 42, 56 и 84-й дни. Все пациенты получали препарат в начальной дозе не менее 20 мг/сут. Из-за недостаточной эффективности начальной дозы в половине случаев дозировка была повышена до 40 мг/сут, в незначительной части – до 60 мг/сут – впоследствии. Средняя дозировка препарата в исследовании составила 30 мг/ сут. Выявлено, согласно используемой шкале CGI, что в 63 % случаев имело место “выраженное улучшение”, в 17 % – “незначительное улучшение”, в 20 % – “отсутствие улучшения”; пациентов с отрицательной динамикой не было, досрочного выбывания из-за неэффективности терапии или в связи с нежелательными явлениями в исследовании не зарегистрировано. Среди побочных явлений в незначительном проценте случаев отмечены чувство тошноты на 3–6-й день терапии, инсомнические расстройства, сухость во рту. К 14–28-му дню лечения все нежелательные явления регрессировали. Эффект от проводимой терапии у больных с социально-тревожными расстройствами наблюдался на 6–7-й неделе. Таким образом, была отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость циталопрама при длительном курсе лечения в дозировке 20–40 мг в сутки, констатировано, что препарат может быть использован в качестве мототерапии больных с проявлениями генерализованной и социальной тревоги.
На базе кафедры психиатрии и наркологии Казанского государственного медицинского университета проводилось изучение эффективности препарата Прам (циталопрам) у больных депрессивным синдромом непсихотического регистра [16]. В исследование были включены 22 пациента в возрасте от 30 до 55 лет с указанным синдромом, отвечающим критериям депрессивного невроза, невротической депрессии или диагнозу “дистимия”, согласно МКБ-10 и DSM-IV [11,18]. Критериями исключения больных из исследования были депрессивный синдром эндогенного происхождения (шизофрения), персистирующая большая депрессия (рекуррентные депрессивные эпизоды), психотическая депрессия иного генеза (органического, сенильного), лица с суицидальным риском. Прам назначался в дозе 20 мг/сут в утренние часы, длительность лечения составила 3 месяца. Оценка состояния пациентов проводилась до и после курса лечения Прамом, использовались следующие методы: клинико-психопатологический, клинико-феноменологический с облигатным анкетированием, автобиографическая инвентаризация, экспериментально-психологический с использованием полного варианта MMPI, теста Люшера. Результаты исследования показали, что Прам оказывает преимущественное действие на тревожный компонент депрессии, снижая аффективный и моторный радикалы, тревожную гиперфагию. После курса терапии Прамом отмечена положительная динамика в цикле “сон–бодрствование”: нивелировались симптом “чуткого поверхностного сна” вследствие тревожной гиперэстезии и симптом “мыслительной жвачки” (переживание навязчивых негативных событий, прошедших за день) при засыпании. Регрессировали соматические проявления, связанные сдепрессивной фиксацией и в меньшей степени – с сексуальной дисфункцией. В некоторой степени изменялись такие показатели, как чувство собственной малоценности, идеи уничижения и бессмысленности существования. Таким образом, эффективность циталопрама связана с преимущественным воздействием на тревожно-депрессивный и другие синдромы непсихотического регистра, имеющие депрессивный радикал (обсессивно-депрессивный, депрессивно-ипохондрические расстройства).
Эпилепсия и депрессия
Распространенность депрессии в разных группах пациентов с эпилепсией колеблется от 19 до 65 % [10]. Симптоматика, возникающая у больного в приступе, сохраняющаяся на протяжении длительного времени и соответствующая критериям депрессии легкой и средней степени тяжести, требует назначения антидепрессантов. В ряде случаев противоэпилептические препараты сами обладают побочными эффектами, следствием которых является тревога и депрессия, но у пациентов с эпилепсией депрессия также может быть связанной с приступами, возникающими в височных или лобных долях мозга. В настоящее время в комплексном лечении депрессивных расстройств при эпилепсии широко используются препараты группы СИОЗС. Обсуждается вопрос, есть ли у пациента с эпилепсией другие психические симптомы (например, тревога), требующие лечения. В связи с тем, что отдельные симптомы депрессии могут быть частью самого эпилептического приступа, данный вид психических проявлений не требует лечения антидепрессантами. При назначении антидепрессантов больным эпилепсией, принимающим базовый противоэпилептический препарат, следует учитывать следующие обстоятельства: одновременный прием трициклических антидепрессантов (имипрамин) и препаратов вальпроевой кислоты может вызвать генерализованные эпилептические припадки, диазепам усиливает угнетающее действие антидепрессантов на ЦНС, карбамазепин может снизить концентрацию трициклических антидепрессантов (имипрамина, амитриптилина, кломипрамина, нортриптилина) в плазме [15]. С этой точки зрения циталопрам обладает значительным преимуществом, т. к. имеет незначительный потенциал лекарственного взаимодействия, связанный с более низкой, чем у других СИОЗС, интенсивностью связывания с протеинами плазмы и ингибирования изоферментов системы цитохрома Р450 в печени. Таким образом, циталопрам (Прам) является препаратом выбора при лечении депрессии легкой и средней степени тяжести при сочетанном назначении с противосудорожными средствами больным эпилепсией.
Применение в неврологической практике
Антидепрессанты имеют широкое применение в неврологической практике. Их давно и успешно используют при лечении различных видов депрессии, хронических болевых синдромов, панических атак. В частности, весьма популярны у неврологов препараты группы СИОЗС [7].
Одним из показаний к применению циталопрама является терапия панического расстройства с агорафобией и без нее. Традиционные для отечественной неврологии понятия “вегетативный криз”, “диэнцефальный пароксизм”, “гипоталамический криз” в настоящее время заменены термином “паническая атака” (ПА), который используется и в тех случаях, когда приступ протекает без страха и паники [6, 9]. Согласно МКБ-10 [11], ПА является главным проявлением “панических расстройств”, которые входят в рубрики тревожных расстройств (F40) и (F41). Тревожные расстройства в свою очередь включены в класс “невротических, связанных со стрессом и соматоформных расстройств” (F4).
ПА – наиболее выраженная форма тревожных расстройств, приводящих к тяжелой дезадаптации [7], имеют хроническое течение с обострениями и ремиссиями [1, 5, 14]. Однако пациенты, пришедшие на прием к неврологу с симптомами ПА, могут также кодироваться, согласно МКБ-10 [11], и в рубрике G.90 “Расстройства вегетативной (автономной) нервной системы”, а именно G.90.9 “Расстройство вегетативной (автономной) нервной системы неуточненное”. Вегетативный криз – наиболее яркое и драматичное проявление синдрома вегетативной дистонии.
ПА представляют собой дискретные периоды, в которых имеют место внезапно начинающиеся сильные беспокойство, страх или ужас, часто ассоциирующиеся с чувством неминуемой гибели. Во время этих приступов присутствуют такие симптомы, как одышка, пульсация, боль или дискомфорт в грудной клетке, ощущение удушья и страх “сойти с ума” или “потерять контроль” [7]. Диагностическими критериями ПА являются пароксизмальность, полисистемность вегетативных симптомов, наличие эмоциональных расстройств, выраженность которых может колебаться от “ощущения дискомфорта” до “паники” [11, 18]. Доминирование вегетативно-соматических жалоб, возникающих как в момент ПА, так и в межприступном периоде, обусловливает преобладание подобных больных в клинической практике невролога, нередко вызывая диагностические и терапевтические затруднения [1, 2, 8, 9].
Типичная ПА включает перечисленные выше симптомы, причем страх смерти практически облигатно возникает во время первых приступов, а нередко сопровождает и все последующие. Однако в неврологической и терапевтической практике клиническая картина пароксизмов может существенно отличаться от типичной. Так, во время приступа больной может не испытывать страха и тревоги; такие ПА называют “паникой без паники” или “нестраховыми ПА” [6, 9].
В межприступном периоде у больных, как правило, развиваются перманентные психовегетативные нарушения, структура которых в значительной степени определяется характером пароксизма. У пациентов с типичными ПА вскоре после появления пароксизмов развивается т. н. агорафобический синдром, дословно –боязнь открытых пространств (от agora – рыночная площадь). В более широком смысле “агорафобия” определяется как страх и/или избегание мест или ситуаций, выход из которых может быть затруднен или в которых не может быть оказана помощь в случае появления ПА. У больных с ПА страх касается любой ситуации, потенциально “угрожающей” развитием приступа, что ведет к формированию ограничительного поведения. Значительное снижение социальной активности из-за болезни вызывает т. н. социальную деморализацию, что приводит к развитию вторичной депрессии. В свою очередь депрессия проявляется снижением пищевых и сексуальных мотиваций, диссомническими расстройствами, выраженной слабостью и утомляемостью [6, 9].
В разные годы в ведущих медицинских учреждениях Москвы были проведены исследования эффективности циталопрама у больных неврологического профиля.
На базе отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова проведено диссертационное исследование эффективности лечения ПА циталопрамом (2001–2004). В исследование вошли 44 пациента с ПА – агорафобией, средний возраст больных составил 31,5 года [14]. Препарат назначался в дозе 20 мг/сут в течение 8 недель, ни у одного из пациентов доза не превышала указанную. Оценка эффективности циталопрама проводилась на основании изменения показателей психометрического тестирования (уровни депрессии [3, 20] и тревожности [3, 20], индекс типичности панических атак [6], шкала алекситимии [21], концентрации и устойчивости внимания, избирательности внимания по методике Мюнстерберга) и электрофизиологических параметров. Из 44 больных полный курс лечения циталопрамом окончил 31 человек, 11 пациентов прервали лечение по причине, не связанной с побочными эффектами препарата, 2 больных отказались от его приема по причине диспепсических расстройств и высокой степени ажитации в первые дни терапии. Пять пациентов отметили усиление тревоги в течение первых двух недель приема циталопрама, что потребовало назначения диазепама в дозе 5 мг/сут. Эффективность проводимой терапии составила 80,7 %, что характеризовалось снижением частоты ПА на 30 % и более, достоверными изменениями всех клинических и электрофизиологических показателей, которые наблюдались не ранее 5–6-й недели от начала терапии. Предикторами эффективности лечения циталопрамом явились типичная клиническая картина приступа ПА, меньшая длительность заболевания, меньшее число симптомов вегетативного сопровождения, низкий уровень тревоги, депрессии и алекситимии, более высокий уровень внимания. Существенным преимуществом циталопрама являлось его позитивное влияние на когнитивные функции.
На базе отдела патологии вегетативной нервной системы НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках диссертационного исследования (2000– 2002) был проведен анализ эффективности циталопрама в терапии панических расстройств [5]. В исследовании приняли участие 44 пациента, страдающих паническим расстройством с агорафобией или без агорафобии в соответствии с критериями МКБ-10 [11], средний возраст больных составил 29,9 года. Доза циталопрама не превышала 20 мг/сут, длительность терапии составила 8 недель. Оценка эффективности лечения проводилась теми же методами, что и в исследовании [14]. Эффективность циталопрама в 81,3 % случаев оценена как “высокая”, что характеризовалось редукцией ПА и сопутствующей симптоматики от 50 % до полного исчезновения; в 12 % –как “средняя”, что характеризовалось редукцией ПА и сопутствующей симптоматики менее 50 %; в 6 % –как “неэффективное лечение”, когда самочувствие пациента не улучшалось и симптоматика сохранялась. При сравнении групп больных ПА с агорафобией и без нее достоверных различий не отмечено. В качестве отрицательных предикторов эффективности выделены следующие факторы: дебют заболевания с тревоги, депрессии, развернутые приступы ПА с превалированием вегетативных симптомов, высокий уровень тревоги, высокая степень социальной дезадаптации. Таким образом, 8-недельная терапия циталопрамом продемонстрировала высокую эффективность, не зависящую от пола, фактора агорафобии.
Виды депрессий у неврологических больных весьма многообразны. Нередко на приеме у невролога встречаются пациенты с реактивной или психогенной депрессией, которая является следствием воздействия психотравмирующей ситуации, ответом на острый или хронический стресс, ситуационно-обусловленным аффективным расстройством.
Методом случайной выборки обследованы 20 больных (средний возраст – 39,6 года), обратившихся к неврологу консультативно-диагностического отделения МОНИКИ и находившихся на стационарном лечении в неврологическом отделении МОНИКИ [4]. Среди пациентов преобладали лица с ситуационно-обусловленными аффективными расстройствами, имевшие в анамнезе психо-эмоциональные нарушения различной степени выраженности и давности (от четырех недель до трех и более месяцев). Прам (циталопрам) назначался в дозировке 10 мг/ сут в течение 1-й недели лечения с последующим увеличением дозы до 20 мг/сут. Период наблюдения составил 4 недели. Оценка аффективных расстройств проводилась с использованием Госпитальной шкалы тревоги и депрессии [3, 19]. Тестирование проходило в 3 этапа: до начала терапии, после 1-й и 4-й недель лечения. Исходно выявлялись выраженная тревога (средний балл –15,6) и субклинически выраженная депрессия (средний балл –9,4). Полученные результаты свидетельствуют о выраженности преимущественно тревожных расстройств. На фоне терапии препаратом Прам наблюдалось достоверное снижение уровня тревоги, которое было отмечено уже на 1-й неделе лечения в дозе 10 мг/сут, при условии как можно более раннего назначения Прама с момента возникновения аффективного эпизода. Проведенное исследование показало высокую клиническую эффективность и безопасность препарата Прам, только в одном случае у пациента возникли клинически значимые побочные эффекты, потребовавшие отмены лечения.
Для невролога очень важен анальгетический эффект антидепрессантов. В настоящее время приоритетными при лечении хронической боли являются антидепрессанты из группы СИОЗС, обладающие серотонинергической активностью. Их эффективность при лечении хронических болевых синдромов достигает 75 %. Эффективность антидепрессанта тем выше, чем большую роль в хронической боли играет депрессия [7].
Оценивалась терапевтическая эффективность циталопрама в лечении 18 больных с эпизодическими (ЭГБН) и хроническими головными болями напряжения (ХГБН) [13]. Группа с ЭГБН – 12 пациентов, средний возраст – 25,1 года; группа с ХГБН – 6 пациентов, средний возраст – 38,6 года. Длительность исследования составила 56 дней, препарат назначали в виде монотерапии, однократно утром, в дозе 20 мг, через 7 дней после отмены предшествующего лечения (если таковое имелось). Динамика состояния пациентов оценивалась следующими методами: клинико-неврологическое обследование, дневники самоконтроля головной боли, баллированный опросник вегетативной дисфункции, гипервентиляционная анкета [6]; оценка уровня депрессии [3, 19] и тревожности [20]; нейропсихологическое тестирование – шкала алекситимии [21], концентрации, устойчивости и избирательности внимания. По данным дневников головной боли длительность приступа составила при ЭГБН 6 часов, при ХГБН – 12 часов. Частота возникновения ЭГБН – 8 раз в месяц, ХГБН – практически каждый день. Обе группы больных имели умеренно высокий уровень депрессии, высокий уровень реактивной и личностной тревоги, одинаковую интенсивность головной боли по визуальной аналоговой шкале, негрубо выраженную алекситимию, негрубое нарушение устойчивости и избирательности внимания. В результате проведенного лечения в 77,8 % случаев препарат оказался эффективным: снизилась частота приступов головной боли, уменьшилась ее интенсивность; в 22,2 % случаев лечение оказалось неэффективным: пациенты не отметили существенного изменения своего состояния. В группе с положительным эффектом больные указали на улучшение общего самочувствия: снижение астении, улучшение качества сна, уменьшение выраженности вегетативных и гипервентиляционных нарушений. Уменьшение жалоб на головные боли сопровождалось достоверным снижением тревожно-депрессивных показателей, улучшением результатов нейропсихологического тестирования. Таким образом, циталопрам обладает хорошей переносимостью, минимальным количеством побочных эффектов, высокой эффективностью при лечении больных с ЭГБН и ХГБН, которые сопровождаются тревожно-депрессивными и вегетативными расстройствами.
Циталопрам наряду с другими антидепрессантами (амитриптилин, имипрамин, флуоксетин, миртазапин и др.) входит в стандарты лечения пациентов с болезнью Паркинсона при наличии депрессии без выраженных нарушений познавательных функций (модель пациента – 7.1, стадия – ранняя, фаза – первичное обращение, без осложнений), в дозировке 20–40 мг/сут. В тех же дозировках циталопрам назначается и при развернутой (модель пациента – 7.2, фаза – стабильная реакция на противопаркинсонические препараты) и поздней (модель пациента – 7.3, фаза – нестабильная реакция на противопаркинсонические препараты, осложнения от длительной терапии; модель пациента – 7.4, фаза – прогрессирующая, осложнения – нарушение познавательных функций) стадиях болезни Паркинсона у больных с выраженной депрессивной симптоматикой [12]. Применение препаратов группы СИОЗС у пациентов с паркинсонизмом благотворно влияет и на когнитивные функции.
Антидепрессанты часто необходимы неврологу для достижения хорошего клинического эффекта терапии. Для предупреждения грозных осложнений врачу никогда не следует сочетать два антидепрессанта друг с другом, а также с другими серотонинмиметическими средствами: фенфлюраминами, солями лития. Также следует знать, что невролог может лечить минимальными и средними терапевтическими дозами и никогда не должен браться за лечение тяжелых депрессивных состояний. Это – прерогатива исключительно психиатров [7].
Таким образом, в ряде проведенных исследований препараты циталопрама, в т. ч. Прам, показали высокую эффективность в лечении больных неврологического профиля, страдающих паническими атаками, ситуационно-обусловловленными эмоциональными расстройствами, хроническими болевыми синдромами. Прам входит в стандарты лечения депрессии при болезни Паркинсона, является препаратом выбора при лечении депрессии легкой и средней степени тяжести при эпилепсии.
Информация об авторе:
Шавловская Ольга Александровна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела патологии вегетативнойнервной системы НИЦ ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ.
Тел. 8 (499) 248-69-97
