Введение
Варфарин – широко используемый пероральный антикоагулянт во всем мире. Его назначают для лечения и профилактики тромбоэмболии у пациентов с тромбозом глубоких вен, тромбоэмболией легочной артерии, фибрилляцией предсердий и механическими сердечными клапанами [1].
Антикоагулянтный эффект варфарина помогает предотвращать образование тромбов через воздействие в каскаде свертывающей системы крови. Эта активность происходит за счет воздействия на витамин K-зависимые факторы свертывания крови II, VII, IX, X и антикоагулянтные белки C и S. Варфарин препятствует активации факторов свертывания, блокируя цикл окисления-восстановления витамина K, что в конечном итоге снижает количество активных запасов витамина К, доступных для действия в качестве кофактора при образовании факторов свертывания. Этот механизм действия делает факторы свертывания неактивными, и они не могут участвовать в каскаде свертывания крови [1].
Варфарин имеет узкий терапевтический индекс и требует частого лабораторного мониторинга, чтобы избежать потенциально опасных для жизни осложнений из-за гипоили гиперкоагуляции.
В качестве главного лабораторного показателя при оценке выраженности антикоагулятного эффекта варфарина используется международное нормализованное отношение (МНО). На основе текущего МНО имеется возможность индивидуализировать дозу варфарина, в т.ч. при изменении состояния пациента или фармакотерапии.
Масса факторов, включая генетические, диетические факторы, лекарственные взаимодействия и сопутствующие заболевания, могут вызывать значительную вариабельность антикоагулянтного эффекта варфарина [2]. Кроме того, риск лекарственных взаимодействий варфарина увеличивается у пожилых пациентов, которые зачастую имеют коморбидные и мультиморбидные состояния, а также получают несколько лекарственных средств (ЛС), многие из которых способны повышать риск кровотечений и осложняют лечение [3].
Серьезные кровотечения, связанные с применением варфарина, обычно возникают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и составляют от 26 до 40%, по данным крупных исследований мерцательной аритмии. Широкий спектр ЛС может иметь неблагоприятное взаимодействие с варфарином и сопряжен с повышенным риском большого кровотечения [1, 4, 5].
Лекарственные взаимодействия с варфарином могут иметь фармакодинамический или фармакокинетический тип. К известным фармакодинамическим взаимодействиям с варфарином относятся другие группы антитромботических ЛС (антитромбоцитарные и др.), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингбиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Наиболее частым механизмом возникновения фармакокинетических лекарственных взаимодействий являются метаболизм варфарина в печени и связывание с белками. Варфарин метаболизируется через систему цитохрома-P450 с помощью CYP 2C9, 1A2 и 3A4. В то же время варфарин представляет собой рацемическую смесь энантиомеров Sи R-варфарина, в которой S-энантиомер обладает в 2,7–3,8 раза большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер. Поскольку S-энантиомер более эффективен и в основном метаболизируется CYP 2C9, лекарственные взаимодействия с препаратами, ингибирующими CYP2C9 и метаболизм S-варфарина, будут повышать концентрацию варфарина и усиливать его антикоагулянтный эффект [1]. К таким препаратам относятся некоторые антимикробные средства (азолы, сульфаметоксазол, макролиды и др). Еще одним значимым уровнем фармакокинетического взаимодействия с варфарином является связывание с белками плазмы. Варфарин примерно на 99% связан с белками; считается, что 1%-ная свободная фракция оказывает фармакологическое действие и любое увеличение этой свободной фракции может приводить к побочным эффектам, включая кровотечение.
Хотя варфарин известен своими многочисленными лекарственными взаимодействиями, ни один препарат не считается противопоказанным к применению с варфарином, если лекарственное взаимодействие рассматривается до начала действия взаимодействующего препарата. При этом возможность управлять взаимодействием обеспечивается корректировкой дозировки варфарина посредством мониторинга МНО.
В 2021 г. M. Wang et al. опубликовали наиболее крупный систематический обзор и мета-анализ, посвященный оценке лекарственных взаимодействий с варфарином по клинически важному результату – кровотечениям [6]. Были включены в общей сложности 72 исследования за 2004–2019 гг. с участием 3 735 775 пациентов, в т.ч. 11 рандомизированных клинических и 61 наблюдательное исследование. Данные были доступными для анализа 141 ЛС. Повышенный риск клинически значимого кровотечения при добавлении к терапии варфарином наблюдался для схем антитромбоцитарных средств, многих противомикробных препаратов (сульфонамидов, азольных противогрибковых средств, цефалоспоринов, фторхинолонов), НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), СИОЗС и др. (см. таблицу). В то же время не было обнаружено достоверно повышенного риска кровотечений для сочетания варфарина со статинами и амиодароном. Результаты оценки других клинически важных исходов (тромбоэмболических событий) и общей смертности не получили достоверного подтверждения ни с одной группой препаратов, применяемых с варфарином.
Варфарин и антитромбоцитарные препараты
Сочетанная антитромботическая терапия пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или чрескожное коронарное вмешательство, может включать варфарин и один или два антитромбоцитарных препарата (аспирин, клопидогрел). Уже первые мета-анализы рандомизированных клиничкских исследований по оценке комбинации варфарина и аспирина выявили существенное увеличение риска желудочно-кишечного кровотечения в 1,5–2,5 раза [7, 8]. В дальнейшем были проведены крупные когортные исследования для изучения рисков кровотечений при сочетанной антитромботической терапии варфарином и антитромбоцитарными препаратами, включая двойную антитромбоцитарную терапию, которые показали, что данная категория пациентов находится в условиях особенно повышенного (в 2–4 раза) риска кровотечений [9–11].
Взаимодействие между варфарином и антитромбоцитарными препаратами имеет фармакодинамический характер. Механизмы повышения риска кровотечений для данных комбинаций связаны с аддитивными эффектами антикоагулянтного действия и влияния на функцию тромбоцитов (снижение агрегационной способности), что сопровождается существенным уменьшением свертывания крови. Кроме того, известно ульцерогенное действие аспирина, что в сочетании с антикоагулянтным эффектом варфарина и антитагрегантным эффектом аспирина также повышает риск желудочнокишечных кровотечений.
Отличительная особенность взаимодействия между варфарином и антитромбоцитарными препаратами заключается в том, что значение МНО мало подвержено изменению в присутствии антитромбоцитарных препаратов, следовательно, даже усиленный лабораторный мониторинг не может предсказать риски кровотечений. Тем не менее требуется более тщательный лабораторный контроль за малейшими колебаниями показателя МНО, проведение оценки польза/риск для комбинации и клинический мониторинг.
Варфарин и антибиотики
Сопутствующий прием антибиотиков особенно распространен среди пациентов, принимающих варфарин, и может оказывать влияние на антикоагулянтную активность варфарина и показатель МНО [12]. В ряде наблюдательных исследований отмечалось повышение значений МНО на фоне терапии варфарином и проведения антибактериальной терапии, особенно в группе пациентов старшего возраста [13].
Возможные механизмы, с помощью которых антибиотики взаимодействуют с варфарином и увеличивают риск кровотечения: 1) нарушение кишечной флоры, синтезирующей витамин К; 2) ингибирование изоферментов цитохрома Р-450 (главным образом CYP2C9) участвующих в метаболизме варфарина; 3) прямое ингибирование факторов свертывания крови [13, 14]. Возможным механизмом является нарушенная антибиотиками выработка витамина К за счет ингибирования флоры ЖКТ. Антибактериальная терапия, особенно если она длительная, может снижать выработку витамина К в желудочно-кишечной флоре и приводить к усилению эффекта варфарина. Некоторые β-лактамные антибиотики, такие как моксалактам, цефоперазон, цефамандол, цефотетан и цефметазол, по-видимому, ингибируют образование факторов свертывания крови и косвенно усиливают действие варфарина. Возможный потенциальный механизм связан с влиянием инфекции на иммунный ответ и метаболизм варфарина. Установлено, что стимуляция иммунной системы инфекцией или воспалением может подавлять активность некоторых метаболизирующих ферментов, включая CYP2C9. Цитокины, такие как фактор некроза опухоли и интерлейкины, также могут подавлять ферменты цитохрома P-450, тем самым снижая активность фермента [14].
Взаимодействие с варфарином оценивалось в исследованиях с применением разных групп антибиотиков: цефалоспоринов, пенициллинов, макролидов, хинолонов, сульфаниламидов, азольных противогрибковых препаратов [5, 13, 15]. Считается, что к группе антибиотиков высокого риска взаимодействия с варфарином и развития кровотечений относятся сульфаметоксазол (диапазон относительного риска [ОР] – 2–3,84), азолы, макролиды (азитромицин, кларитромицин), тогда как амоксициллин и цефалексин имеют умеренный риск [5, 13, 15]. Сульфаметоксазол, входящий в состав комбинированного препарата сульфаметоксазол/триметоприм, известен как ингибитор метаболизма S-варфарина, а также способен вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина, что сопровождается повышением МНО и повышает риск кровотечения [16, 17]. Кроме того, фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) также относятся к антимикробным препаратам, которые повышают МНО и риск кровотечений (ОР около 2) [13, 18, 19].
Варфарин и НПВП
Применение варфарина может вызывать кровотечение в результате лекарственного взаимодействия с НПВП, которые широко используются в клинической практике в качестве анальгетиков, жаропонижающих и противовоспалительных средств, но сопряжены с риском желудочно-кишечных кровотечений [20]. Механизмы лекарственного взаимодействия между варфарином и НПВП относятся к фармакодинамическим и связаны с ингибирующим действием НПВП на агрегационную способность тромбоцитов, с одной стороны, и с ульцерогенным повреждением слизистой оболочки желудка после ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), с другой [21]. Эти эффекты НПВП в сочетании с антикоагулянтным действием варфарина повышают риск кровотечения, причем без значимого изменения МНО. В отличие от НПВП селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют меньшее повреждающее действие на ЖКТ и влияние на активность тромбоцитов. В результате считается, что ингибиторы ЦОГ-2 несут более низкий риск желудочно-кишечного кровотечения. Несмотря на то что в некоторых исследованиях отмечены меньший риск кровотечений между варфарином и селективными ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению с неселективными НПВП [21], результаты мета-анализа 11 исследований выявили равнозначное 2-кратное повышение риска кровотечений из ЖКТ для неселективных НПВП по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 (ОР=1,98 и ОР=1,90 соответственно), а также 1,5-кратное повышение риска любого кровотечения (ОР=1,58 и ОР=1,54 соответственно) [22].
Кроме того, возможно наличие фармакокинетического взаимодействия между варфарином и НПВП. Метаболизм клинически значимого изомера S-варфарина происходит через CYP2C9, а многие препараты группы НПВП также являются субстратом CYP2C9 и могут увеличивать антикоагулянтную активность за счет задержки метаболизма S-варфарина [23].
Варфарин и антидепрессанты
Антидепрессанты класса СИОЗС могут увеличивать риск кровотечения в сочетании с пероральными антикоагулянтами, особенно желудочно-кишечное кровотечение и внутричерепное кровоизлияние [24]. Это является результатом фармакодинамического взаимодействия между СИОЗС и антикоагулянтами на уровне изменения активности тромбоцитов. Так, в ответ на повреждение сосудов тромбоциты выделяют серотонин, стимулирующий агрегацию тромбоцитов. СИОЗС подавляют захват серотонина тромбоцитами так же, как они ингибируют обратный захват серотонина пресинаптическими нейронами. Поскольку тромбоциты не синтезируют серотонин, эффект СИОЗС приводит к истощению серотонина в тромбоцитах, следовательно, к снижению их агрегационной способности. Таким образом, СИОЗС потенциально увеличивают риск спонтанного кровотечения за счет влияния на эффективность гемостаза, управляемого тромбоцитами: прямые эффекты на тромбоциты, связанные с ингибированием белкатранспортера серотонина, истощение уровня серотонина тромбоцитов, снижение секреции тромбоцитарных факторов в ответ на раздражение, а также косвенные механизмы, связанные с взаимодействием с поверхностным рецептором гликогена IIb/IIIa, участвующим в активации тромбоцитов [25, 26]. СИОЗС также повышают кислотность желудочного сока и проявляют ульцерогенный эффект, что объясняет наибольшую локализацию кровотечений, связанных с СИОЗС, из верхних отделов ЖКТ: риск пептической язвы составляет 1,5, а риск желудочно-кишечных кровотечений по результатам мета-анализа 2018 г. увеличен в 1,16–2,36 раза [25–27]. В ряде крупных когортных обсервационных исследований выявлен повышенный риск различных кровотечений в диапазоне от 1,1 до 3,5 раз при одновременной терапии СИОЗС и варфарином [28–30].
Варфарин и статины
Статины относятся к наиболее часто назначаемым ЛС для лечения дислипидемий и атеросклеротических заболеваний, при этом могут иметь частичное совпадение показаний к совместному применению с варфарином. Назначение статинов пациентам, принимающим варфарин, приводит к серьезным осложнениям в виде повышения значений МНО и повышенному риску кровотечений. Уже первые описания случаев лекарственных взаимодействий между варфарином и статинами (флувастатин, аторвастатин, розувастатин, симвастатин) свидетельствовали об увеличении значений МНО, которые приходили к норме после отмены или изменения дозы статинов. Предполагалось, что основным типом лекарственного взаимодействия со статинами является фармакокинетическое, особенно связанное с изменения CYP-опосредованного метаболизма как преобладающей причины [31]. Вместе с тем в крупных когортных исследованиях клиническая значимость лекарственного взаимодействия между варфарином и статинами и риск кровотечений оказались не однозначными, что во многом обусловлено различиями между препаратами класса статинов [32]. В исследованиях с оценкой риска желудочно-кишечных кровотечений при совместном назначении варфарина и статинов наиболее проблемными препаратами были аторвастатин, симвастатин и розувастатин [33–35]. В руководстве American Heart Association по клинически значимым межлекарственным взаимодействиям статинов отмечено взаимодействие между варфарином и симвастатином, ловастатином, розувастатином и флувастатином, способствующее повышению значений МНО и риска кровотечений [36], что также подчеркивается в научном обзоре по лекарственным взаимодействиям в клинической практике [12].
В наиболее обширном исследовании, проведенном на моделях в условиях in vitro, детально изучены механизмы фармакокинетических взаимодействий варфарина со всеми препаратами класса статинов, включая вытеснение варфарина из связи с белками, ингибирование метаболизма различными CYP (CYP2C9, CYP3А4) и роль транспортеров лекарств (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3) [31].
Результаты показали, что среди всех статинов только флувастатин значительно нарушал связывание варфарина и его энантиомеров с белками плазмы (p<0,0001). Аторвастатин, питавастатин и симвастатин значимо ингибировали образование 10-гидроксиварфарина, опосредованного CYP3А4, а флувастатин оказался сильным ингибитором образования 7-гидроксиварфарина, опосредованного CYP2C9. Транспортеры лекарств не оказывали влияния на межлекарственное взаимодействие варфарина и статинов [31]. Высказываются предположения, согласно которым причиной взаимодействия между варфарином и статинами могут быть фармакодинамические эффекты. Статины обладают несколькими плейотропными эффектами, включая антитромботические свойства, что проявляется снижением риска венозных тромбозов. Так, терапия статинами может влиять на несколько этапов каскада свертывания крови, включая подавление экспрессии тканевого фактора, повышение активности протеина C и инактивации фактора Vа, а также усиление экспрессии тромбомодулина, что сопровождается снижением образования тромбина и активации тромбоцитов [37].
Варфарин и амиодарон
Амиодарон в терапевтических целях широко используется в качестве эффективного антиаритмического средства класса III, в т.ч. пациентами с фибрилляцией предсердий для контроля ритма, и зачастую сочетается с варфарином у данной категории больных в клинической практике. Потенциально опасным лекарственным взаимодействием между двумя препаратами является усиление антикоагулянтного эффекта варфарина, что сопровождается увеличением МНО и значительно повышает риск кровотечения [38].
Ранее было показано, что механизмом взаимодействия между амиодароном и варфарином служит ингибирование CYP2C9-опосредованного метаболизма S-варфарина метаболитом амиодарона. При сочетанном применении амиодарона с варфарином применялась тактика снижения дозы варфарина, что, однако, могло приводить к недостаточному антикоагулянтному эффекту и риску тромбоэмболии. Уточнение возможных механизмов и величины межлекарственного взаимодействия амиодарона и варфарина проведено в недавнем когортном исследовании в аспекте изучения роли нарушений функции почек [39]. Имеются доказательства, согласно которым почечная дисфункция оказывает прямое подавляющее влияние на метаболизм CYP-ферментов, метаболизирующих многие ЛС. Было выявлено, что наибольшая вариабельность МНО (до 80%) на фоне комбинации амиодарон/ варфарин наблюдалась у пациентов с нормальным клиренсом креатинина (КК ≥75 мл/мин), тогда как при значительном снижении функции почек (КК<30 мл/мин) превышения значения МНО практически не наблюдалось. Таким образом, ингибирующее действие амиодарона на метаболизм варфарина может уменьшаться по мере снижения почечной функции.
Подобный эффект также был отмечен в исследовании ARISTOTLE (n=2051) пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших варфарин или апискабан и по необходимости амиодарон [40]. В группах, получавших и неполучавших амиодарон, частота больших кровотечений существенно не различалась (3,06 и 3,3% соответственно), а результат взаимодействия не получил статистического подтверждения. В крупном когортном исследовании в Швеции (n=754) проводилось изучение влияния амиодарона на антикоагулянтный эффект и дозировку варфарина [41]. При мониторинге МНО у пациентов, получавших одновременно варфарин и амиодарон, выявлено увеличение частоты гипокоагуляции (до 37%), что привело к необходимости снижения дозы в среднем на 24,6%.
На основании результатов мета-анализа M. Wang et al. не было обнаружено достоверного увеличения клинически значимого кровотечения на фоне одновременного применения амиодарона и варфарина (ОР=1,30; см. таблицу) [6]. Вместе с тем выявлено статистически значимое увеличение смертности от всех причин при данной комбинации препаратов по сравнению с монотерапией варфарином пациентов с фибрилляцией предсердий (ОР=1,60; ДИ: 1,29–1,99), что представляет опасность взаимодействия.
Варфарин и ингибиторы протонной помпы
На риск больших кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне терапии варфарином может оказывать влияние сопутствующая терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП). Известно, что ИПП, снижающие желудочную секрецию, способствуют заживлению язвы и предотвращают рецидивы язвы, могут влиять на относительную безопасность пероральных антикоагулянтов в отношении риска кровотечений из ЖКТ, особенно у пациентов с высоким риском.
В ограниченном числе исследований проводилась оценка возможности применения ИПП для снижения риска кровотечений из ЖКТ у пациентов, принимающих варфарин. Так, в двух когортных исследованиях у пациентов на фоне терапии варфарином при его совместном приеме с ИПП относительный риск развития желудочнокишечного кровотечения достоверно снижался на 24% и частота госпитализаций по поводу кровотечений из верхних отделов ЖКТ на 35% (ОР=0,76; ДИ: 0,63–0,91 и ОР=0,65; ДИ: 0,62–0,69 соответственно) и особенно значимо при комбинированной терапии варфарином и антитромбоцитарными препаратами (ОР=0,55; ДИ: 0,39–0,77) [42, 43]. Таким образом, ИПП демонстрируют гастропротекторный эффект и предотвращение кровотечений из ЖКТ, связанных с приемом варфарина, особенно при их высоком риске.
Мета-анализ M. Wang et al., объединившый несколько наблюдательных исследований с ИПП, также подтвердил, что ИПП снижают частоту госпитализаций по поводу кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих варфарин [6]. В ряде руководств рекомендуется одновременное назначение ИПП пациентам, получающим пероральные антикоагулянты при сопутствующую антитромбоцитарную терапию.
Заключение
Таким образом, антитромбоцитарные средства, НПВП, СИОЗС могут повышать риск кровотечения в сочетании с варфарином, и их одновременное применение следует оценивать в плановом порядке.
Руководящие принципы при сочетании варфирина с другими ЛС базируются на дополнительном тщательном клиническом или лабораторном мониторинге пациентов, чтобы избегать нежелательных осложнений лекарственного взаимодействия.
Данные о лекарственных взаимодействиях с варфарином постоянно обновляются и пополняются, поэтому клиницистам очень важно регулярно получать актуальную информацию для решения вопросов рационального и безопасного лечения пациентов, получающих варфарин. Квалифицированное управление лекарственными взаимодействиями с варфарином требует знаний того, какие взаимодействия клинически значимы, путей метаболизма и элиминации препаратов, а также механизмов взаимодействия. Тщательный анализ со стороны клиницистов новых данных о взаимодействиях с варфарином поможет улучшать клинические исходы и предотвращать нежелательные осложнения у пациентов, принимающих варфарин.
