Бронхиальная астма (БА) – широко распространенное хроническое заболевание, оказывающее негативное влияние на качество жизни и ее продолжительность, а также обусловливающее высокие расходы системы здравоохранения и общества в целом [1]. В экономически развитых странах БА встречается примерно у 13% населения, в т.ч. у 5% взрослых и 10% детей, и является самым широко распространенным хроническим заболеванием в педиатрии [2–4]. В Российской Федерации, согласно данным официальной статистики, зарегистрировано примерно 900 тыс. пациентов с БА, однако, по оценкам экспертов, их реальное число может быть в 5–6 раз выше [5]. Распространенность БА продолжает расти, что связывают с урбанизацией населения и связанными с нею факторами риска, прежде всего ожирением и неблагоприятной экологической обстановкой. Ожидается, что к 2025 г. число больных БА увеличится на 100 млн [6].
БА вызывает примерно 200 тыс. летальных исходов в год, 80% из которых приходится на страны с низким и средним экономическим доходом [7, 8]. У больных БА значительно повышен риск развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [9], занимающей четвертое место среди всех причин смерти населения [10]. Риск развития хронического бронхита у пациентов с БА в 10 раз выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, риск эмфиземы – в 17 раз, риск ХОБЛ – в 12 раз выше [11]. Перекрестный (overlap) синдром ХОБЛ – астма, т.е. сочетание обоих заболеваний у одного пациента, наблюдается у 23% больных ХОБЛ в возрасте 50–59 лет и у 52% – в возрасте 70–79 лет [6, 12].
Несмотря на успехи современной фармакотерапии, симптомы БА плохо контролируются более чем у половины пациентов, что чревато риском развития угрожающих жизни обострений, оказывает негативное влияние на качество жизни и повышает затраты системы здравоохранения [13, 14]. Риск развития в течение нескольких недель угрожающего жизни обострения у пациентов с неконтролируемыми симптомами заболевания примерно в 6 раз выше, чем у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием [15].
Все это заставляет разрабатывать новые препараты для лечения БА и искать новые подходы к ее лечению. В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли в лечении БА антихолинергических препаратов длительного действия (АХПДД).
Предпосылки к применению АХПДД при бронхиальной астме и фармакологические свойства тиотропия бромида
Теоретическим обоснованием потенциальной роли АХПДД в фармакотерапии БА являются следующие данные:
- ведущим звеном сокращения мышц бронхов – основной причины обратимой обструкции дыхательных путей при БА, является повышенная холинергическая активность;
- у пациентов с БА повышен базальный тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей, возможно за счет повышения холинергического тонуса;
- у пациентов с БА может быть аномальная экспрессия мускариновых рецепторов;
- у пациентов с БА может быть повышено высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний;
- у пациентов с БА могут быть понижены уровни нейромодуляторов, ослабляющих холинергическую нейротрансмиссию;
- повышение холинергического тонуса при БА могут индуцировать локальные медиаторы воспаления;
- холинергическая активность может играть важную роль в ремоделировании гладкой мускулатуры дыхательных путей;
- холинергические рецепторы на субмукозных клетках легких регулируют секрецию слизи, способствующей обструкции дыхательных путей;
- повышенный холинергический тонус и тонус гладкой мускулатуры способствуют развитию гиперреактивности дыхательных путей;
- антихолинергические препараты приводят к снижению базального тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей и снижают секрецию слизи;
- антихолинергические препараты могут оказывать противовоспалительное действие [16].
Антихолинергические препараты короткого действия ипратропий и окситропий применяются при БА в течение многих лет, но не получили широкого распространения в связи с тем, что в острых ситуациях уступают по бронходилатирующей активности короткодействующим β2-агонистам, а небольшая продолжительность действия не позволяет использовать их в качестве средств поддерживающей терапии [17]. Единственным хорошо изученным АХПДД при БА является тиотропий, применяющийся в широкой медицинской практике начиная с 2002 г. и относящийся к препаратам выбора для лечения ХОБЛ [18]. Преимуществом тиотропия перед антихолинергическими препаратами короткого действия служит его селективность в отношении М1- и М3-рецепторов, с блокадой которых связаны основные терапевтические эффекты препаратов этой группы, и, напротив, быстрая диссоциация из связи с M2-рецепторами, блокада которых может способствовать выделению ацетилхолина и, соответственно, развитию прямо противоположных эффектов (табл. 1). Помимо снижения тонуса бронхов тиотропий уменьшает продукцию слизи в дыхательных путях и оказывает другие благоприятные эффекты [19].
Экспериментальные исследования позволяют предположить наличие у тиотропия противовоспалительных и антиаллергических свойств. У животных с моделью ХОБЛ, индуцированной курением, он вызывал концентрационнозависимое снижение в бронхоальвеолярном лаваже числа нейтрофилов и уровня цитокинов, включая интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, а также некоторых провоспалительных медиаторов, например лейкотриена B4 [21], а у морских свинок с моделью аллергической БА угнетал вызываемые аллергеном увеличение массы и сократимости гладкой мускулатуры дыхательных путей, а также снижал аллерген-индуцированную гипертрофию слизистых желез, число бокаловидных клеток и эозинофилию [22–25]. О потенциальном противовоспалительном эффекте антихолинергических препаратов свидетельствует и экспрессия холинергических рецепторов на провоспалительных клетках (лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках) [22]. Экспериментальные данные позволили выдвинуть гипотезу о том, что антихолинергические препараты способны предотвращать ремоделирование дыхательных путей при БА у человека [17, 25].
Медленная диссоциация из связи с М1- и М3-рецепторами обусловливает длительность действия тиотропия (24 часа) и возможность однократного введения в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению [19]. При этом эффект препарата развивается достаточно быстро, что обусловлено преимущественно местным (дыхательные пути), а не системным действием. Низкая степень всасывания со слизистой оболочки дыхательных путей (менее 20%) обеспечивает тиотропию достаточно высокую безопасность, связанную с низким риском развития системных побочных эффектов [18, 27, 28]. Единственный побочный эффект, который чаще встречается при применении тиотропия в относительно высоких дозах, чем при применении плацебо, – сухость во рту [29–31].
Клинические исследования тиотропия при БА
Клинические исследования тиотропия при БА начали проводить в середине 1990-х гг. В одном из них было показано, что препарат вызывает умеренную бронходилатацию и обеспечивает защиту против метахолин-индуцированной бронхоконстрикции в течение 48 часов [32].
В последующем в рамках программы изучения препарата при БА UniTinA-asthma было проведено 11 клинических исследований III фазы, в которых приняли участие около 4000 взрослых пациентов из 150 исследовательских центров мира [33]. Дизайн и результаты некоторых из них представлены в табл. 2. В целом клинические исследования показали, что включение тиотропия в терапию больных плохо контролируемой БА, несмотря на применение ингаляционных кортикостероидов (ИКС) или их комбинации с салметеролом, приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений заболевания. Доля пациентов, которым удалось достичь улучшения симптомов и контроля заболевания в группе тиотропия на 68%, превышало таковое в группе стандартной помощи [34], риск развития серьезных обострений БА снижался на 21% [35], риск ухудшения течения заболевания – на 31% [31].
В настоящее время опубликовано несколько систематических обзоров и мета-анализов, подтверждающих эффективность тиотропия в качестве дополнительного средства для лечения БА [28, 29, 44, 45]. Согласно их заключениям, тиотропий улучшает функцию легких и снижает частоту обострений у пациентов с БА разной степени тяжести, хорошо переносится и не ассоциируется с какими-либо проблемами безопасности, а у больных плохо контролируемой БА позволяет снижать потребление кортикостероидов [46].
Важно, что эффективность препарата для больных БА уже продемонстрирована в реальной медицинской практике, лишенной строгих ограничений РКИ [47, 48]. Согласно результатам недавно опубликованного исследования (n=633), применение тиотропия в реальной практике в качестве дополнительного средства к стандартной терапии БА на протяжении 3 месяцев и более приводит к достоверному улучшению функции легких и как следствие – к существенному снижению числа обращений за неотложной помощью и госпитализаций [48]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном в Великобритании, добавление в терапию тиотропия приводило к снижению числа обострений БА, в т.ч. тяжелых, а также к снижению частоты инфекций нижних отделов дыхательных путей [47]. В Великобритании была показана затратная эффективность добавления тиотропия к стандартной терапии госпитализированных больных плохо контролируемой БА с позиций Национальной системы здравоохранения [49].
Место тиотропия в терапии БА
В настоящее время тиотропий зарегистрирован для дополнительной поддерживающей терапии пациентов с БА с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема ИКС с целью уменьшения симптомов БА, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.
С учетом результатов клинических исследований, продемонстрировавших более выраженное улучшение функции легких при применении комбинированной терапии, включающей тиотропий, по сравнению с удвоением дозы ИКС [40] первая представляется более предпочтительной с позиций не только эффективности, но и безопасности, т.к. высокие дозы ИКС ассоциируются с повышенным риском развития пневмонии и переломов, особенно для пожилых больных [50]. Добавление тиотропия к стандартным дозам ИКС также может быть альтернативой длительно действующим β2-агонистам для пациентов с плохой переносимостью последних или для пациентов с ночной астмой [17].
Перспективным представляется изучение комбинаций АХПДД и длительно действующих β2-агонистов, которые могут нивелировать суточные вариации тонуса бронхов, связанные с преобладанием разных отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, комбинированный подход к бронходилатации может снижать межиндивидуальную вариабельность ответа на антихолинергические или адренергические вмешательства [16]. Возможно, что добавление антихолинергических препаратов к β2-агонистам может препятствовать развитию тахифилаксии к последним [51].
Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что эффект тиотропия наиболее выражен у курящих больных и у пациентов с мутациями гена β-рецептора [52]. Применение антихолинергических средств курильщиками имеет патогенетическое обоснование, т.к. при бронхоспазме, связанном с курением, важную роль играют повышенный холинергический тонус и снижение количества адренорецепторов [53]. В экспериментах на животных показано, что сигаретный дым стимулирует сигнальные пути, связанные с М-рецептором и регулирующие высвобождение кальция, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей [54]. Ацетилхолин также принимает участие в развитии фиброза и ремоделирования дыхательных путей у курильщиков [55]. Кроме того, экспрессия доминантного гена муцина в респираторном тракте человека MUC5AC усиливается как у пациентов, страдающих БА и ХОБЛ, так и у «здоровых» курильщиков [56], а устранять эту гиперэкспрессию могут холиноблокаторы [57]. Значение АХПДД для курящих пациентов определяется и тем фактом, что курение является фактором риска развития резистентности к ИКС [58, 59].
Эксперты рекомендуют изучение действия тиотропия и на больных ожирением, которое тоже является фактором риска резистентности к ИКС, а также на больных неэозинофильной (нейтрофильной) астмой, у которых эффект ИКС выражен существенно меньше, чем у пациентов с эозинофильным воспалением [60, 61].
В небольшом открытом исследовании с участием 17 пациентов была выявлена прямая корреляция между влиянием тиотропия на ОФВ1 и числом нейтрофилов в мокроте и обратная корреляция – с содержанием эозинофилов [62]. В исследовании, целенаправленно изучавшем предикторы эффективности тиотропия, корреляции между ответом на препарат и числом эозинофилов в мокроте, индексом массы тела, а также этнической принадлежностью пациентов, полом, продолжительностью заболевания, наличием атопии, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и уровнем иммуноглобулина E не наблюдалось, однако авторы рекомендовали проведение дальнейших исследований в этой области [63]. Предиктором лучшего терапевтического ответа на тиотропий было наличие обструкции дыхательных путей, преобладание холинергического тонуса и ответ в острой ситуации на короткодействующий бронходилататор, особенно альбутерол (сальбутамол) [63].
В качестве кандидатов для лечения антихолинергическими средствами также рассматривают пациентов с полиморфизмом β2-рецептора, которые плохо отвечают на лечение адреномиметиками [64]. В клинических исследованиях наличие полиморфизма ассоциировалось с усилением терапевтического ответа на тиотропий со стороны больных как БА, так и ХОБЛ [39, 65, 66].
Антихолинергические препараты короткого действия, по результатам небольших исследований, наиболее эффективны для пациентов пожилого возраста [67–69]. Насколько это предположение верно в отношении АХПДД, требуется дальнейшее изучение [70]. В настоящее время существуют некоторые доказательства, что АХПДД улучшают функцию легких этой категории пациентов, но пока они недостаточны, чтобы формулировать какие-либо определенные рекомендации по их применению этой категорией пациентов [52].
Эксперты связывают надежды с АХППД при лечении БА в педиатрии [71]. Это обусловлено как значением холинергической активности в патогенезе заболевания, так и недостаточно хорошей переносимостью и безопасностью препаратов других фармакологических групп, применяемых в лечении БА. В частности, ИКС, несмотря на хорошую в целом переносимость, сопряжены с риском замедления роста у детей, угнетения оси гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и развитием поведенческих нарушений [72, 73]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут вызывать нейропсихические расстройства [74], а применение длительно действующих β2-агонистов ограничивают данные о повышенном риске смертей, выявленном при монотерапии этими препаратами [75, 76]. В связи с этим в 2010 г. FDA (Food and Drug Administration) опубликовало на своем сайте специальное сообщение о безопасности препаратов этой группы для детей и подростков, в котором призвала врачей применять их в минимально возможной дозе и только в составе комбинаций с ИКС, а производителей – провести исследования по оценке безопасности комбинаций длительно действующих β2-агонистов и ИКС [77].
Недавно опубликованы результаты первого РКИ тиотропия при БА у подростков, свидетельствующие о его эффективности и хорошей переносимости этой категорией пациентов [30]. В скором времени ожидаются результаты исследований III фазы с участием детей более младшего возраста [33].
Опыт применения тиотропия 71 ребенком позволил авторам рассматривать его в качестве эффективного и хорошо переносимого препарата в трех клинических ситуациях:
- в качестве дополнительного средства для детей с плохо контролируемой БА, несмотря на применение поддерживающих препаратов в максимальных дозах;
- в качестве альтернативы высоким дозам ИКС для детей с существенными побочными эффектами;
- детям с бронхореей, у которых доминирующим симптомом является хронический продуктивный кашель [78].
Есть данные об эффективности и хорошей переносимости тиотропия детьми с постинфекционным облитерирующим бронхиолитом и муковисцидозом [79, 80].
M-холиноблокаторы также проявляли высокую эффективность в отношении больных БА с хронической вирусной инфекцией, например вирусным гепатитом C, возможно путем предотвращения ремоделирования дыхательных путей [2, 54].
Тиотропий относится к препаратам первого выбора лечения ХОБЛ, поэтому может быть особенно полезным пациентам с перекрестным (overlap) синдромом ХОБЛ–астма [52].
В открытом перекрестном исследовании применение тиотропия приводило к повышению ОФВ1 на 5,4% у пациентов с БА без эмфиземы и на 12,6% у пациентов с БА и эмфиземой [81].
В другом более крупном РКИ добавление тиотропия к терапии пациентов с синдромом ХОБЛ–астма вызывало облегчение симптомов, улучшение функции легких и снижение применения короткодействующих β2-адреномиметиков [38].
Таким образом, в настоящее время доказано, что добавление тиотропия к стандартной терапии больных тяжелой плохо контролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений. Продолжающиеся исследования препарата могут расширить круг его показаний при БА.
