ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Больные бронхиальной астмой, перенесшие COVID-19

Е.Ю. Трушина, Е.М. Костина, Е.А. Орлова

Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия
Обоснование. Коронавирусная инфекция 2019 г. (COVID-19) распространена во всем мире. Значение бронхиальной астмы (БА) на течение COVID-19 неоднозначно.
Цель исследования: ретроспективно проанализировать течение инфекции COVID-19 у больных БА.
Методы. Проведен анализ документации 1167 пациентов с диагнозом COVID-19, среди них 82 (7,02%) пациента страдали БА.
Результаты. Среди больных БА, перенесших инфекцию COVID-19, мужчин было 11 (13,4%) , женщин – 71 (86,6%). Среди больных БА сахарный диабет встречался у 5 (6,09%) человек, артериальная гипертензия у 70 (85,4%), ишемическая болезнь сердца у 8 (9,75%). Среди больных БА умерли 5 человек. Курящие больные БА составили 7 человек.
Заключение. Проведенный анализ показал, что распространенность БА составляла 7,02% от общего числа инфекций COVID-19. Выявлена низкая смертность среди больных БА, инфицированных COVID-19.

Ключевые слова

COVID-19
бронхиальная астма
коморбидные заболевания

Обоснование

Коронавирусная инфекция – заболевание, вызванное новым β-коронавирусом, который был впервые обнаружен в декабре 2019 г. Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) быстро распространилось во всем мире. Основным осложнением COVID-19 являются пневмония и острый респираторный синдром (SARS), приводящие к летальному исходу. Распространение инфекции среди населения происходит стремительно быстро вследствие передачи вируса воздушно-капельным путем [1].

Течение и степень тяжести COVID-19 зависят от коморбидного фона больных. При наличии двух и более коморбидных заболеваний увеличивается риск тяжелого течения коронавирусной инфекции и ее летального исхода [2, 3]. Прогноз инфекции COVID-19 может ухудшать сопутствующая патология (артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение) [4, 5].

По данным обзора, бронхиальная астма (БА) может быть фактором, определяющим тяжесть COVID-19 [6]. Распространенность астмы в Испании составляет 6,3% населения, среди госпитализированных лиц с инфекцией COVID-19 – 8,4% [7]. Распространенность БА среди пациентов с COVID-19 в США колеблется от 7,4 до 17% [8–10], в Китае – 2,4% [11], в Италии менее 3,0% [12].

БА – распространенное респираторное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, гиперпродукцией слизи, гиперреактивностью и ремоделированием бронхов.

Предполагалось, что пациенты наиболее уязвимы в отношении COVID-19 вследствие снижения противовирусной защиты и имеющихся изменений врожденного иммунитета. Доказанная роль респираторных вирусных инфекций как триггеров, так и индукторов заболевания вызывала тревогу в отношении повышенной восприимчивости пациентов с БА к коронавирусной инфекции и ее течения. Однако проведенные исследования не показали высокой распространенности БА среди пациентов с COVID-19 [13, 14].

В основе патогенеза БА лежит Th-20-тип иммунного ответа, в котором принимают участие цитокины (интерлейкин-4 – ИЛ-4, -13 и -9), обладающие противовоспалительным действием [15]. Например, ИЛ-4 может не только подавлять развитие Th1-клеток из стадии активации Th0 лимфоцитов, но и ингибировать продукцию множества провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1β, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), ИЛ-6 и -12 [16, 17]. Описано, что ИЛ-13 обладает иммунорегуляторным действием за счет ингибирования секреции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1α, -1β, -6 и ФНО-α) и хемокинов (ИЛ-8, MIP-1α и-1β и хемотаксический белок моноцитов-3) [18]. Кроме того, ИЛ-9 снижает секрецию ФНО-α и ИЛ-10, но увеличивает секрецию трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) на LPS-активированных моноцитах [19]. Возможно предположить, что преобладание цитокинов Th-2-типа может в некоторой степени противодействовать накоплению провоспалительных цитокинов, препятствуя развитию цитокинового шторма при заболевании COVID-19.

Таким образом, вопрос о влияние БА на течение инфекции COVID-19 остается малоизученным.

Цель исследования: ретроспективный анализ течения инфекции COVID-19 у больных БА.

Методы

Проанализировано 1167 историй болезни больных, перенесших COVID-19 в ГБУЗ «Клиническая больница № 4» Пензы.

Диагноз COVID-19 выставлялся на основании верификации РНК SARS-CoV-2 с применением метода амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) в мазках носоглотки и ротоглотки, согласно временным методическим рекомендациям [20]. Всем больным была выполнена спиральная компьютерная томография (КТ) при поступлении в стационар. У всех больных выявлена двусторонняя интерстициальная пневмония с различным объемом поражения легочной ткани от 25% и более.

Результаты

При изучении документации 1167 пациентов с COVID-19, из них 82 страдали БА, что составило 7,02%. Средний возраст больных COVID-19 составил 62 года, больных БА – 57 лет. Среди всех больных COVID-19 мужчины составили 473 (40,5%) человека, женщины – 694 (59,5%). Среди больных БА мужчин было 11 (13,4%) , женщин – 71 (86,6%). Средняя длительность течения БА составила 12,3 года. Больные COVID-19 имели сопутствовавшую патологию: сахарный диабет (СД) выявлен у 231 (19,7%) человека, артериальная гипертензия (АГ) – у 983 (84,2%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 346 (29,6%). Среди больных БА СД встречался у 5 (6,09%) человек, АГ – у 70 (85,4%), ИБС – у 8 (9,75%). Сочетанная патология установлена у 623 (53,3%) больных COVID-19 и у 17 (20,7%) больных БА. Курящих выявлено 54 человека среди больных COVID-19 и среди больных БА – 7 человек (см. таблицу).

77-1.jpg (98 KB)

Летальный исход отмечен у 21 больного COVID-19, среди которых СД был у 4 человек, ИБС – у 12, АГ – у 5. Смерть среди больных БА наступила у 5 человек, из них 1 пациент с СД и 4 с ИБС.

Проведен анализ течения БА. Среднетяжелое течение БА наблюдалось у 17 (20,7%) больных, тяжелое – у 65 (79,3%). Все больные БА до инфекции получали базисную терапию в соответствии с Международным рекомендательным документом «GINA-2020» в эквипотентных дозах ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Выбор доз ИГКС соответствовал степени тяжести заболевания. Средние дозы ИГКС получали 14 (17%), высокие дозы – 68 (83%) человек. У всех больных лечение включало комбинированную терапию: ИГКС в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (ДДБА – длительнодействующие β2-агонисты).

Контролируемое течение БА наблюдалось у 12 (14%) больных БА, частично контролируемое – у 24 (30%), неконтролируемое – у 46 (56%). У 2/3 пациентов имелась потребность в препаратах скорой медицинской помощи (β2-агонисты короткого действия), применяли более 2 раз в неделю. Частота обострения заболевания 2 раза в год отмечена у 11 (13,4%) больных. Необходимость приема системных ГКС в течение года возникала у 14 (17%) больных в связи с обострением заболевания. Тяжелые обострения БА за последний год наблюдались у 9 (11%) больных. Неконтролируемое течение БА способствует тяжелому течению COVID-19 и риску летального исхода.

Среднетяжелое течение COVID-19 проявлялось повышением температуры тела выше 38°C, дыхательной недостаточностью (одышка, SpO2<95%), объемом поражения легочной ткани –

КТ 1–2, повышенным уровнем С-реактивного белка сыворотки крови и наблюдалось у 45 (54,8%) больных. Тяжелое течение COVID-19 (выраженная дыхательной недостаточностью, КТ 3–4) выявлено у 21 (25,6%) пациента. В отделение реанимации находились 16 (19,6%) больных БА, из них 14 находились на неинвазивной вентиляции легких и двое на искусственной вентиляции легких. Все 16 больных находившихся в ОРИТ, имели тяжелое течение БА в анамнезе, из них у 4 человек было 2 обострения за последний год. Очевидно, что у пациентов преобладала БА персистирующего неконтролируемого течения. Контроль БА определяет тяжесть клинического течения COVID-19 и неблагоприятный исход.

Все больные получали противовирусную терапию фавипировиром по схеме, антикоагулянтную терапию и системные ГКС. В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению COVID-19 (версия 9 от 26.10.2020) таргетная терапия проведена 37 больным, из них 9 больным введен олокизумаб в количестве 0,4 мл подкожно и 28 – тоцилизумаб 400 мг внутривенно капельно [20]. Базисная терапия больных БА была продолжена во время заболевания COVID-19.

Проанализированы лабораторные показатели крови: число лейкоцитов, лимфоцитов и эозинофилов у больных, перенесших COVID-19. Отмечены лабораторные изменения крови, характерные для коронавирусной инфекции. Выявлено, что у пациентов с лейкоцитозом и повышенным абсолютным числом нейтрофилов, лимфопенией, а также эозинопенией (абсолютное число эозинофилов менее 0,02×109 кл/л) отмечалось более тяжелое течение инфекции. Эозинопения вплоть до полного отсутствия клеток в анализе крови наблюдалась у трети пациентов. Возможно, снижение числа эозинофилов является прогностически неблагоприятным предиктором тяжелого течения COVID-19. Эозинофилы, являясь важными иммунокомпетентными клетками в защите организма от патогенов, способствуют переключению иммунного ответа в сторону Тh2-фенотипа и препятствуют массивному выбросу провоспалительных цитокинов, определяющих тяжесть течения коронавирусной инфекции.

Обсуждение

В результате проведенного исследования выявлен более высокий процент женщин среди инфицированных пациентов с БА по сравнению с мужчинами. Из проанализированных сопутствовавших заболеваний АГ наиболее часто встречалась в обеих группах больных, СД и ИБС были аналогичными по соотношению. Курящих пациентов отмечалось больше в группе больных БА.

В литературе нет единого мнения, согласно котоому БА является коморбидным состоянием, способствующим более тяжелому течению инфекции COVID-19 [6]. Данные исследования показывают, что среди больных БА ниже смертность при COVID-19. Можно предположить, что одним из целевых механизмов проникновения вируса в клетку-хозяина является рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), процесс, зависящий от протеазы TMPRSS2, что обеспечивает адгезию белка шипа и выполнение слияния вируса и мембранных клеток [21]. Авторы предполагают, что базисная терапия ИГКС при БА может иметь защитный механизм за счет снижения экспрессии рецептора АПФ2 и белка TMPRSS2, хотя для подтверждения необходимы дополнительные исследования [22]. На сегодняшний день больным БА рекомендуют продолжать лечение, стараясь достичь наилучшего терапевтического эффекта. Авторы предполагают, что БА не может быть предрасполагающим или усугубляющим фактором для течения COVID-19[13, 14, 23].

Вирусные инфекции, в т.ч. COVID-19, являются триггером для обострения БА [24–26]. Дыхательная недостаточность, вероятно, будет обусловлена не только объемом поражения легких, но и степенью тяжести бронхообструкции как клинического проявления астмы.

Известно, что эозинофилы играют центральную роль при аллергических заболеваниях, включая астму. Исследования показали потенциальную роль эозинофилов в обеспечении нейтрализации вируса и противовирусной защиты хозяина [27]. Отмечена роль эозинофилов в защите организма от вирусной инфекции [28]. Возможно, Тh2-фенотип иммунного ответа и способность к гиперпродукции эозинофилов у больных БА объясняют низкую распространенность БА среди пациентов с COVID-19. Интересные данные по эозинофилам в крови получены в исследовании Zhang et al., где более половины пациентов, поступивших с COVID-19 (53%), имели эозинопению в день госпитализации [14]. Аналогичным образом в ретроспективном исследовании летальных случаев COVID-19 авторы отметили, что 81% пациентов имели абсолютное число эозинофилов ниже нормального диапазона на момент госпитализации [29].

Таким образом, на сегодняшний день нет однозначного мнения о роли эозинофилов на течение инфекций COVID-19 у больных БА. Патофизиология эозинопении при COVID-19 остается неясной, но, вероятно, является многофакторной, включая ингибирование выхода эозинофилов из костного мозга, блокаду эозинофилопоэза, снижение экспрессии хемокиновых рецепторов/факторов адгезии [30] и/или прямой апоптоз эозинофилов, индуцированный интерферонами типа 1, высвобождаемыми во время острой инфекции [31].

Заключение

Проведенный анализ показывает, что распространенность БА составляла 7,02% от общего числа инфекций COVID-19. АГ была наиболее ассоциированным сопутствовавшим заболеванием, проанализированным в обеих группах. Выявлена разница в смертности, которая была ниже у больных БА. Течение COVID-19 зависит от степени тяжести и контроля БА. Эозинопения может носить компенсаторных характер и быть маркером тяжелого течения коронавирусной инфекции, что в большей степени отмечено среди больных COVID-19 без сопутствовавшей БА.

Наше исследование носит ретроспективный характер, что ограничивает его возможности. Подводя итог выше сказанному, распространенность больных БА среди пациентов с COVID-19 незначительна. Лечение, направленное на повышение контроля БА, должно стать целеполагающим для обеспечения безопасности больных БА в отношении заражения коронавирусной инфекцией и ее тяжелого течения.

Список литературы

1. van Doremalen N., Bushmaker T., Morris D.H., et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020;382(16):1564–67. Doi: 10.1056/NEJMc2004973.

2. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M., et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052–59. Doi: 10.1001/jama.2020.6775.

3. Arentz M., Yim E., Klaff L., et al. Characteristics and Outcomes of 21Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA. 2020;323(16):1612–14.

4. Chhiba K.D., Patel G.B., Vu T.H., et al. Prevalence and characterization of asthma in hospitalized and nonhospitalized patients with COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(2):307–14. Doi: 10.1016/j.jaci.2020.06.010.

5. Li X., Xu S., Yu M., et al. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):110–18. Doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006.

6. Johnston S.L. Asthma and COVID-19: Is asthma a risk factor for severe outcomes? Allergy. 2020;75(7):1543–45. doi: 10.1111/all.14348.

7. Guia para el manejo del asma GEMA5.0. Available at: http://www.gemasma.com. Access date: 22.03.2021.

8. Bhatraju P.K., Ghassemieh B.J., Nichols M., Kim R., et al. Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region – Case Series. N Engl J Med. 2020:382(21):2012–22. Doi: 10.1056/NEJMoa2004500.

9. Garg S., et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 – COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020. MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(15):458–64. Doi: 10.15585/mmwr.mm6915e3.

10. Myers L.C., Parodi S.M., Escobar G.J., Liu V.X. Characteristics of Hospitalized Adults With COVID-19 in an Integrated Health Care System in California. JAMA. 2020;323(21):2195–98. Doi: 10.1001/jama.2020.7202.

11. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team (2020) The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) – China, 2020. China CDC weekly. February 17 2020.

12. Grasselli C., Zangrillo A., Zanella A., et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574–81. Doi: 10.1001/jama.2020.5394.

13. Guan W.J., Liang W.H., Zhao Y., et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis. Eur Respir J. 2020;55(5):2000547. Doi: 10.1183/13993003.00547-2020.

14. Zhang J.J., Dong X., Cao Y.Y., et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020;75(7):1730–41. doi.org/10.1111/all.14238

15. Dembic Z. Chapter 6 – cytokines of the immune system: interleukins. In: Dembic Z. (ed). The cytokines of the immunesystem. Amsterdam, Academic Press, 2015. Р. 143–239. Doi: 10.1016/B978-0-12-419998-9.00006-7.

16. te Velde A.A., Huijbens R.J., Heije K., et al. Interleukin-4 (IL-4) inhibits secretion of IL-1 beta, tumor necrosisfactor alpha, and IL-6 by human monocytes. Blood. 1990;76(7):1392–97.

17. Levings M.K., Schrader J.W. IL-4 inhibits the production of TNF-alpha and IL-12 by STAT6-dependent and - independent mechanisms. J Immunol. 1999;162(9):5224–29.

18. de Vries J.E. The role of IL-13 and its receptor in allergy andinflammatory responses. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(2):165–69. Doi: 10.1016/s0091-6749(98)70080-6.

19. Pilette C., Ouadrhiri Y., Van Snick J., et al. IL-9 inhibits oxidative burst and TNF-alpha release in lipopolysaccharide-stimulated human monocytesthrough TGF-beta. J Immunol. 2002;168(8):4103–11. Doi: 10.4049/jimmunol.168.8.4103.

20. Временные методические рекомендации по профилактике,диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020). (Электронный ресурс).

21. Jackson D.J., Busse W.W., Bacharier L.B., et al. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):203–6. Doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.009.

22. Halpin D.M., Singh D., Hadfield R.M. Inhaled corticosteroids and COVID-19: a systematic review and clinical perspective. Eur Respir J. 2020;55(5):2001009. Doi: 10.1183/13993003.01009-2020.

23. Dong X., Cao Y.Y., Lu X.X., et al. Eleven faces of coronavirus disease 2019. Allergy. 2020;75(7):1699–709. Doi: 10.1111/all.14289.

24. Arden K.E., Chang A.B., Lambert S.B., et al. Newly identified respiratory viruses in children with asthma exacerbation not requiring admission to hospital. J Med Virol. 2010;82:1458–61. Doi: 10.1002/jmv.21819.

25. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G., et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:654–60. Doi: 10.1164/ajrccm.154.3.8810601.

26. Khetsuriani N., Kazerouni N.N., Erdman D.D., et al. Prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:314–21. Doi: 10.1016/j.jaci.2006.08.041.

27. Rosenberg H.F., Dyer K.D., Domachowske J.B. Respiratory viruses and eosinophils: exploring the connections. Antivir Res. 2009;83(1):1–9. Doi: 10.1016/j.antiviral.2009.04.005.

28. Rosenberg H.F., Dyer K.D., Domachowske J.B. Eosinophil sand their interactions with respiratory virus pathogens. Immunol Res. 2009;43(1–3):128–37. Doi: 10.1007/s12026-008-8058-5.

29. Du Y., Tu L., Zhu P., et al. Clinical features of 85 fatal casesof COVID-19 from Wuhan: a retrospective observational study. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201:1372–9. Doi: 10.1164/rccm.202003-0543OC.

30. Hassani M., Leijte G., Bruse N., et al. Diffe-rentiation and activation of eosinophils in the human bone marrow during experimental human endotoxemia. J Leukoc Biol. 2020;108(5):1665–71. Doi: 10.1002/JLB.1AB1219-493R.

31. Butterfield J.H. Treatment of hypereosinophilic syndromes with prednisone, hydroxyurea, and interferon. Immunol Allergy Clin North Am. 2007;27:493–518. Doi: 10.1016/j.iac.2007.06.003.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Е.Ю. Трушина, к.м.н., ассистент кафедры пульмонологии и фтизиатрии, Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Пенза, Россия; trushina.lena@mail.ru
Адрес: 440060, Россия, Пенза, ул. Стасова, 8А

ORCID/eLibrary SPIN: 
Е.Ю. Трушина, http://orcid.com/0000-0001-5673-9195; eLibrary SPIN: 2164-6580
Е.М. Костина, http://orcid.com/000-0003-1797-8040; eLibrary SPIN: 2111-8827
Е.А. Орлова, http://orcid.com/0000-0003-1402-2940; eLibrary SPIN: 1700-4848

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.