ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Таргетная терапия дупилумабом детей в Астраханской области: клиническое исследование

Сергиенко Д.Ф.

Кафедра факультетской педиатрии, Астраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия
Обоснование. Исходя из центральной роли в патогенезе аллергического воспаления интерлейкина-4 (ИЛ-4) и -13, моноклональные антитела к иммуноглбулину G4, связывающиеся с ИЛ-4Rα (дипилумаб) и блокирующие сигнальные пути как ИЛ-4, так и -13, служат эффективным патогенетическим инструментом контроля аллергического воспаления у пациентов с бронхиальной астмой (БА). Цель работы: оценить эффективность и безопасность применения препарата дупилумаб в течение 52 недель для детей с тяжелой формой БА.
Методы. В нашем исследовании основными критериями начала терапии дипилумабом стали тяжелая форма БА, возраст старше 12 лет для пациентов с БА и/или старше 6 лет при среднетяжелом или тяжелом атопическом дерматите, лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в средней или высокой дозе в сочетании с 1 или 2 дополнительными препаратами базисной терапии (ДДБА, АЛ, ПМХЛ); пребронходилатационное значение ОФВ1≤90% долженствующих значений: значение с-АСТ-теста
≤19 баллов, обратимость ОФВ1≥12%. Основные конечные точки исследования: абсолютное изменение пре-БД ОФВ1 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным; изменение балльной оценки по Children Asthma Control test (c-ACT) на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным значением; приведенная к годовому показателю частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову бригады скорой помощи.
Результаты. Результаты нашего исследования демонстрируют высокую терапевтическую эффективность препарата, доказанную динамикой ключевых показателей в конечной точке исследования. У всех трех пациентов наблюдалось достижение контроля течения заболевания и уверенный тренд роста показателей до нормативных значений ОФВ1. Отмечено сокращение объема базисной противовоспалительной терапии до второй ступени, характеризующейся приемом ИГКС в виде монотерапии в низких возрастных дозах после года терапии дупилумабом.
Заключение. Опыт применения патогенетической терапии препаратом дупилумаб у детей с тяжелой БА в Астраханской области показал как положительное действие на клиническую картину заболевания, так и возможность возникновения побочных эффектов, способных приводить к отмене препарата. Однако данный опыт является первым и требует дальнейшего наблюдения как за уже существующими и получающими терапию пациентами, так и за новыми, что поможет объективизировать оценку эффективности и безопасности применения препарата.

Ключевые слова

бронхиальная астма
дупилумаб

Актуальность

На сегодняшний день высокий темп роста урбанизации населения, активное внедрение в рацион питания биологически небезопасных продуктов, интенсивное загрязнение воздушной среды способствуют, с одной стороны, увеличению распространенности и омоложению респираторных аллергозов у детей, лидирующее место среди которых занимает бронхиальная астма (БА), с другой – нарастанию тяжести и увеличению числа неконтролируемых вариантов течения [1, 2]. Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза заболевания и трансформацию терапевтических подходов к лечению аллергического воспаления, заболевание сохраняет свою актуальность и медико-социальную значимость за счет высокой распространенности, нарушения качества жизни, а также высоких экономических затрат. Согласно основополагающим гайдлайнам (GINA, 2019–2021), предусматривается базисная противовоспалительная терапия, включающая ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в низкой, средней или высоких дозах, длительно действующие β2-агонисты (ДДБА), антилейкотриеновые препараты (АЛ) и пролонгированные М-холинолитики (ПМХЛ) [2].

Принципиально новым и многообещающим направлением в лечении БА как у детей, так и у взрослых является внедрение патогенетической (таргетной) терапии при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Благодаря данному направлению перед пациентами открываются новые перспективы контроля заболевания и улучшения качества жизни в отношении как продолжительности, так и качества жизни. На сегодняшний день пять биологических препаратов (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб) уже одобрены к применению в обычной клинической практике в ряде стран, а омализумаб (Ксолар®) уже давно и успешно применяется повсеместно, в т.ч. в нашей стране. В 2017 и 2018 гг. в РФ одобрены к применению больными тяжелой эозинофильной БА препараты реслизумаб (Синкейро®) и меполизумаб (Нукала®) [1, 2]. В 2019 г. в РФ одобрены дупилумаб (Дупиксент®), бенрализумаб (Фазенра®). Исходя из центральной роли в патогенезе аллергического воспаления интерлейкина-4 (ИЛ-4) и -13, моноклональные антитела к иммуноглобулину G4, связывающиеся с ИЛ-4Rα (дипилумаб) и блокирующие сигнальные пути как ИЛ-4, так и -13, служат эффективным патогенетическим инструментом контроля аллергического воспаления у пациентов с БА [3–5].

Цель работы: оценить эффективность и безопасность применения препарата дупилумаб в течение 52 недель для детей с тяжелой формой БА.

Методы

В нашем исследовании основными критериями для начала терапии дипилумабом являлись:

  • тяжелая форма БА;
  • возраст старше 12 лет для пациентов с БА и/или старше 6 лет при среднетяжелом или тяжелом атопическом дерматите;
  • лечение ИГКС в средней или высокой дозе в сочетании с 1 или 2 дополнительными препаратами базисной терапии (ДДБА, АЛ, ПМХЛ);
  • пребронходилатационное значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≤90% долженствующих значений:
  • значение теста по контролю астмы у детей (с-АСТ – Children Asthma Control test) ≤19 баллов;
  • обратимость ОФВ1≥12%;
  • наличие в анамнезе, использование системных ГКС в терапии обострения БА и/или госпитализации/ вызова скорой помощи по поводу обострения БА.

С учетом критерия включения решением врачебной комиссии препарат дупилумаб одобрен в качестве базисной терапии 4 пациентам, проживающим на территории Астраханской области, проходившим динамическое наблюдение и лечение в пульмонологическом отделении на базе ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой Астрахани. Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению БА у детей, диагноз верифицировался на основании жалоб и анамнестических данных пациентов, результатов функциональных методов обследования, проведенного специфического аллергологического обследования при исключении иных бронхолегочных заболеваний, характеризующихся бронхообструктивным синдромом.

Обследуемая когорта пациентов состояла из четырех человек: двух мальчиков и двух девочек. Дебют заболевания, представленный эпизодами рецидивирующего обратимого бронхообструктивного синдрома, у обследованных больных наблюдался в раннем возрасте, а именно с 1 года до 3 лет (1,3±0,7 года). Длительность наблюдения по поводу БА на момент старта таргетной терапии дупилумабом составила 10 лет у двух девочек и более 9 и 5 лет соответственно у двух мальчиков. У обследованной когорты детей заболевание носило тяжелый характер. Базисная терапия всех была представлена фиксированной комбинацией ИГКС в высоких дозах (по флютиказону пропионату 1000 мкг или будесониду 720 мкг) с длительно действующими β2-агонистами. Третий препарат был представлен пролонгированным М-холинолититком в дозе 5 мкг/сут. однократно. Среди сопутствовавших аллергических заболеваний у всех детей диагностирован аллергический круглогодичный ринит, у двоих пациентов – атопический дерматит средней и тяжелой степеней.

Согласно дизайну исследования, всем пациентам до начала лечения проведено предстартовое обследование, включившее анализ клинических показателей (кратность и тяжесть синдрома бронхиальной обструкции, переносимость физической нагрузки, число ночных симптомов в течение месяца), данных инструментальных методов обследования (ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких, FeNO), оценку по данным сАСТ-теста. Контроль вышеизложенных клинико-лабораторных и инструментальных показателей осуществлялся в декретированные сроки, а именно через 12 и 52 недели после начала таргетной терапии. Помимо этого оценивались побочные эффекты препарата.

Согласно инструкции, начальная доза препарата составила 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата дупилумаб. В случае пропуска дозы (карантинные мероприятия, отсутствие пациента в регионе на момент очередного введения и т.д.) пациент получал инъекцию при первой возможности и далее продолжал лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.

Основные конечные точки исследования:

1. Абсолютное изменение пре-БД (до бронходилататора) ОФВ1 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным.

2. Изменение балльной оценки по c-ACT на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным значением.

3. Приведенная к годовому показателю частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову бригады скорой помощи.

Результаты

Отмечена высокая приверженность терапии со стороны как самих пациентов, так и их семей.

Общая характеристика больных, а также динамика клинических результатов и показателей инструментальных методов исследования на фоне терапии препаратом дупилумаб представлены в таблице.

51-1.jpg (135 KB)

Необходимо отметить, что у одного ребенка после 2-й инъекции наблюдалась выраженная стойкая (более 4 недель) эозинофилия в крови (до 67%). Связь с приемом исследуемого препарата расценена как возможная. Дальнейшее введение дупилумаба было отменено. Продолжено исследование 3 пациентов. На фоне введения препарата у оставшихся под наблюдением 3 детей не были отмечены ни местные (эритема; часто – отек, зуд в месте инъекции) ни общие (анафилаксия, герпетические инфекции, блефариты, коньюнктивиты) побочные эффекты.

Обсуждение

Результаты нашего исследования демонстрируют высокую терапевтическую эффективность препарата, что было доказано динамикой ключевых показателей (абсолютное изменение пре-БД ОФВ1, балльная оценка по c-ACT, годовая частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову бригады скорой помощи) в конечной точке исследования. У вех троих пациентов наблюдалось достижение контроля течения заболевания и уверенный тренд роста показателей до нормативных значений ОФВ1.

Необходимо отметить, что по мере стабилизации состояния, выхода пациентов в длительную ремиссию был сокращен объем базисной противовоспалительной терапии до третьей ступени, а впоследствии (через 9 месяцев после введения дупилумаба) – до второй, характеризующейся приемом ИГКС в виде монотерапии в низких возрастных дозах.

Наши результаты совпадают с таковыми ранее проведенных исследований по эффективности дупилумаба как для детей, так и для взрослой когорте пациентов. Проведено три важных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность применения препарата продолжительностью лечения 24–52 недели для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА [6–8]. В ходе проведения работ установлено, что добавление дупилумаба приводило к снижению частоты обострений БА у взрослых и подростков, которые ранее не контролировались средними и высокими дозами ИГКС [6, 7] или системными ГКС [8]. Было отмечено, что более выраженное снижение частоты обострений наблюдалось у пациентов с FeNO≥25 ppb [6, 7]. При этом в подгруппе с более высоким уровнем FeNO (≥50 ppb) продемонстрировано более выраженное снижение риска обострений (на 69–70% по сравнению с плацебо). Аналогично в подгруппе с более высоким исходным уровнем эозинофилов крови (≥300/мкл) отмечено снижение риска обострений на 66–67% по сравнению с плацебо. Выявлено, что с ростом активности данных биомаркеров эффективность дупилумаба по влиянию на ОФВ1 значимо возрастала.

В нашем исследовании у одного ребенка после 2-й инъекции наблюдалась выраженная стойкая (более 4 недель) эозинофилия в крови (до 67%). Это может быть связано с тем, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофилов в ткани путем ингибирования выработки эотаксинов, опосредованной ИЛ-4 и -13 [9, 10]. Подобные побочные эффекты описаны при применении дупилумаба и в других многоцентровых исследованиях. Так, в работе, проведенной S. Wenzel и M. Castro, у 4–13% пациентов наблюдалось повышение уровня эозинофилов в крови (преимущественно транзиторного характера), что, однако, сопровождалось положительным клиническим эффектом в отношении тяжелой БА, и после отмены дупилумаба содержание эозинофилов в периферической крови быстро снизилось [8]. В связи с высокой частотой данных побочных эффектов разработчиком рекомендована при назначении препарата тщательная верификация диагноза каждого конкретного пациента с проявлениями тяжелой БА и гиперэозинофилией, чтобы исключить вероятность наличия системной гиперэозинофильной патологии.

Заключение

Опыт применения патогенетической терапии препаратом дупилумаб у детей с тяжелой БА в Астраханской области показал как положительное действие на клиническую картину заболевания, так и возможность возникновения побочных эффектов, способных приводить к отмене препарата. Однако данный опыт является первым и требует дальнейшего наблюдения как за уже существующими и получающими терапию пациентами, так и за новыми, что поможет объективизировать оценку эффективности и безопасности применения препарата.

Вклад автора. Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Список литературы

1. Бронхиальная астма. Федеральные клинические рекомендации, 2019. 97 с.

2. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020. Available from: http://www.ginasthma.org

3. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13(5):415–20. Doi: 10.1007/s11882-013-0373-9.

4. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П. и др. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмонология. 2021;31(1):7–19.

5. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология. 2017;(4):3–9.

6. Busse W.W., Maspero J.F., Rabe K.F., et al. Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled, Parallel-Group Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma Adv Ther. 2018;35(5):737–48. Doi: 10.1007/ s12325-018-0702-4.

7. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G., et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475–85. Doi: 10.1056/ NEJMoa1804093.

8. Wenzel S., Castro M., Corren J., et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;388(10039):31–44. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5.

9. Tozawa H., Kanki Y., Suehiro J., et al. Genomewide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter. Mol Cell Biol. 2011;31(11):2196–209. Doi: 10.1128/ MCB.01430-10.

10. Barthel S.R., Johansson M.W., McNamee D.M., Mosher D.F. Roles of integrin activation in eosinophil function and the eosinophilic inflammation of asthma. J Leukoc Biol. 2008;83(1):1–12. Doi: 10.1189/jlb.0607344. ppul.25096.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Диана Фикретовна Сергиенко, д.м.н., профессор кафедры факультетской педиатрии, Астраханский государственный медицинский университет, Астрахань, Россия; gazken@rambler.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0875-6780 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.