Введение
Одними из частых заболеваний во время беременности являются инфекции мочевых путей (ИМП) [1]. Определено, что такие инфекции развиваются у 5–10% беременных, представляя потенциальную опасность для их здоровья, исходов беременности и могут оказывать влияние на состояние плода [2]. В настоящее время проблема лечения ИМП у беременных остается чрезвычайно актуальной в связи с ростом уровня резистентности бактерий к антимикробным препаратам (АМП) [3].
Наиболее частым проявлением инфекции нижних мочевых путей является острый цистит (ОЦ), который наблюдается у 1–4% беременных [4]. Известно, что бессимптомная бактериурия в 3–4 раза чаще приводит к развитию ОЦ при беременности вследствие анатомических и физиологических изменений мочевыводящих путей [5].
По состоянию мочевых путей и наличию сопутствующих заболеваний ИМП стратифицируют на неосложненные и осложненные. Федеральные клинические рекомендации «Анти-микробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» 2017 г. предлагают считать ИМП при беременности осложненными [6]. Между тем ряд авторов рассматривают ИМП на ранних сроках беременности в качестве неосложненных [7].
Этиология и патогенез, диагностика
К наиболее распространенным возбудителям ОЦ у беременных относятся грамотрицательные бактерий семейства Enterobacteriaceae. Кишечная палочка (Escherichia coli) – наиболее частый уропатоген у беременных. В остальных случаях определяют других представителей семейства Enterobacteriaceae (Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и проч.), а также коагулазонегативные стафилококки [6, 8].
Региональные данные об уропатогенах и их антибиотикорезистентности представляют особый интерес и должны применяться при выборе АМП для терапии ОЦ, в т.ч. и у беременных. Совсем недавно опубликованы результаты исследования чувствительности штаммов E. coli к АМП, проведенного в Финляндии, Германии, Латвии, Польше, России и Швеции (NoDARS). В нем 775 изолятов кишечной палочки были выделены из 1280 образцов мочи женщин в возрасте 18–65 лет с амбулаторными неосложненными ИМП в период с октября 2015 по январь 2017 г.
Россию в исследовании представляли 292 пациентки из 12 центров 6 городов. Результаты интерпретировали в соответствии с критериями EUCAST. Общие показатели антибиотикорезистентности к широко используемым препаратам нитрофурантоину, фосфомицину и мециллинаму (за исключением Германии, у которой отсутствовали данные по мециллинаму) составили 1,2%, 1,3 и 4,1% соответственно. Самые высокие показатели общей резистентности оказались у ампициллина (39,6%), триметоприма (23,8%), триметоприма/сульфаметоксазола (22,4%), амоксициллина/клавулановой кислоты (16,7%) и ципрофлоксацина (15,1%). Причем данные показатели существенно различались в зависимости от страны проживания пациенток. Частота продукции β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) составила 8,7%. В большинстве случаев низкие показатели антибиотикорезистентности были определены для АМП выбора (первой линии), рекомендованных в национальных руководствах для лечения ИМП, что способствовало их дальнейшему применению. Таким образом, полученные в ходе исследования результаты соответствуют рекомендациям Европейской ассоциации урологов, согласно которым нитрофурантоин, фосфомицин и мециллинам остаются актуальными препаратами выбора для лечения неосложненных ИМП [9].
Анализ результатов многоцентрового исследования динамики антибиотикорезистентности 987 внебольничных штаммов возбудителей внебольничных ИМП ДАРМИС (2010– 2011), в т.ч. от 152 беременных из 20 городов России, Беларуси и Казахстана, показал, что на долю E. coli в этиологической структуре внебольничных ИМП у беременных приходится 65,8% случаев [6, 10]. Этиологическая структура внебольничных ИМП у беременных, согласно исследованию ДАРМИС, представлена в табл. 1.
Особую актуальность представляют результаты ретроспективного исследования случай–контроль (в соотношении 1:2) госпитализированных беременных женщин с бактериями семейства Enterobacteriaceae, продуцирующими БЛРС и не вырабатывающими таковых, полученные с 2004 по 2015 г. В ходе исследования сравнивали факторы риска развития резистентности бактерий, клиническое течение и исходы. Восемьдесят семь беременных женщин с БЛРС-положительными культурами мочи сравнили с 174 женщинами контрольной группы, сходными по возрасту, этнической принадлежности и триместру беременности. К основным факторам риска для приобретения БЛРС отнесены предшествовавшие эпизоды ИМП или бессимптомной бактериурии (50,6 против 26,3%, р<0,001), выделение БЛРС в культурах мочи (12,6 против 0,6%, р<0,001) и антимикробная терапия (71,3 против 54%, р=0,002). Достоверных различий в развитии неблагоприятных акушерских исходов между группами не обнаружено [3].
Предрасполагающими к ИМП у беременных факторами кроме ИМП в анамнезе (до или на ранних сроках беременности) считаются низкий социально-экономический статус женщин, высокий уровень сексуальной активности, сахарный диабет, аномалии развития и заболевания мочевыводящих путей, бактериальный вагиноз, серповидно-клеточная анемия. Известно, что ВИЧ-инфекция у беременных с высокой степенью вирусной нагрузки также увеличивает риск развития ИМП [2, 4]. Физиологические изменения в организме женщины, обусловленные беременностью, тоже служат предрасполагающими факторами для развития мочевых инфекций. В числе таких изменений следует упомянуть релаксацию детрузора, увеличение емкости мочевого пузыря и изменения состава мочи в виде глюкозурии и щелочной реакции наряду с генетической предрасположенностью [4, 10].
Диагностика ОЦ у беременных состоит из оценки клинических симптомов, физикального обследования и анализа лабораторных данных. Симптомы заболевания: учащенное и болезненное мочеиспускание, повелительные позывы к мочеиспусканию, боли над лоном и в части случаев – примесь крови в моче [11]. Известно, что дизурия может быть связана и с уретритом, обусловленным Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Herpes simplex или вагинитом вследствие Candida spp. или Trichomonas vaginalis. Поэтому при дифференциальной диагностике этих заболеваний важны тщательная оценка симптомов (наличие вагинальных выделений, герпетических высыпаний, диспаурении), анамнеза (наличие незащищенных случайных половых связей, нового сексуального партнера), а также объективное исследование и лабораторная диагностика [10].
Основное место в лабораторной диагностике ОЦ у беременных принадлежит клиническому анализу средней порции мочи после тщательного туалета наружных половых органов. Бактериологический метод исследования мочи характеризуется высокой чувствительностью (≥10² КОЕ/мл) и возможностью идентификации возбудителя с определением его чувствительности к АМП. Микробиологическими критериями диагностики ОЦ у беременных (как осложненной ИМП) является ≥105 КОЕ/мл, а при рассмотрении данного заболевания в качестве неосложненной ИМП ≥103 КОЕ/мл в средней порции мочи [6].
Современные подходы к антимикробной терапии
Выбор антимикробного препарата для лечения острого цистита у беременных должен проводиться эмпирически с учетом региональных данных о возбудителях и их чувствительности к антибиотикам. При этом необходимо применять препараты с высокой антимикробной активностью в отношении актуальных уропатогенов и фармакокинетикой, позволяющей обеспечить их высокие концентрации в моче при пероральном приеме, с благоприятным профилем безопасности и приемлемой стоимостью. Выбирать АМП необходимо с учетом срока беременности, метаболизма лекарственного средства, а также его проникновения через плаценту и возможного влияния на состояние плода [6, 8, 10].
Федеральные клинические рекомендации 2017 г. определяют препаратами выбора для лечения ОЦ у беременных фосфомицина трометамол и 7-дневные курсы β-лактамных антибиотиков и нитрофуранов начиная со второго триместра беременности. АМП для лечения ОЦ у беременных (согласно Федеральным клиническим рекомендациям 2017 г.), а также способы их применения представлены в табл. 2 [6].
В ряде исследований установлено, что достаточно терапии ОЦ одной дозой или короткими курсами, а более длительное лечение не имеет преимуществ. К достоинствам коротких курсов терапии относят высокую приверженность пациентов лечению, уменьшение стоимости лечения и частоты нежелательных явлений наряду с ослаблением влияния на периуретральную, вагинальную и ректальную флору с точки зрения селекции резистентных штаммов. В связи с тем что частота случаев неэффективности лечения не превышает 10–20%, краткосрочную терапию предлагают использовать в качестве своеобразного инструмента диагностики и проводить дальнейшее урологическое обследование только при сохраняющихся клинических и лабораторных признаках цистита.
Фосфомицина трометамол
Однократный прием фосфомицина трометамола в дозе 3 г, обеспечивающий высокие концентрации в моче до 3 дней после применения, считается эффективным режимом лечения ОЦ у беременных. По результатам исследования ДАРМИС чувствительность E. coli при внебольничных ИМП к фосфомицину – бактерицидному препарату, создающему высокие превышающие минимальные ингибирующие концентрации в моче в 1000 раз, составила 98,9% [6]. Бактерицидное действие этого препарата обусловлено ингибированием пирувилтрансферазы, катализирующей образование N-ацетилмурамовой кислоты на ранних этапах синтеза бактериальной клетки, что нарушает образование микробной клеточной стенки. Препарат предотвращает адгезию бактерий к эпителию мочевых путей.
Фосфомицин применяют перорально в виде трометамоловой соли, хорошо растворимой в воде, которая хорошо всасывается (более 60%) и в высоких концентрациях выделяется с мочой в неизмененном виде. Препарат хорошо переносится больными. Установлено, что применение фосфомицина трометамола не оказывает отрицательного влияния на течение беременности и развитие плода. С. Mannucci et al. проанализировали данные проведенного ими ранее наблюдательного многоцентрового исследования PHYTOVIGGEST (Phytovigilance on gestation) 5362 беременных с акцентом на применение фосфомицина. Это исследование проведено в 2014–2015 гг. в 14 центрах трех регионов Италии. При анализе учитывали основные исходы беременности у женщин, принимавших фосфомицин. Антимикробную терапию ИМП получили 183 беременные женщины. Анализ таких показателей исходов беременности, как гестационный возраст, вес новорожденного и неонатальный индекс Apgar, не выявил каких-либо существенных отличий между пациентками, принимавшими фосфомицин и не получавшими данный препарат. Осложнения беременности (срочное кесарево сечение, применение общей анестезии, необходимость индукции родов) также не отличались у женщин, получавших и не получавших фосфомицин во время беременности. Представленные авторами данные, базирующиеся на большом количестве наблюдений, подтверждают безопасность применения фосфомицина при беременности в реальной клинической практике [12].
На активность фосфомицина существенное влияние оказывает среда: наличие глюкозо-6-фосфата усиливает его действие. Эффект глюкозо-6-фосфата обусловлен тем, что фосфомицин проникает внутрь бактерий путем активного транспорта, который индуцируется глюкозо-6-фосфатом, а не самим АМП. Особый интерес представляет иммуномодулирующее действие фосфомицина, изменяющее функции лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Препарат оказывает влияние на острый воспалительный цитокиновый ответ in vitro и in vivo. Фосфомицин подавляет продукцию фактора некроза опухоли α, интерлейкина-1β и интерлейкина-1α, а также увеличивает образование интерлейкина-10. Кроме того, фосфомицин подавляет продукцию интерлейкина-2 Т-клетками и лейкотриена B4 нейтрофилами. Также фосфомицин оказывает иммуномодулирующее действие на активацию В-клеток, способствует нейтрофильному фагоцитарному уничтожению инвазивных патогенов [13].
Одним из препаратов фосфомицина трометамола на российском рынке является Фосфомицин Эспарма (Эспарма ГмбХ, Германия), который, согласно инструкции, не противопоказан при беременности и может назначаться на усмотрение врача.
Бета-лактамные антибиотики
Данные АМП широкого спектра действия обладают активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. штаммов, продуцирующих β-лактамазы. Достоинством β-лактамных антибиотиков при лечении ИМП наряду с широким спектром действия являются их высокая бактерицидная активность, способность создавать высокие концентрации в почках и моче, а также преимущественная экскреция почками и низкая токсичность. К сожалению, в последние годы все чаще регистрируются значительные уровни резистентности основных уропатогенов к некоторым препаратам этой группы [2, 10].
Нитрофурантоин
Данный препарат разрешен к применению во втором триместре беременности на основании ряда популяционных исследований. Следует отметить неоднозначное отношение специалистов к его применению при беременности. Известно, что нитрофурантоин следует отменять за 2–3 недели до родов из-за угрозы развития гемолитической анемии у новорожденного при наличии дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [10]. В первом триместре беременности также часто отказываются от применения нитрофурантоина вследствие его способности повышать риск развития пороков плода [14].
На сегодняшний день в клинической практике наблюдаются трудности при выборе АМП для лечения ОЦ, в т.ч. и у беременных, обусловленные увеличением уровня резистентности E. coli и других бактерий семейства Enterobacteriaceae к амоксициллин/клавуланату и пероральным цефалоспоринам II и III поколений, а также нитрофурантоину. В связи с этим не вызывает сомнений необходимость бережного отношения к использованию (резервированию) этих актуальных при беременности АМП и регулярного мониторинга и анализа региональных и локальных данных об устойчивости к ним бактерий.
Заключение
В настоящее время, несмотря на значительное расширение знаний об этиологии, патогенезе, особенностях возбудителей ИМП и их чувствительности к различным АМП, частота ОЦ у беременных существенно не уменьшилась. Это обстоятельство может быть обусловлено завуалированностью симптомов ИМП, физиологическими изменениями при беременности и нарастанием антибиотикорезистентности бактерий – возбудителей цистита. В связи с этим проведение скрининга наряду со своевременными диагностикой и лечением бессимптомной бактериурии, а также постоянный регулярный мониторинг региональной и локальной антибиотикорезистентности являются эффективными мерами в отношении профилактики и улучшения результатов терапии ОЦ у беременных, а также снижения скорости развития устойчивости бактерий к АМП.
