Злокачественные новообразования занимают одно из первых мест в группе социально значимых заболеваний. Показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями в России растет и составил в 2011 г. 231 человек на 100 тыс. населения. Всего в России насчитывается уже около 2,8 млн онкологических больных. Смертность в настоящее время составляет 202 человека на 100 тыс. населения [1]. Смертельный исход наступает в 200 случаях из 300.
За последние десятилетия достигнут значительный прогресс в лечении онкологических заболеваний. Эффективность лечения злокачественных новообразований во многом достигается за счет повышения токсичности используемых химиопрепаратов и их сочетаний, однако вместе с усилением противоопухолевого действия усиливается и действие химиопрепаратов на нормальные ткани, в т. ч. на кроветворный орган – костный мозг. Снижение числа клеток крови, в частности фебрильная нейтропения, является опасным осложнением химиотерапии, подчас приводящим к летальному исходу. Для профилактики и лечения нейтропении на протяжении последних 20 лет используют рекомбинантные препараты человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГКСФ) – филграстим и ленограстим [2, 6]. К недостаткам препаратов рчГКСФ относится относительно короткий период полувыведения, в связи с чем необходимо их ежедневное введение на протяжении всего периода лечения нейтропении [5].
Преодолеть это неудобство можно за счет пегилирования – связывания филграстима с молекулой полиэтиленгликоля – ПЭГ [3]. В результате для лечения и профилактики нейтропении достаточно 1 инъекции препарата вместо 5–10.
Первый препарат пегилированного филграстима – пэгфилграстим – показан к применению для первичной профилактики нейтропении с целью снижения ее длительности, частоты фебрильной нейтропении и инфекций, связанных с ней, при проведении цитотоксической химиотерапии [4, 7]. Применение пэгфилграстима ограничивается его высокой стоимостью (порядка 60 тыс. руб. за инъекцию, по данным DSM group за 2013 г.), в связи с чем большинство онкологических пациентов, нуждающихся в данной терапии, вынуждены получать непегилированные препараты ГКСФ, проводя ежедневные болезненные инъекции.
Внедрение в клиническую практику разработанного российской компанией БИОКАД отечественного препарата пегилированного филграстима Экстимия® (эмпэгфилграстим), представляющего собой ковалентный конъюгат филграстима с ПЭГ массой 30 кДа, способствовало бы обеспечению целевой популяции пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих миелосупрессивную химиотерапию, более доступным современным препаратом против нейтропении, обладающим преимуществами перед пегилированными аналогами филграстима.
Результаты программы доклинического исследования Экстимии® свидетельствуют, что препарат характеризуется высокой специфической гемостимулирующей активностью (основной фармакодинамический эффект), а его фармакокинетические показатели значительно превосходят таковые для непегилированного филграстима. Полный спектр токсикологических исследований (исследования острой и хронической токсичности, местно-раздражающего действия, аллергогенности, иммунотоксичности и мутагенности) продемонстрировали, что препарат Экстимия® относится к малотоксичным лекарственным средствам (III–IV классы токсичности), по профилю токсических эффектов не отличается от филграстима и не обладает мутагенным, аллергогенным, иммунотоксическим и местно-раздражающим действиями. В рамках доклинических исследований показано, что оптимальной терапевтической дозой препарата Экстимия® для профилактики и лечения человека с нейтропенией может быть введение 3 мг в виде однократной подкожной инъекции.
С целью сравнительной оценки эффективности и безопасности препарата Экстимии® в двух дозах (3 и 6 мг) и филграстима было проведено открытое рандомизированное исследование с участием 60 пациентов с гистологическим или цитологическим верифицированным диагнозом рака молочной железы. Пациенты в рандомизированном порядке после стратификации по массе тела и предшествующей химиотерапии распределились в 3 равноценные группы и получали подкожно либо препарат Экстимия® в дозе 3 мг однократно (n = 21), либо препарат Экстимия® в дозе 6 мг однократно (n = 20), либо филграстим в дозе 5 мкг/кг ежедневно до достижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ≥ 10 × 109/л или максимум до 14 дней (n = 19) на следующий день после введения химиопрепаратов (доксорубицина 60 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2).
Первичной конечной точкой для оценки эффективности была частота тяжелой нейтропении (АЧН < 1,0 × 109/л) во время первого курса химиотерапии.
Анализ результатов исследования показал, что частота тяжелой нейтропении во время первого цикла химиотерапии составила 85,7 %, 65,0 и 61,1 % в группах препарата Экстимия® в дозах 3 мг и 6 мг и в группе филграстима соответственно. Различия между обеими группами препарата Экстимия® и группой филграстима по данному показателю (первичная конечная точка) не были статистически значимыми. Средняя продолжительность нейтропении 4-й степени во время 1-го цикла химиотерапии составила 0,43, 0,40 и 0,33 дня, соответственно (95 % доверительный интервал [ДИ] для разницы между группами препарата Экстимия® 3 мг и филграстима составил от -0,22 до 0,41; 95 % ДИ для разницы между группами препарата Экстимия® 6 мг и филграстима – от -0,25 до 0,38). Фебрильная нейтропения наблюдалась только в группах препарата Экстимия® – по одному случаю в группе каждой дозы. В целом при анализе эффективности было установлено, что однократное введение препарата Экстимия® в дозе 6 мг не менее эффективно, чем ежедневное введение филграстима на основании оценки по всем конечным точкам. Доза препарата Экстимия®, равная 3 мг, была признана менее эффективной в связи со значимо более низкими показателями по ряду второстепенных конечных точек.
Однократное введение препарата Экстимия® в дозах 3 и 6 мг было безопасным и хорошо переносилось, как и стандартное ежедневное применение филграстима. Непредвиденных побочных реакций не было выявлено ни в одной из исследуемых групп. Медиана числа инъекций филграстима, потребовавшихся после 1 цикла химиотерапии по схеме доксорубицин 60 мг/м2 + доцетаксел 75 мг/м2, составила 9. Подводя итог, можно заключить, что однократное введение препарата Экстимия® в дозе 6 мг по эффективности соответствует 9 ежедневным инъекциям филграстима в дозе 5 мкг/кг при применении с целью профилактики и лечения нейтропении, индуцированной миелосупрессивной химио-терапией.
Ожидаемыми показаниями к применению препарата Экстимия® являются профилактика и лечение нейтропении, ассоциированной с применением миелосупрессивной химиотерапии больных злокачественными новообразованиями, а именно: снижение продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся на фоне фебрильной нейтропении.
