Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает одно из ведущих мест среди причин летальности в промышленно развитых странах. По оценкам Всемирной организации здравоохранения 80 млн человек страдают ХОБЛ в умеренной и тяжелой формах. В США в 1995 г. насчитывалось свыше 14 млн больных ХОБЛ, причем с 1982 по 1995 г. число пациентов с формой патологии дыхательных путей выросло на 41,5 %.
ХОБЛ начинает входить в число лидирующих причин смерти. В то время как за последнее десятилетие смертность от всех болезней снизилась на 22 %, а от сердечно-сосудистых заболеваний – на 23 %, смертность от ХОБЛ выросла на 28 %. В Северной Америке ХОБЛ стоит на 5-м месте среди всех причин летальности. Так, по данным Национального института здоровья США, смертность от ХОБЛ составила 18,6 на 100 тыс. населения и занимает следующую позицию после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, т.е. входит в число основных причин в структуре смертности в США [1]. По прогнозам, если не будут приняты срочные меры, направленные на уменьшение основных факторов риска, особенно на снижение потребления табака, общая смертность от ХОБЛ в ближайшие 10 лет возрастет более чем на 30 %, к 2030 г. выйдет на четвертое место среди причин смерти.
Социальное бремя болезни, ее распространенность, смертность от ХОБЛ бесспорно являются одной из актуальных проблем и для российского здравоохранения. В настоящее время это заболевание диагностируется на стадиях инвалидизирующих осложнений и высокой преждевременной смертности. Сегодня кислородная терапия для гипоксемических пациентов и прекращение курения остаются единственным вмешательством, которое может изменить естественную историю ХОБЛ.
Основной причиной обращения больных ХОБЛ за медицинской помощью служит развитие обострений заболевания, которые часто требуют не только назначения дополнительной терапии, но и госпитализации пациентов. Обострения ХОБЛ считаются причиной 13 млн обращений в год в США и определяют 31–68 % всех затрат на ХОБЛ в США и Европе [2–4]. Развитие обострений заболевания является характерной чертой течения ХОБЛ, частота обострений прогрессивно увеличивается с нарастанием тяжести заболевания. В то же время взаимосвязь между частотой обострений ХОБЛ и объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) окончательно не ясна: в последнее время предполагается возможная роль в генезе обострений экстрапульмональных факторов. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни и ускорению прогрессирования заболевания. При стационарном лечении около трети пациентов отмечают повторное возникновение симптомов в течение ближайших 14 дней после выписки, а в 17 % случаев рецидив обострения служит причиной госпитализации. Более того, тяжелое обострение заболевания – основная причина смерти больных ХОБЛ. У пациентов, имеющих ≥ 3 обострений в год, отмечается более низкая пятилетняя выживаемость [4].
Общепринятого определения обострения ХОБЛ на сегодняшний день нет. Рабочей группой специалистов США и Европы по болезням легких было предложено следующее определение: обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [1–3].
Таким образом, обострения ХОБЛ связаны с очень существенными затратами здравоохранения, нарушениями качества жизни пациентов и ведут к заметному ухудшению легочной функция. Соответственно, предотвращение обострений ХОБЛ или уменьшение их тяжести должно иметь благоприятный клинический, физиологический и экономический эффекты у больных ХОБЛ.
За последние годы многочисленные исследования подтвердили важную патогенетическую роль воспаления дыхательных путей и паренхимы легких в патогенезе ХОБЛ, ее обострений. Вызвать воспалительный ответ, связанный с обострением ХОБЛ, могут различные инфекционные и неинфекционные стимулы. Эпидемиологические исследования показали увеличение респираторных симптомов и смертности в периоды повышенного загрязнения воздуха [2, 3]. Несмотря на эти данные, большая часть обострений ХОБЛ связана с инфекцией, как бактериальной, так и вирусной. Вирусная инфекция может быть причиной до 50 % всех обострений ХОБЛ. Наиболее часто обострения ХОБЛ связывают с рино-, корона-, аденовирусом, вирусами гриппа и парагриппа, респираторно-синцитиальным и человеческим метапневмовирусом [2]. В проспективном исследовании T. Seemungal и соавт. (2000) вирусные инфекции стали причиной обострений ХОБЛ в 30 % случаев, причем в 27 % это были риновирусы и лишь в 3 % – вирусы гриппа. Сходная частота вирусных инфекций при обострениях ХОБЛ (28 %) была показана в исследовании S. Goh и соавт. (1999) во время трехлетнего наблюдения за 90 больными, причем основную роль в развитии обострений играли вирусы гриппа А – 20 %. Возможно, такие различные результаты в отношении вирусологической картины связаны в данных исследованиях с сезонными колебаниями вирусных инфекций. Имеются данные о роли атипичных инфекционных агентов, в т.ч. Chalmydophila pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniaе и Legionella spp., в развитии обострений ХОБЛ, хотя большинство этих данных касаются роли C. pneumoniaе [2, 5].
Бактериальные патогены выявляются у 50–60 % больных обострением ХОБЛ, причем наиболее часто присутствуют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [1, 2, 7]. Эти бактерии могут повышать секрецию слизи, снижать частоту биения ресничек, вызывать повреждение эпителия дыхательных путей, ухудшая мукоцилиарный клиренс [7]. Заражение этими бактериями стимулирует индукцию провоспалительных цитокинов, интерлейкина-8 (ИЛ-8) и лейкотриена B4 клетками дыхательных путей и паренхимы легких [7]. Эти вещества способствуют развитию воспаления за счет привлечения нейтрофилов в дыхательные пути и альвеолы, а также активации нейтрофилов в отношении выработки цитотоксических веществ и нейтрофильной эластазы. Последняя способствует сокращению гладкомышечных клеток дыхательных путей, отеку слизистой оболочки и секреции муцина, что приводит к ограничению воздушного потока и газообмена в дыхательных путях и альвеолах.
Другие идентифицируемые микроорганизмы включают Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и другие грамотрицательные патогены. На основе мета-анализа 65 исследований N. Kim и соавт. (2000) показали, что в течение последних 20 лет при обострении ХОБЛ снизилась доля S. pneumoniae и возросла частота выявлений M. catarrhalis, хотя причины такого «смещения» микробного спектра не известны [8].
Структура возбудителей зависит от степени тяжести ХОБЛ: у больных с тяжелым течением возрастает роль грамотрицательных микроорганизмов [2]. Исследование J. Eller и соавт. (1998) выявило среди причинных факторов обострений ХОБЛ очень высокую частоту Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp.: на их долю пришлось 48,2 % всех бактериальных обострений ХОБЛ, причем среди больных с низким ОФВ1 доля грамотрицательных микроорганизмов составила 63,5 %. В исследовании M. Miravitlles и соавт. (1999) микроорганизм P. aeruginosa был выявлен у 15 % госпитализированных больных с обострением ХОБЛ, причем фактором, имеющим очень высокую связь с инфекцией синегнойной палочкой, стал показатель ОФВ1<50%.
В то же время бронхоскопические исследования подтверждают, что потенциально патогенные бактерии определяются как у пациентов со стабильным течением ХОБЛ, так и в период обострения [2]. Анализ объединенных данных из 6 опубликованных исследований подтверждает высокую частоту колонизации у больных стабильной ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми, а также явный сдвиг к более высокой потенциально патогенной нагрузке организма в период обострений этого заболевания [11]. Новые методологические подходы принесли еще более убедительные данные о значимости бактериальных патогенов в обострении ХОБЛ. Так, было продемонстрировано, что выделение у пациента ранее невыявлявшегося бактериального штамма ассоциируется более чем с двукратным повышением риска обострений [2].
Необходимо отметить, что примерно у 25 % пациентов, госпитализированных в связи с обострением ХОБЛ, определяется сочетанная вирусно-бактериальная инфекция. У таких больных обострения протекают тяжелее, увеличивается длительность госпитализации.
С учетом убедительные данных, будто бактериальная инфекция служит причиной развития обострений ХОБЛ примерно в 50 % случаев, неудивительно, что при этом заболевании активно изучается антимикробная терапия. В настоящее время опубликованы результаты многочисленных плацебоконтролируемых исследований антибиотиков при обострении ХОБЛ [2, 3]. Рациональность использования антибиотиков в подобных случаях остается предметом дискуссий и в наши дни. Основным аргументом противников антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ является возможность спонтанного его разрешения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая оболочка бронхов, поэтому спонтанная ремиссия часто наступает даже без этиотропной терапии. Действительно, в некоторых исследованиях не было отмечено значительных различий в эффективности терапии антибиотиками и плацебо. В то же время систематические обзоры исследований свидетельствуют о наличии достоверного, хотя и достаточно скромного, вклада антимикробной терапии в купирование обострений ХОБЛ [2, 12, 13]. Показано, что благоприятный эффект антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ зависит в первую очередь от тяжести заболевания [14]. Антимикробная терапия не только ускоряет разрешение обострений и улучшает функциональные показатели, но и способна влиять на прогноз больных тяжелым обострением ХОБЛ. Систематический обзор небольшого числа плацебоконтролируемых исследований показал, что применение антибиотиков снижает риск смертности в краткосрочной перспективе на 77 %, риск неуспеха лечения – на 53 % и риск выделения гнойной мокроты – на44%[1].
С учетом важной роли инфекции в возникновении многих обострений ХОБЛ, согласно современным руководствам, антибиотики следует назначать пациентам с обострением ХОБЛ при наличии следующих трех главных симптомов: усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты (уровень доказательности B); либо если имеются два главных симптома обострения, причем один из них – усиление гнойного характера мокроты (уровень доказательности C); либо есть необходимость во вспомогательной вентиляции (инвазивной или неинвазивной; уровень доказательности B) [1]. Рекомендуемая длительность антибактериальной терапии обычно составляет 5–10 дней (уровень доказательности D).
Помимо эффективной бактериальной эрадикации внимание исследователей привлекают данные о способности некоторых антимикробных препаратов увеличивать интервал между обострениями ХОБЛ. Это связывают с тем, что полная бактериальная эрадикация ассоциируется с уменьшением выраженности воспаления, в связи с чем такие антибиотики обладают большей клинической эффективностью и обеспечивают лучшие долгосрочные клинические результаты [2, 15, 16]. В ряде исследований продемонстрирована различная эффективность антимикробных препаратов с точки зрения эффективной бактериальной эрадикации и их влияния на длительность межрецидивного периода [2, 15, 16].
В связи с этим макролиды являются группой препаратов, способных обеспечить как достаточную эффективность в отношении наиболее часто встречающихся возбудителей обострений ХОБЛ, так и хороший «постантибиотический» эффект. Макролиды – это класс антибиотиков, в химической структуре которых присутствует макроциклическое лактонное кольцо, содержащее 12–17 атомов углерода, соединенное с разными сахарами. Это очень большой класс (более 2000 соединений), который включает как природные вещества, выделяемые из грибов и других организмов, так и синтетические молекулы аналогичной структуры. Самым популярным представителем «новых» макролидов является азитромицин, активность которого в отношении бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. За создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества. Азитромицин – один из самых назначаемых макролидов в мире. Отечественные данные относительно соотношения цена/качество достоверно подтверждают лидирующее положение этого препарата. В стандарте медицинской помощи больным ХОБЛ (Приказ Минздравсоцразвития РФ No 271 от 23.11.2004) азитромицин указан в числе антибиотиков для лечения обострений наряду с кларитромицином, амоксициллином/клавуланатом и моксифлоксацином.
Макролиды имеют длительный период полувыведения, обеспечивают более высокие концентрации в тканях и жидкостях организма и характеризуются удобным режимом дозирования (1–2 раза в сутки). «Новые» макролиды (азитромицин и кларитромицин) сохраняют высокую активность по отношению к грамположительным бактериям и атипичным микроорганизмам. Азитромицин характеризуется выраженной активностью и в отношении H. influenzae. У азитромицина отмечено также наличие определенной активности в отношении синегнойной палочки [7] и респираторной вирусной инфекции [17].
Эффективность азитромицина в лечении обострений ХОБЛ доказана в многочисленных контролируемых исследованиях, в которых в качестве препаратов сравнения использовались как другие макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), так и антибиотики других групп – пенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин, бензилпенициллин), цефалоспорины (цефаклор, цефуроксима аксетил, цефтибутен) и фторхинолоны (моксифлоксацин) [2, 18–21]. Эффективность как трех-, так и пятидневного курса терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой при десятидневных курсах лечения препаратами сравнения. В большинстве исследований азитромицин по эффективности превосходил препараты сравнения (амоксициллин/клавуланат, эритромицин, бензилпенициллин и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем амоксициллин/клавуланат или цефуроксим. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных нарушений [2, 18–21].
Один из факторов, позволивший азитромицину завоевать и удержать прочные позиции в лечении инфекций нижних дыхательных путей, – это его уникальные фармакокинетические свойства. Прежде всего это касается способности накапливаться в высоких концентрациях в различных бронхолегочных структурах и сохранять высокую концентрацию в течение нескольких дней после отмены. Через 24–96 часов после приема азитромицина в дозе 500 мг его концентрация в слизистой оболочке бронхов в 200, а в жидкости, выстилающей эпителий, в 80 раз превышает сывороточную [22]. Для всех макролидов характерен «постантибиотический» эффект, выражающийся в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет важное клиническое значение. «Постантибиотический» эффект макролидов отмечен в отношении S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella pneumophila и др. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект выявлен у азитромицина.
Азитромицин и другие макролиды наряду с антибактериальным эффектом обладают самостоятельным иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями. Существуют также доказательства того, что макролиды снижают вязкость мокроты и подавляют ангиогенез [2]. Противовоспалительные эффекты макролидов тесно связаны с их антиоксидантной активностью. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств. С ним связано уменьшение гиперреактивности дыхательных путей под действием макролидов, всегда сопровождающей бронхолегочные инфекции [2, 4, 7, 22–24]. Иммуномодулирующий эффект характерен для 14и 15-членных макролидов и не свойствен 16-членным препаратам этой группы. Следует отметить супрессорное влияние макролидов, в частности азитромицина, на продукцию токсинов бактериальными агентами, что резко снижает уровень повреждения. Для азитромицина описана способность уменьшать образование биопленки, представляющей собой взаимодействующий комплекс микроорганизмов, имеющих защитный матрикс, обеспечивающий им повышенную устойчивость к действию антибиотиков. Азитромицин угнетает секрецию провоспалительных цитокинов – ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α Т-лимфоцитами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. В литературе имеются сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоциллиарного клиренса при использовании макролидов, что может вносить дополнительный вклад в их лечебный эффект для больных ХОБЛ помимо антибактериального действия [2, 7, 22–24].
Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что макролиды могут приводить к клиническому улучшению у пациентов с тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями («бронхитический» фенотип). Основываясь на значимости воспаления и бактериальной инфекции в патогенезе ХОБЛ и ее обострений, очевидно, что макролиды представляют собой уникальную группу антибактериальных и иммуномодулирующих препаратов.
В исследовании J. Gomez и соавт. (2000) лечение азитромицином проведено 54 больным хроническим бронхитом с частыми (более 5) обострениями и по крайней мере двумя респираторными госпитализациями за последний год. Препарат назначался по 500 мг/сут в течение трех дней каждых трех недель в период с сентября по май. При сравнении с пациентами без терапии азитромицином больные, его получавшие, имели достоверно меньшее число обострений и госпитализаций в течение года [25]. В другом исследовании 20 больных тяжелой ХОБЛ получали в течение года терапию азитромицином по500мг1развдень3днявнеделю. По сравнению с исходными данными было продемонстрировано снижение частоты обострений (2,8 ± 2,5 против 6,8 ± 2,8; р < 0,001), госпитализаций (1,4 ± 1,5 против 3,6 ± 1,4; р < 0,001) и общего числа дней пребывания в стационаре (25,0 ± 32,2 против 43,7 ± 21,4; р = 0,01) [26]. Приведенные исследования были ретроспективными неконтролируемыми. В опубликованном в 2011 г. проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании R.K. Albert и соавт. оценивали эффективность и безопасноcть ежедневного годичного приема азитромицина в дозе 250 мг 1142 пациентами с ХОБЛ от умеренного до крайне тяжелого течения [27]. Было продемонстрировано снижение частоты обострений ХОБЛ (1,48 против 1,83; p < 0,001) и удлинение времени до развития первого обострения (266 против 174 дней; p < 0,001) при регулярной терапии азитромцином по сравнению с плацебо. Однако в данном исследовании было продемонстрировано увеличение количества макролидрезистентных штаммов патогенов на фоне длительной терапии азитромицином. В 2013 г. были опубликованы данные первого небольшого одноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности азитромицина в дозе 250 мг 3 раза в неделю, назначаемого в течение 12 недель больным ХОБЛ > 2-й степени тяжести по GOLD с хроническим продуктивным кашлем [28]. Было отмечено улучшение клинической симптоматики (достоверное снижение выраженности кашля), уменьшение числа обострений и времени до развития первого обострения (тенденция) у пациентов, получавших азитромицин. При этом значимого увеличения числа резистентных штаммов микроорганизмов не отмечено.
Механизмы, обеспечивающие эффективность макролидов в профилактике обострений ХОБЛ, не вполне понятны. С одной стороны, это известные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты препаратов [2]. С другой – в ряде исследований не отмечено уменьшения маркеров воспаления в мокроте и сыворотке крови на фоне приема макролидов [4].
Азитромицин, как и макролиды в целом, относится к наименее токсичным антибиотикам. Общая частота развития побочных эффектов азитромицина – около 9 % (кларитромицина – 16 %). Частота побочных эффектов азитромицина, требующих отмены препарата, составляет в среднем 0,8 %. Со стороны желудочно-кишечного тракта нежелательные явления при применении азитромицина встречаются в 6–9 % случаев: легкие или умеренные абдоминальные боли, тошнота, рвота или диарея были присущи 5 % детей (при приеме эритромицина и других 14-членных макролидов, являющихся стимулятором мотилиновых рецепторов, диарея встречается значительно чаще). Гепатотоксическое действие не характерно для азитромицина. Нежелательные явления со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем нетяжелые и встречаются менее чем в 1 % случаев. В отличие от терапии β-лактамными антибиотиками дисбиоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника. Аллергические реакции на азитромицин и другие макролиды встречаются очень редко (менее 1 % случаев) и, как правило, ограничиваются кожными проявлениями. В то же время на пенициллины они развиваются у 10 %, на цефалоспорины – у 4 % больных. Перекрeстная аллергия с пенициллинами и цефалоспоринами отсутствует, но отмечается перекрeстная аллергия с другими макролидами. Азитромицин противопоказан лишь при повышенной чувствительности к макролидам, печеночной недостаточности, в первом триместре беременности (за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода) и в период кормления грудью [21, 29].
Заключение
Азитромицин играет важную роль в терапии обострений ХОБЛ в связи с широким спектром действий и благоприятным профилем безопасности. В отличие от β-лактамных антибиотиков он эффективен в отношении основных актуальных патогенов при обострении ХОБЛ, в т.ч. внутриклеточных, а по сравнению с другими макролидами обладает выраженной активностью в отношении гемофильной и синегнойной палочек. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне. Азитромицин существенно отличается от других антибиотиков уникальной фармакокинетикой, прежде всего накоплением в высоких концентрациях в тканях, особенно в клетках, и длительным периодом полувыведения из организма. Это позволяет применять азитромицин 1 раз в сутки коротким курсом. Побочные эффекты азитромицина нетяжeлые и встречаются редко. Он слабо взаимодействует с другими лекарствами и имеет минимальные противопоказания.
Помимо антибактериального эффекта эффективность данного препарата определяется и возможностью влияния на выраженность воспаления дыхательных путей. Эти эффекты наиболее актуальны для группы пациентов с тяжелой ХОБЛ, имеющих частые инфекционные обострения заболевания в течение года. Перспективы хронической терапии макролидами этих пациентов требуют дополнительного изучения в крупных контролируемых исследованиях.
