Эффективность β-адрено-блокаторов (БАБ) при сердечно-сосудистых заболеваниях обусловлена важной ролью симпатической нервной системы в регуляции работы сердца и сосудов. Адренорецепторы – белковые образования в клеточных мембранах, способные под воздействием эндогенных катехоламинов через аденилциклазный механизм передавать в клетку сигналы, запускающие цепь биологических внутриклеточных процессов. Существует несколько основных типов адренорецепторов, стимуляция которых приводит к различным физиологическим эффектам.
Наиболее часто применяются блокаторы β1-адренорецепторов, ослабляющие влияние эндогенных катехоламинов вследствие конкурентного антагонизма за рецепторное связывание [1]. Преимущественно β1-адренорецепторы представлены в сердце: соотношение β1/β2-адренорецепторов составляет 70–80/30–20 %. Стимуляция β1-адренорецепторов (норадреналин, адреналин) повышает силу и скорость сокращений миокарда, скорость расслабления миокарда, ускоряет проведение электрического импульса в атриовентрикулярном узле, увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС). Избирательное уменьшение активации β1-адренорецепторов снижает потребность миокарда в кислороде (вследствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, снижения систолического артериального давления – АД), обеспечивает улучшение перфузии миокарда (за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, а также вызывая увеличение времени диастолы), снижают эктопическую активность миокарда и повышают порог возникновения фибрилляции желудочков. Эти свойства β1-адреноблокаторов, а также хорошая переносимость делают выгодным их применение при лечении тахиаритмий, ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Избирательность действия на β1-адренорецепторы относительна и зависит от применяемой дозы. Так, в средних терапевтических дозах соотношение блокирования β1- и β2-адренорецепторов у различных препаратов составляет 1,8 : 1,0 для пропранолола, 1 : 20 для метопролола, 1 : 35 для атенолола и бетаксалола, 1 : 75 для бисопролола [2–4].
Бисопролол в терапевтических дозах (2,5–10,0 мг) практически не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на β2-адренорецепторы и не влияет на кровоток в коже, печени, почках, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, кровоток и гликолитические процессы в скелетных мышцах, вследствие чего не снижает переносимость физических нагрузок. В рекомендуемых дозах (до 10 мг) препарат практически не вызывает таких неблагоприятных метаболических эффектов, как гипогликемия, гипокалиемия, увеличение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы [5, 6]. По мере увеличения дозы соотношение заблокированных β1- и β2-адренорецепторов сокращается. Так, в дозах 20 мг и более бисопролол заметно снижает активность β2-адренорецепторов бронхов, сосудов и др. (стимуляция β2-адренорецепторов адреналином ведет к расслаблению гладких мышц бронхов и легочных артерий, сосудов брюшной полости, расширению крупных вен, активации гликогенолиза, повышению секреции инсулина).
Бисопролол амфифилен, т.е. способен растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность препарата высокая; после приема внутрь всасывается 80 % бисопролола, 20 % метаболизируется при «первом прохождении» через печень; Cmax достигается через 2–4 часа; связывается с белками плазмы 30 % препарата. Период полувыведения (T1/2) составляет 9–12 часов, удлиняется у пациентов с нарушением функции почек, в пожилом возрасте, при заболеваниях печени; более 98 % экскретируется почками (50 % в неизмененном виде, остальное – в виде неактивных метаболитов), 2 % – с фекалиями; секретируется в грудное молоко (менее 2 %) [7]. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [8, 9].
Активация симпатической нервной системы при ХСН исходно направлена на сохранение нормального функционирования сердца. Однако длительное и чрезмерное повышение уровня норадреналина в плазме сопряжено с кардиотоксическим действием и ухудшением прогноза больных ХСН. АБ защищают миокард от неблагоприятных повреждающих эффектов избыточной и длительной активации симпатической нервной системы. Основные механизмы действия бисопролола при ХСН включают уменьшение ЧСС, антиаритмическое действие, снижение электрической нестабильности миокарда, предупреждение гибели кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза), блокаду процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение полостей сердца), нормализацию диастолической функции левого желудочка, восстановление чувствительности рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гипоксии миокарда, снижение выраженности застойных явлений (через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), увеличение сердечного выброса [10–13]. Отмечено благоприятное влияние бисопролола на т.н. спящий миокард у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии даже без одновременного использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – АПФ [14].
В исследование CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Stady) был включен 641 пациент с ХСН III–IV функциональных классов (ФК) по NYHA (New York Heart Association) с фракцией сердечного выброса (ФВ) менее 40 %. Бисопролол добавляли к традиционной терапии вазодилататорами и диуретиками; начальную дозу 1,25 мг увеличивали в течение месяца максимально до 5 мг. На фоне терапии бисопрололом значительно снизилась частота госпитализаций по поводу сердечной декомпенсации, у 21 % пациентов с ХСН снизился ФК по NYHA. Бисопролол не оказал статистически значимого влияния на общую смертность (16,6 против 20,9 % в группе плацебо), но среди пациентов с дилатационной кардиомиопатией летальность достоверно снизилась [15].
Высокую эффективность селективного БАБ бисопролола в отношении больных ХСН продемонстрировало и исследование CIBIS-II [13]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CIBIS-II были включены 2647 больных ИБС, дилатационной кардиомиопатией с ХСН III–IV ФК по NYHA и ФВ < 35 %. Бисопролол назначен на фоне постоянного применения диуретиков и ингибиторов АПФ с минимальной дозы 1,25 мг. Затем каждые 2 недели доза препарата увеличивалась в 2 раза до достижения максимальной дозы (10 мг).
Уже через год в группе больных, получавших бисопролол, было достигнуто снижение летальности на 34 % по сравнению с плацебо (11,8 и 17,3 %; р < 0,0001). Относительный риск внезапной смерти на фоне лечения снизился на 44 % (3,6 % в группе бисопролола и 6,3 % в группе плацебо; p = 0,0011) в основном за счет предотвращения фибрилляции желудочков. Общее число госпитализаций сократилось на 20 %, а госпитализаций из-за декомпенсации ХСН – на 36 %.
При мета-анализе данных исследований CIBIS и CIBIS-II [16] было продемонстрировано достоверное (на 43 %) уменьшение риска внезапной смерти в ночные часы, во время сна (1,6 % в группе плацебо против 0,6 % на фоне лечения бисопрололом). При анализе в подгруппах не было выявлено влияния на результаты лечения этиологии ХСН, пола, возраста, исходного значения AD левого желудочка и ФК ХСН. Доля пациентов, отказавшихся от продолжения лечения из-за развития нежелательных побочных эффектов (таких, как брадикардия, гипотензия, головокружение и слабость) и непереносимости терапии, составила 15 %. Следует отметить, что в 81 % случаев прекращение лечения было связано не с медицинскими обстоятельствами, а с решением пациента прекратить участие в исследовании.
Целью исследования CIBIS-III стал вопрос об эффективности монотерапии бисопрололом (целевая доза – 10 мг/сут) по сравнению с монотерапией эналаприлом (целевая доза – 10 мг дважды в сутки) в качестве начального лечения ХСН II–III ФК в течение первых 6 месяцев с последующей комбинацией этих препаратов. В исследование были включены 1010 пациентов старше 65 лет (средний возраст – 72,4 года) и ФВ < 35 % (в среднем 28,8 %).
Для 62,4 % пациентов причиной ХСН выступила ИБС, для 36,5 % – АГ. Результаты исследования показали, что обе стратегии начального лечения ХСН в виде монотерапии эналаприлом или бисопрололом одинаковы в плане прогноза: осложнения ХСН (госпитализация, смертельный исход) наблюдались в обеих подгруппах пациентов с одинаковой частотой – 36,83 и 35,25 % соответственно. Однако в группе пациентов, начавших лечение с бисопролола, присутствовала несколько более низкая летальность после первых 6 месяцев и к концу первого года наблюдения; несколько чаще развивалась декомпенсация ХСН (причем декомпенсация сердечной недостаточности, требующая экстренной госпитализации, на фоне приема бисопролола наблюдалась достоверно чаще). Но, по мнению авторов, применение бисопролола до начала приема ингибиторов АПФ вполне безопасно и может давать определенное преимущество в плане выживаемости. При длительной терапии бисопрололом уменьшается выраженность симптомов ХСН и улучшается качество жизни, увеличивается вариабельность сердечного ритма, происходит уменьшение конечного диастолического и систолического объемов [17, 18].
При назначении БАБ пациентам с ХСН необходимо придерживаться следующих правил:
Пациенты должны находиться в относительно стабильном состоянии без внутривенной инотропной поддержки, признаков выраженных застойных явлений.
Лечение начинают с небольших доз. При условии хорошей переносимости доза препарата удваивается не чаще чем 1 раз в 2 недели (в исследовании CIBIS-II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10,0 мг проводили в течение 6 месяцев).
В начале терапии возможны гипотония, брадикардия, нарастание признаков сердечной недостаточности. Необходим тщательный контроль проявлений сердечной недостаточности, величины АД и ЧСС. При нарастании явлений ХСН необходимо временное снижение дозы БАБ, увеличение дозы диуретиков, ингибиторов АПФ.
При соблюдении этих правил целевой дозы БАБ в рандомизированных клинических исследованиях удалось достигнуть только трети пациентов, 15 % от приема препарата пришлось отказаться.
Несмотря на то что добавление БАБ улучшает прогноз больных ХСН, назначают эти препараты менее чем половине пациентов с ХСН. По мнению ряда исследователей, это связано с укоренившимся представлением о частых негативных сторонах действия БАБ [19–21]. К основным причинам, ограничивающим применение БАБ, относят пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, сахарный диабет – СД [20, 21].
Использование бисопролола пожилыми пациентами с ХСН
С целью изучения переносимости БАБ пациентами старших возрастных групп с ХСН было проведено двойное слепое исследование CIBIS-ELD (n = 883, 41 медицинский центр Европы). В этой работе сравнили бисопролол (целевая доза – 10 мг/сут) и карведилол (целевая доза 25–50 мг дважды в сутки). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 73 года. ХСН II ФК по NYHA имели 66 % пациентов, 30 % – ХСН III ФК. Большинство пациентов получали ингибиторы АПФ или сартаны (85 %), диуретики (74 %), антиагреганты (66 %).
Сердечные гликозиды получали 15 % больных. Достигнуть использования целевой дозы бисопролола в результате титрования удалось 31 % пациентов, а целевой дозы карведилола – 32 %. Показана одинаково хорошая переносимость изучаемых препаратов, однако спектр наблюдавшихся осложнений отличался: на фоне бисопролола преобладало дозозависимое урежение пульса, в то время как для карведилола было характерно выраженное повышение бронхиального сопротивления (снижение объема форсированного выдоха за первую секунду в среднем на 42 мл). Динамика АД была практически одинаковой (-9,3/-4,7 мм рт. ст. для бисопролола и -9,5/-4,2 мм рт. ст. для карведилола). По результатам исследования сделан следующий вывод: у пожилых пациентов с ХСН при подборе дозы БАБ следует ориентироваться на достижение и поддержание целевого уровня ЧСС [22].
В исследовании CIBIS-ELD подтверждено, что бисопролол можно использовать при наличии у пациента с ХСН компенсированного СД 2 типа, т.к. препарат не влиял на гликемию, степень альбуминурии и липидный профиль [23].
Попытки ограничить использование БАБ обычно связаны с гипертрофированными неоправданными опасениями ухудшения течения сопутствующих заболеваний и развития негативных метаболических эффектов – увеличения инсулинорезистентности, повышения уровня липидов в плазме крови. Исследования последних лет показали, что не более трети больных инфарктом миокарда (ИМ) действительно получают БАБ и даже кардиологи назначают их в отсутствие противопоказаний не более чем в половине случаев ИМ [24, 25].
Применение БАБ часто считают противопоказанным пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА). Исследования последних лет свидетельствуют, что лечение пациентов с высоким риском тяжелых сердечно-сосудистых катастроф и ХОБЛ без клинических и инструментальных признаков бронхоспазма высокоселективными β1-адреноблокаторами возможно и оправданно. В исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было показано, что риск смерти среди больных ХОБЛ, перенесших ИМ, в течение двух лет без лечения БАБ составляет 27,8 %, на фоне лечения БАБ – 16,8 %. Таким образом, применение БАБ приводит к снижению риска смерти на 40 % [26]. J. Chen и соавт. [27] провели ретроспективный анализ лечения 54 962 больных ИМ. Доля больных ХОБЛ и БА в этой выборке составила 20 %. Применение БАБ ассоциировалось с уменьшением смертности в течение года среди больных ХОБЛ и БА, не получавших лечения β-агонистами (относительный риск [ОР] – 0,85; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,71–1,0), в той же мере, что и cреди больных без патологии легких (ОР – 0,86, 95 % ДИ – 0,81–0,92). Положительного влияния на смертность БАБ не оказывали только на пожилых больных ИМ с более тяжелой патологией легких, получавших лечение β-агонистами. Очевидно, что чем выше кардиоселективность БАБ, тем безопаснее его применение пациентами с ХОБЛ. В исследовании возможности применения бисопролола больными ИМ и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом, проведенном С.Н. Терещенко и соавт., не было отмечено ухудшения течения легочного заболевания, недостоверно увеличилась жизненная емкость легких, остальные показатели функции внешнего дыхания не менялись и, что особенно важно, не ухудшилась бронхиальная проходимость [28]. Не было обнаружено ухудшения проходимости дыхательных путей при приеме бисопролола пациентами со стенокардией и сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом [29], а также при лечении АГ у больных БА [30].
Нередко основанием неприменения БАБ после ИМ является наличие СД.
В то же время в ряде исследований убедительно показано, что применение БАБ пациентами с СД более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем больными без СД. Так, среди пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение года после ИМ была вдвое ниже, чем среди больных СД, которым они не назначались [31]. Аналогичный вывод был сделан и по результатам длительного применения БАБ после развития ИМ у больных пожилого возраста [32]. При ретроспективном анализе результатов лечения 115 015 больных, перенесших ИМ в возрасте 65 лет и старше, было установлено, что применение БАБ позволяет снизить смертность в течение года на 40 %, в т.ч. и среди больных СД [33] Таким образом, опасение развития побочных эффектов не должно ограничивать использование БАБ больными, перенесшими ИМ.
Существенно ограничивается использование БАБ пациентами с АГ. В рекомендациях 2007 г. Европейского общества кардиологов по лечению АГ указано, что пациентам с метаболическим синдромом в отсутствие специальных показаний следует избегать назначения БАБ, способствующих развитию СД и оказывающих нежелательное действие на массу тела, чувствительность к инсулину и липидный профиль, а с СД 2 типа, несмотря на оказываемое выраженное протективное действие на сердечно-сосудистую систему, БАБ и тиазидные диуретики не следует применять на первом этапе лечения, т.к. они могут ухудшить инсулинорезистентность и вызвать необходимость в увеличении доз или числа сахароснижающих препаратов.
АГ в 2 раза чаще встречается при СД, чем в целом в популяции. От 60 до 80 % больных СД 2 типа имеют АГ, 2/3 пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых осложнений. Инсулинорезистентность и хроническая гиперинсулинемия стимулируют активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса, ЧСС и уровня АД в покое, потери ночного снижения АД. Избыточная продукция норадреналина при СД, увеличение его концентрации в плазме вызывают стимуляцию апоптоза и некроза кардиомиоцитов, снижение порога фибрилляции желудочков; предрасполагают к повреждению сосудов; увеличивают вероятность развития атеромы и разрыва бляшки. Кроме того, норадреналин стимулирует высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек. Эффективность БАБ в лечении пациентов с АГ и СД объясняется именно способностью препаратов воздействовать на эти патогенетические механизмы. В исследовании UKPDS было подтверждено, что полезные эффекты антигипертензивного лечения больных без СД распространяются и на группу больных СД [34]. В группе лечения БАБ наблюдалась тенденция к уменьшению частоты всех осложнений СД, смерти от СД, общей смертности, ИМ, инсультов, поражений периферических артерий, микроваскулярных осложнений.
Абсолютно показано назначение селективных БАБ больным СД, перенесшим ИМ. В этой группе больных очень высокого риска терапия БАБ приводит к снижению летальности на 40–45 %, в то время как у больных ИМ без СД – на 23 % [31, 33]. Снижение общей и сердечно-сосудистой смертности среди больных клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и СД на фоне лечения БАБ было продемонстрировано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention Study). Из 272З больных СД 2 типа 911 получали БАБ в течение 3 лет наблюдения. В этой группе общая смертность достигла 44 %, а смертность от сердечно-сосудистых причин была на 42 % меньше по сравнению с плацебо [35]. Следует отметить, что пациенты с СД, получавшие БАБ, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем больные, не получавшие БАБ. В лечении больных сопутствующим СД оптимальным представляется выбор высокоселективных БАБ, т.к. адекватная β-адреноблокада вносит вклад в предотвращение микро- и макрососудистых осложнений, а селективность обеспечивает метаболическую нейтральность и уменьшает вероятность побочных эффектов, особенно для больных инсулинзависимым СД. Эффективность терапии бисопрололом, отсутствие негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы при длительном лечении больных АГ и СД подтверждены в клинических исследованиях. Так, при применении бисопролола в дозе 5–10 мг/сут в течение 24 недель не было выявлено значимых различий уровней глюкозы плазмы и гликозилированного гемоглобина, а также уровня инсулина плазмы после глюкозной нагрузки по сравнению с исходными показателями, в то время как систолическое, диастолическое и среднее АД снижались статистически достоверно [36].
Влияние бисопролола на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. [37]. После двух недель терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено. Таким образом, на фоне лечения бисопрололом у больных СД не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.
Безопасность бисопролола при СД убедительно подтвердили I. Heinemann и соавт., не отметив пролонгирования гипогликемических состояний по сравнению с плацебо [38]. Было также показано, что бисопролол удачно сочетается с препаратами иного механизма действия, в т.ч. со статинами, в плане уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [39].
Неселективные БАБ могут замедлять возврат вызванного инсулином снижения уровня глюкозы крови к норме и способствовать повышению АД в период гипогликемии. В отличие от них селективные БАБ, такие как бисопролол, не влияют на скорость возврата уровня глюкозы к норме у больных СД на фоне терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами [40].
Еще одно широко распространенное опасение, ограничивающее назначение БАБ, – усугубление дислипидемии. Неселективные БАБ действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или отсутствуют при использовании селективных β1-адреноблокаторов. Данные литературы свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния на метаболизм липидов бисопролола даже при длительном лечении [41–43].
Ограничению назначения БАБ способствует и распространенное убеждение пациентов и врачей в снижении качества жизни на фоне лечения. Однако ни в одном из исследований не было выявлено большой частоты побочных эффектов БАБ. Переносимость лечения зависит от фармакологических свойств лекарственного препарата. При сравнении влияния ретард-формы нифедипина и бисопролола на качество жизни пожилых пациентов с АГ было выявлено достоверно меньше побочных эффектов на фоне лечения бисопрололом. Через 24 недели пациенты, получавшие бисопролол, демонстрировали достоверно более высокое качество жизни по всем шкалам по сравнению с больными, принимавшими нифедипин [44]. В исследовании COSTAR (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) анализировалось влияние побочных эффектов эналаприла, амлодипина, гидрохлоротиазида, бисопролола на качество жизни, в т.ч. на сексуальные функции пациентов с АГ. Не было выявлено зависимости частоты и степени сексуальной дисфункции от выбора того или иного препарата. Лечение бисопрололом в режиме монотерапии или в сочетании с гидрохлоротиазидом не приводило к увеличению риска нарушений потенции [45]. Авторы полагают, что при лечении селективным β1-адреноблокатором бисопрололом качество жизни страдает минимально и побочные эффекты терапии развиваются существенно реже, чем обычно принято считать. Эти данные совпадают и с результатами исследований влияния бисопролола на качество жизни больных ИМ [45, 46].
Таким образом, терапия блокаторами β-адренергических рецепторов приводит к уменьшению риска смерти и тяжелых сосудистых осложнений у больных ХСН. Особенно значимо влияние лечения БАБ на риск развития фатальных желудочковых аритмий в группах пациентов с высоким риском внезапной смерти. Бисопролол обладает хорошей биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом, метаболически нейтрален. Высокая эффективность и хорошая переносимость препарата выдвинули его в группу основных средств, рекомендованных к применению пациентами с ХСН.
