Бета-адреноблокаторы (БАБ) – одна из основных групп лекарственных препаратов, используемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Экспертами международных и российских рекомендаций БАБ включены в перечень препаратов лечения больных артериальной гипертензией (АГ), острым коронарным синдромом, хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), нарушениями ритма сердца, хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В крупных международных рандомизированных исследованиях доказана высокая эффективность БАБ при АГ (MRS, IPPPSH, HAPPHY, MAPHY). В российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ БАБ относят к основным группам препаратов лечения этого заболевания, поскольку они обладают доказанной способностью снижать сердечную смертность. БАБ являются препаратами выбора для больных АГ, перенесших инфаркт миокарда, а также для пациентов, имеющих сопутствующую стабильную стенокардию, нарушения сердечного ритма, ХСН, глаукому, беременность.
В настоящее время синтезировано более 100 БАБ, однако в клинической практике применяется не более 30 препаратов этой группы.
БАБ различаются по кардиоселективности, внутренней симпатической активности, липофильности, мембраностабилизирующим свойствам, длительности действия, путям выведения. Синтезированы БАБ с дополнительными характеристиками, в частности свойствами вазодилататоров и антиоксидантов (карведилол, небиволол).
Механизмы действия БАБ при АГ не до конца изучены. БАБ уменьшают минутный объем крови за счет отрицательного ино- и хронотропного действий, снижают выброс норадреналина из нейронов за счет блокады пресинаптических β2-адренорецепторов, уменьшают стимуляцию постсинаптических β-адренорецепторов и симпатоадреналовой системы (САС). Конкурентное с катехоламинами связывание БАБ с β1-адренорецепторами миокарда увеличивает их плотность, вследствие чего подавляется прямое кардиотоксическое действие катехоламинов и восстанавливается чувствительность кардиомиоцитов к β-адреностимуляции. БАБ восстанавливают чувствительность барорецепторов к изменениям артериального давления (АД). Блокада β-адренорецепторов почек ингибирует секрецию ренина и вторично подавляет синтез ангиотензина II и альдостерона.
Снижение активности САС и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при терапии БАБ предупреждает развитие гипертрофии и апоптоза кардиомиоцитов, накопление коллагена в миокарде, способствует регрессу уже развившейся гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ).
БАБ снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), удлиняют диастолу, улучшают перфузию миокарда. Препараты из группы БАБ увеличивают доставку кислорода к миокарду за счет усиления коллатерального кровотока и его перераспределения в пользу ишемизированных слоев миокарда. БАБ блокируют β1-адренорецепторы и снижают стимулированное катехоламинами образование цАМФ, уменьшают внутриклеточное содержание ионов кальция, ослабляют пролиферацию клеток сердечной ткани, повышают экспрессию мРНК Mg-АТФазы кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума и мРНК тяжелой цепи α-миозина, что приводит к улучшению диастолы кардиомиоцитов.
БАБ уменьшают частоту повторных инфарктов миокарда, что связывают с их действием на триггеры повреждения коронарной бляшки: напряжение стенки сосудов, активность тромбоцитов, уровень АД. За счет отрицательного инотропного эффекта БАБ снижают скорость изгнания крови из ЛЖ, уменьшают трансстенотический градиент давления в коронарных артериях, предупреждая повреждение атеросклеротической бляшки.
Длительное применение БАБ больными АГ с ХСН приводит к увеличению фракции выброса ЛЖ в среднем на 5–9 %. Рост сердечного выброса при лечении отрицательно действующими инотропными средствами осуществляется за счет ингибирования повышенной активности САС и РААС, уменьшения содержания в кардиомиоцитах кальция, ограничения процессов апоптоза, усиления диастолического расслабления сердца, уменьшения зоны гибернирующего миокарда [1].
Длительное время позиции БАБ в лечении АГ выглядели бесспорными. Вместе с тем мета-анализ, проведенный H. Litchell в 1992 г., показал повышение инсулинорезистентности на фоне терапии пропранололом, атенололом, пиндололом. Мета-анализ B. Carlberg включил 9 исследований с использованием атенолола, из которых в 5 (17 071 пациент) атенолол сравнивали с другими антигипертензивными препаратами, в 4 (6825 больной) – с плацебо. Установлено, что у больных АГ атенолол в сравнении с плацебо не снижает риска развития инфаркта миокарда (относительный риск [ОР] = 0,99), общей (ОР = 1,01) и сердечно-сосудистой смертности (ОР = 0,99). Показана достоверно меньшая эффективность атенолола в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистами кальция в отношении снижения риска смерти (ОР = 1,13), инсультов, смертности от ССЗ при равной гипотензивной эффективности.
В 2005 г. опубликован еще один мета-анализ L.H. Lindholm, включивший 14 рандомизированных исследований (105 951 пациент). БАБ сравнивали с диуретиками, ИАПФ, антагонистами кальция и блокаторами рецепторов к ангиотензину II. Показано, что лечение больных БАБ приводит к повышению ОР инсульта на 16 % по сравнению с другими группами антигипертензивных средств.
Полученные ранее данные о недостаточной эффективности БАБ при АГ требовали дальнейшего уточнения. В 2009 г. опубликован мета-анализ 147 исследований, включивший в общей сложности данные о 464 тыс. больных, принимавших препараты различных групп антигипертензивных средств. По влиянию на частоту развития ИБС и инсультов БАБ не отличались от диуретиков, ИАПФ, блокаторов рецепторов к ангиотензину II, но проигрывали антагонистам кальция в отношении снижения риска инсульта. Частота развития коронарных осложнений была ниже при использовании БАБ пациентами с АГ и сопутствующей ИБС.
Полученные в мета-анализах результаты послужили основанием к обсуждению вопроса о целесообразности использования БАБ при АГ. В британских рекомендациях по лечению АГ БАБ занимают 4-е место среди прочих антигипертензивных препаратов. В европейских рекомендациях 2009 г. отношение к БАБ достаточно сдержанное. Считается, что не следует использовать БАБ среди больных АГ с метаболическим синдромом, ожирением, нарушениями углеводного обмена, высоким риском развития сахарного диабета. Эксперты Российского общества кардиологов по АГ считают, что поскольку в ранее проведенные мета-анализы вошли исследования, в которых использовали атенолол и БАБ первой генерации (пропранолол, окспреналол, пиндолол и др.), характеризующиеся относительно низкой переносимостью и высокой частотой развития нарушений липидного и углеводного обмена, не следует экстраполировать полученные результаты на БАБ второго и третьего поколений. Авторы мета-анализа B. Carlberg не рекомендовали использовать атенолол в качестве препарата сравнения при проведении крупных многоцентровых исследований. Совершенствование структуры БАБ привело к созданию препаратов с высокой кардиоселективностью, стабильным длительным эффектом, метаболической нейтральностью и небольшим количеством побочных эффектов.
Одним из наиболее изученных БАБ второго поколения, обладающим высокой кардиоселективностью, амфофильностью и длительным периодом действия, является бисопролол.
Для снижения затрат на лечение больных АГ во многих странах мира используют генерики оригинальных препаратов. Одним из генериков бисопролола является БисогаммаR (Worwag Pharma, Германия). Это генерик бисопролола с доказанной биоэквивалентностью, высокоселективный β1-адреноблокатор с соотношением β1/β2–блокирующей способности 1/75. Он не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующими свойствами. БисогаммаR характеризуется высокой биодоступностью (80–90 %). Максимальная концентрация препарата в плазме наблюдается через 1–3 часа после приема, период полувыведения составляет 10–12 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Связывание БисогаммыR с белками плазмы крови составляет около 30 %. Зависимость фармакокинетических параметров от дозы имеет линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания невелики. Препарат амфофилен, т. е. способен растворяться как в липидах, так и в воде. БисогаммаR на 50 % метаболизируется в печени (с участием цитохромов CYP 2D6 и CYP 3А4), другая половина дозы выводится почками в неизмененном виде. Наличие двух путей выведения позволяет использовать препарат для пациентов с заболеваниями печени и почек без коррекции дозы.
Оценка эффективности БисогаммыR была проведена в ряде российских клиник. Отмечена высокая гипотензивная эффективность препарата. При лечении БисогаммойR в дозе 5–10 мг в сутки целевой уровень АД достигается у 62–89 % больных [2, 3]. Сравнение терапевтической эквивалентности оригинального бисопролола и БисогаммыR у больных АГ I–II ст. продемонстрировало сходные клиническую эффективность и переносимость обоих препаратов [4].
Эффективность БисогаммыR в дозе 5 мг/сут изучали у 29 женщин, находившихся в периоде менопаузы, с АГ и кардиалгиями. Длительность исследования соcтавила 3 месяца. Терапия препаратом приводила к стойкому снижению уровня АД и ЧСС, уменьшению проявлений климактерического синдрома: снизились частота приливов, нервозность, потливость; уменьшились головные боли [5].
БАБ – единственная группа гипотензивных препаратов среди антигипертензивных средств, эффективно контролирующая ЧСС. Лечение БисогаммойR ассоциируется со снижением ЧСС в среднем на 23 % [6]. Влияние БисогаммыR на процессы ремоделирования резистивных сосудов и реологические свойства крови у больных АГ изучены в исследовании А.М. Шилова [7]. Лечение проводили на протяжении 6 месяцев, БисогаммуR назначали в суточной дозе 2,5–10,0 мг больным АГ I–II ст. Наблюдали достоверное снижение уровня систолического и диастолического АД на 13,3 и 16,3 % соответственно (p < 0,05). Показатель жесткости сосудистой стенки снижался на 16,1 и 8,1 % для общей сонной и бедренной артерий соответственно (р < 0,05), индекс атерогенности уменьшился на 43,1 % (р < 0,001) за счет снижения уровня липопротеидов низкой плотности на 34,5 % и повышения концентрации липопротеидов высокой плотности на 29,7 %. Выявлено повышение электрофоретической подвижности эритроцитов и снижение агрегационной активности тромбоцитов на 11,1 и 19,0 % соответственно (p < 0,05). Повышение способности эритроцитов к деформации объясняют восстановлением вязкостных свойств их мембран за счет нормализации липидного состава через 6 месяцев терапии.
Эффективность БисогаммыR у пациентов с ХСН и стабильной стенокардией II–III функциональных классов оценена в исследовании А.М. Шилова и соавт. [6]. Препарат назначали в дозе 5–7,5 мг/сут в течение 4 недель. Установлено снижение ЧСС, улучшение параметров диастолического расслабления ЛЖ: увеличение скорости раннего и позднего расслабления миокарда (на 18,8 и 43,1 % соответственно), уменьшение времени замедления диастолического потока крови. Уменьшение ЧСС и восстановление показателей диастолического наполнения ЛЖ приводило к достоверному (на 59,1 %) снижению частоты ишемических эпизодов по данным холтеровского мониторирования ЭКГ. Отмечено повышение толерантности к физической нагрузке: дистанция в тесте 6-минутной ходьбы увеличилась на 73,6 % (с 252,3 ± 28 на 438,1 ± 33,1 м; р < 0,001). Положительный эффект БисогаммыR обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС, удлинения диастолы, улучшения перфузии. Лечение бисопрололом сопровождалось нормализацией соотношения “потребность миокарда в кислороде/его доставка”, что приводило к уменьшению зоны гибернирующего миокарда.
БисогаммаR обладает антиаритмическим эффектом за счет снижения активности симпатической нервной системы, повышения порога фибрилляции желудочков, блокирования катехоламин-индуцируемой проницаемости мембран кардиомиоцитов для кальция. Препарат снижает пейсмекерную функцию синусового узла и скорость проведения импульса по проводящей системе сердца (преимущественно в антеградном, в меньшей степени – в ретроградном направлении через AV-узел). За счет высокого антиаритмического эффекта лечение бисопрололом ассоциируется с достоверным – на 44 % – снижением риска смерти [8].
В средних терапевтических дозах (2,5–10,0 мг) БисогаммаR практически не вызывает таких дисметаболических эффектов, как гиперлипидемия, гипергликемия или гипокалиемия.
Эксперты Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению АГ (2009) считают, что БАБ не следует назначать пациентам с метаболическим синдромом в связи с их негативным влиянием на углеводный обмен. Длительное время считали, что БАБ увеличивают риск гипогликемии, маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии. Мета-анализ 22 крупных рандомизированных исследований, включивших 143 153 пациентов, показал увеличение числа новых случаев развития сахарного диабета при лечении БАБ. Известно, что БАБ обладают разным продиабетогенным потенциалом. Бисопролол практически не влияет на уровень глюкозы в крови у больных диабетом, поэтому при его применении не требуется коррекции доз сахароснижающих препаратов.
Было проведено исследование безопасности назначения БисогаммыR в течение 3 месяцев больным с нарушенной толерантностью к глюкозе [9]. Препарат назначался в суточной дозе 2,5–10,0 мг в сочетании с метформином в суточной дозе 500–1000 мг. На фоне терапии отмечена нормализация показателей гликемии и липидного спектра крови. Индекс атерогенности через 3 месяца терапии снизился на 35,3 % (р < 0,001), тощаковый уровень глюкозы – на 9,8 %, индекс инсулинорезистентности – на 37,2 %, уровень гликозилированного гемоглобина – на 17,8 %. Не выявлено негативного влияния БисогаммыR на показатели гликемии. Аналогичные результаты получены и в исследовании [10].
Высокая селективность БисогаммыR позволяет избегать негативного влияния данного препарата на функцию легких и периферическое кровообращение. Было проведено сравнительное исследование влияния БисогаммыR и атенолола на показатели функции внешнего дыхания у больных АГ с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких [9]. Терапия БисогаммойR в максимальной терапевтической дозе (20 мг/сут) не влияла на сопротивление дыхательных путей. Однократный прием атенолола в дозе 100 мг значительно повышал сопротивление дыхательных путей (на 12 %).
Таким образом, БисогаммаR – высокоселективный β1-адреноблокатор с длительным периодом полувыведения, обладающий высокой эффективностью у пациентов с АГ и ИБС. В терапевтических дозах препарат практически не обладает аффинностью к β2-адренорецепторам, что обусловливает его безопасность и метаболическую нейтральность.
