Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в Российской Федерации в силу высокой распространенности, неблагоприятного прогноза и существенных материальных затрат, связанных с лечением, особенно в терминальных стадиях патологического процесса. Согласно данным исследования ЭПОХА–ХСН, выполненного в 8 регионах РФ с участием 19,5 тыс. респондентов, диагноз ХСН I–IV функциональных классов (ФК) по Нью-Йоркской классификации (NYHA) был установлен в 7% случаев, а частота клинически выраженной ХСН II–IV ФК составила 4,5% [1, 2]. При этом вероятность смертельного исхода в течение года при наличии умеренной ХСН составляет от 5 до 10%, а при тяжелом течении достигает 30–40%. [3]. В течение года ХСН становится причиной смерти более чем 600 тыс. больных [4].
К ведущим причинам развития ХСН в России относятся артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 88 и 59% случаев соответственно. В каждом втором случае ХСН имеется сочетание этих заболеваний [5, 6].
Основные цели лечения ХСН – устранение или ослабление симптомов (и как результат – повышение качества жизни пациентов), уменьшение числа госпитализаций (за счет достижения стабильного течения заболевания и предотвращения острых декомпенсаций) и улучшение прогноза (продолжительности жизни).
В ныне действующих Национальных рекомендациях ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) определены основные пути достижения поставленных целей: а) диета; b) режим физической активности; с) психологическая реабилитация, организация врачебного контроля, школ для больных ХСН; d) медикаментозная терапия; e) электрофизиологические методы терапии; f) хирургические, механические методы лечения [7].
Несомненное значение для улучшения клинического течения ХСН имеют немедикаментозные методы лечения, однако решающий вклад в оптимизацию прогноза вносит все же лекарственная терапия.
В настоящее время для лечения ХСН в качестве препаратов первой линии рекомендованы лекарственные средства, эффективность (в т.ч. влияние на прогноз больных) и безопасность которых доказаны в длительных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [7]. Это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (при непереносимости ИАПФ или их побочных эффектах), β-адреноблокаторы (β-АБ), ивабрадин (при непереносимости β-АБ, частоте сердечных сокращений >70 уд/мин и синусовом ритме), антагонисты минералкортикоидных рецепторов. В определенных клинических ситуациях используются диуретики, сердечные гликозиды, Омакор, антикоагулянты. Среди лекарственных средств, не доказавших своего влияния на прогноз, допустимо применение антиаритмиков III класса для лечения желудочковых нарушений ритма сердца; антагонистов кальция (амлодипин и фелодипин) для лечения АГ; аспирина, статинов и миокардиальных цитопротекторов (триметазидин) при ишемической этиологии ХСН. Использование периферических вазодилататоров и инотропных препаратов, как правило, диктуется развитием острой декомпенсации заболевания.
Прорыв в отношении оптимизации прогноза при ХСН связан с появлением нейрогормональной концепции ее патогенеза и внедрением в широкую клиническую практику лекарственных средств, модулирующих состояние нейрогормональных систем, в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой. В середине 1980-х гг., продемонстрировав эффективность в отношении снижения смертности, получили статус препаратов «первой линии» в лечении ХСН ИАПФ [8, 9]. Риск смерти при использовании ИАПФ снижается в среднем на 23%, а эффект проявляется уже в первые месяцы терапии [9]. Позже доказали свою способность оказывать позитивное влияние на течение и прогноз заболевания β-АБ и антагонисты минералкортикоидных рецепторов. Сопоставимая с ИАПФ эффективность была продемонстрирована при лечении ХСН в ряде сравнительных исследований блокаторами рецепторов ангиотензина II.
Несмотря на то что первая публикация об успешном применении β-АБ при сердечной недостаточности была представлена F. Waagstein и соавт. еще в 1975 г. [10], практически до середины 1990-х гг. β-АБ считались противопоказанными к лечению ХСН в связи с наличием отрицательного инотропного действия. Вместе с тем накапливалась информация о значении активации симпатико-адреналовой системы в возникновении и прогрессировании этого патологического состояния.
В 1993 г. G.S. Francis и соавт. выдвинули гипотезу, согласно которой возникающая нейрогуморальная активация не только является следствием нарушения насосной функции сердца и зависит от его тяжести, но и сама способствует прогрессирующему ремоделированию миокарда и сосудов, во многом формируя морфологический субстрат синдрома ХСН, и оказывает непосредственное влияние на течение заболевания [11].
В 1996 г. H. Just и J.R. Hampton представили основные аргументы в пользу назначения β-АБ при ХСН: защита миокарда от токсического действия катехоломинов; снижение частоты и силы сердечных сокращений; антиишемическое и антиаритмическое действие, повышение порога развития фибрилляции желудочков; повышение сократительной способности кардиомиоцитов как результат отрицательного хронотропного действия, увеличение сердечного выброса и восстановление чувствительности кардиомиоцитов к β-стимуляции за счет увеличения поверхностной плотности β-адренорецепторов при длительной терапии. Однако для доказательства позитивной роли β-АБ в лечении ХСН требовалось проведение многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ).
Следует учитывать, что β-АБ – неоднородная по своим фармакологическим эффектам группа препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов. Основные требования, предъявляемые к β-АБ: наличие β1-селективности, липофильных свойств, отсутствие внутренней симпатомиметической активности и длительность действия не менее 24 часов.
Бета1-селективность – важнейшее качество β-АБ. Блокада β1-адренорецепторов, располагающихся преимущественно в сердце и почках, обеспечивает антиишемические и антигипертензивные эффекты. Низкий уровень селективности в отношении β1-адренорецепторов ассоциируется с негативными метаболическими изменениями (нарушения углеводного и липидного обменов, гиперурикемия). Блокада β2-адренорецепторов взаимосвязана с возникновением побочных эффектов, таких как бронхо- и вазоконстрикция.
Липофильность обеспечивает β-АБ способность проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на сосудодвигательные ядра блуждающего нерва, результатом чего являются антифибрилляторные свойства препаратов этой подгруппы.
При наличии у β-АБ внутренней симпатомиметической активности пульс-урежающее действие препарата выражено слабо или отсутствует вовсе, что нежелательно при лечении кардиологических больных, поскольку урежение частоты сердечных сокращений по сути остается важнейшим механизмом реализации всех благоприятных эффектов этих препаратов.
К настоящему времени завершено более 30 плацебо-контролируемых исследований β-АБ при ХСН, включивших свыше 20 тыс. больных ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% [7]. Однако только четыре представителя этого класса лекарственных средств с высокой степенью достоверности доказали свою способность улучшать прогноз при ХСН в соответствующих протоколах РКИ: бисопролол (в исследованиях CIBIS), метопролола сукцинат (MERIT-HF) [12], карведилол (COPERNICUS) [13] и небиволол (SENIORS) [14]. Причем первые три β-АБ показали практически сопоставимую способность снижать общую смертность на 34–35%, а небиволол продемонстрировал возможность улучшения прогноза у пациентов старших возрастных групп.
Бисопролол был первым из β-АБ, показавшим позитивное влияние на прогноз при ХСН в РКИ.
Бисопролол является высокоселективным β-АБ. Индекс β1-селективности у бисопролола равен 1:75, что значительно превышает аналогичный показатель у других представителей этого класса (атенолол – 1:35, метопролол – 1:20, пропранолол – 1,8:1). Это обеспечивает минимизацию побочных эффектов бисопролола в клинической практике. Применение бисопролола не оказывает существенного влияния на сопротивление периферических сосудов [15], бронхиальную проходимость [16], эректильную функцию [17], состояние липидного и углеводного обменов [18, 19]. Препарат характеризуется длительным периодом выведения, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и является амфофильным, что при сохранении антифибрилляторных свойств, присущих липофильным β-АБ, обеспечивает двойной путь выведения. Бисопролол хорошо изучен при АГ [20, 21], эффективно уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, доказал свои лечебные свойства при ИБС [22]. Препарат безопасен для больных сахарным диабетом 2 типа, не оказывая негативного влияния на гликемию, степень альбуминурии и липидный профиль [23].
Первоначально с применением бисопролола в лечении ХСН было выполнено сравнительно небольшое исследование CIBIS, ответившее, однако, всем стандартам доказательной медицины. Результаты проекта были представлены в 1994 г. [24]. Его участниками стал 641 больной с ХСН III–IV ФК по NYHA различной этиологии (более половины пациентов страдали ИБС, у остальных причиной сердечной недостаточности были дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), АГ или клапанные пороки. Средний возраст больных составил 60 лет. ФВЛЖ сердца на момент включения в исследование у всех пациентов была <40% (в среднем 25,4%). Это было проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с средней продолжительностью 1,9±0,1 года. До начала терапии бисопрололом 90% больных получали ИАПФ (остальные 10% – другие вазодилататоры), сердечные гликозиды и диуретики (по показаниям). Целью исследования была оценка способности β-АБ влиять на выживаемость больных. Первоначальная доза бисопролола составила 1,25 мг в день с последующей титрацией через двое суток до 2,5 мг, а через месяц дозу препарата увеличили до 5 мг в день. Терапия бисопрололом обеспечила тенденцию к снижению общей смертности: 16,6% на фоне приема препарата и 20,9% в группе плацебо. Статистически значимое снижение смертности в пользу лечения бисопрололом было получено от больных без инфаркта миокарда в анамнезе (на 47%), от больных ДКМП (на 53%), а также от пациентов с исходной частотой сердечных сокращений >80 ударов в минуту. Кроме того, препарат достоверно уменьшал частоту госпитализаций по поводу обострений ХСН и способствовал снижению ФК заболевания. Помимо клинических результатов в исследовании CIBIS была продемонстрирована экономическая целесообразность использования бисопролола: в двух странах, где был реализован этот проект (Германии и Франции), удалось снизить затраты на лечение ХСН [25, 26].
Оптимистичные результаты исследования CIBIS послужили основой следующего крупного проекта CIBIS II – многоцентрового (274 медицинских центра Западной и Восточной Европы) двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ [27, 28], куда были включены 2647 больных в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст – 61 год) с ХСН III–IV ФК по NYHA и ФВЛЖ <35% (в среднем 27,5%). ХСН имела различную этиологию (у 50% больных – ИБС). Почти все пациенты до начала исследования находились на терапии ИАПФ и диуретиками, состояние больных было исходно стабильным. Бисопролол назначили 1327 больным, 1320 – плацебо. Осуществлена титрация препарата начиная с 1,25 мг в сутки с последующим удвоением дозы вплоть до достижения целевой – 10 мг в день.
Главной целью исследования CIBIS II была оценка влияния бисопролола в дозах 1,25–10,0 мг/сут, назначенного в дополнение к стандартной терапии, на общую смертность в течение длительного периода наблюдения. Кроме того, оценивались смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от других причин, частота госпитализаций больных и переносимость препарата. Целевой дозы 10 мг/сут достигли 565 (43%) пациентов. Средней поддерживающей дозы (5–7,5 мг/сут) удалось достичь 328 (24%) больным, а 434 (33%) пациента получали низкие поддерживающие дозы (1,25–2,5–3,75 мг/сут). Исследование было остановлено досрочно в связи с тем, что при проведении промежуточного анализа бисопролол продемонстрировал явные преимущества перед плацебо в плане снижения общей смертности. Средняя продолжительность проекта в результате составила 1,3 года.
Всего в группе активного лечения умерли 156 (11,8%) больных, в группе плацебо – 228 (17,3%) (р<0,0001). Снижение смертности от всех причин при терапии бисопрололом составило 34%. От сердечно-сосудистых заболеваний умерли 9% больных, получавших бисопролол, против 12% в группе плацебо (р=0,0049). Кроме того, в группе бисопролола на 42% была ниже частота случаев внезапной смерти (р=0,011), на 15% (р = 0,0006) – частота госпитализаций, в т.ч. на 32% (р=0,0001) по поводу сердечной декомпенсации. Комбинированная конечная точка (госпитализация по сердечно-сосудистым причинам и смерть от сердечно-сосудистых причин) была зарегистрирована значимо реже при лечении бисопрололом (29 против 35%; р=0,0004). При этом эффективность бисопролола не зависела от тяжести ХСН и эффект был более выраженным у больных ИБС, чем при ДКМП. Выживаемость среди пациентов, получавших высокую и средние поддерживающие дозы бисопролола, была выше, чем при применении низких доз, однако важно отметить, что бисопролол сохранял свою эффективность и достоверно снижал смертность больных ХСН даже в минимальных дозировках.
Различий в переносимости бисопролола и плацебо не было, необходимость отмены постоянного лечения составила 15% в обеих группах.
Фармакоэкономический анализ показал, что экономия средств, достигаемая за счет уменьшения частоты госпитализаций при лечении бисопрололом, не только компенсирует, но и превосходит затраты на лечение этим препаратом. Лечение с использованием бисопролола было на 5–10% дешевле, чем терапия по обычной схеме, несмотря на расходы, связанные со стоимостью препарата и несколькими дополнительными визитами к врачу [27, 28].
Исследования CIBIS и CIBIS II показали значительную пользу в отношении оптимизации прогноза при ХСН при применении комбинированной терапии, когда к ранее оттитрованной дозе ИАПФ добавлялся β-АБ бисопролол. В основу исследования CIBIS III [29] легла гипотеза, согласно которой начало терапии ХСН с β-АБ может оказаться не менее эффективным и столь же безопасным, как стартовая терапия с ИАПФ. Основанием послужил тот факт, что в начальных стадиях сердечной недостаточности, особенно ишемической этиологии, наиболее частой причиной смерти больных являются аритмии, приводящие к внезапной смерти, и именно от β-АБ в этой ситуации можно ожидать максимальной пользы. А смерть от прогрессирования ХСН становится ведущей причиной гибели больных уже в развернутых стадиях заболевания.
Целью исследования CIBIS III было доказательство того, что начальная монотерапия бисопрололом с последующим добавлением ИАПФ (эналаприл) по результатам сопоставима с обратным порядком назначения препаратов (сначала эналаприла, потом – бисопролола). Первичной конечной точкой был суммарный показатель общей смертности и госпитализаций по всем причинам. Также учитывались отдельные компоненты первичной конечной точки, течение ХСН, переносимость лечения.
В исследование были включены 1010 пациентов (средний возраст – 72 года), которые страдали ХСН II–III ФК по NYHA (ФВЛЖ<35%) и при этом прежде не принимали ни β-АБ, ни ИАПФ. В течение 6 месяцев больные первой группы (505 человек) получали монотерапию бисопрололом (первоначально 1,25 мг/сут с последующей титрацией до целевой дозы 10 мг/сут), больные второй группы (505 человек) – монотерапию ИАПФ (первоначально 2,5 мг 2 раза в сутки с титрацией до 10 мг 2 раза в сутки). В дальнейшем все участники исследования получали комбинированную терапию в течение 6–24 месяцев.
Через 6 месяцев монотерапии бисопрололом имела место тенденция к снижению общей смертности по сравнению со стартовой монотерапией эналаприлом (на 28%), которая сохранилась к концу первого года терапии (31%) и в течение всего периода исследования (12%). Частота госпитализаций по всем причинам была сопоставимой в обеих группах. Не различалась и частота побочных реакций при разных режимах начального лечения. Основные различия, доказавшие потенциальное преимущество стартовой терапии бисопрололом, были получены по частоте случаев внезапной смерти. В течение года в группе начальной монотерапиии бисопрололом отмечено 16 случаев внезапной смерти (из 42 случаев смерти по всем причинам), в группе больных, получавших стартовое лечение эналаприлом, – 29 (из 60), снижение частоты внезапной смерти составило 46% (р=0,049).
Исследование CIBIS III доказало возможность и безопасность стартовой терапии ХСН легкой и средней степеней тяжести β-АБ бисопрололом с последующим присоединением ИАПФ, а также очевидную пользу такой схемы лечения в плане снижения частоты случаев внезапной смерти. Во многом благодаря результатам этого исследования в ныне действующие Российские рекомендации по диагностике и лечению ХСН [7] было включено положение, допускающее в определенных клинических ситуациях первоначальную терапию ХСН бисопрололом с присоединением ИАПФ впоследствии.
В 2011 г. были представлены результаты исследования CIBIS-ELD [30], основной целью которого было оценить переносимость β-АБ больными пожилого возраста (средний возраст – 73 года) с ХСН II–III ФК по NYHA. Бисопролол (целевая доза – 10 мг) сравнивали с карведилолом (целевая доза – 50 мг 2 раза в сутки) на фоне стандартной терапии основного заболевания (ИБС, АГ, сахарный диабет). Оба препарата показали одинаково хорошую переносимость: целевая доза бисопролола была достигнута в 31% случаев, карведилола – в 32%. Кроме того, была продемонстрирована безопасность бисопролола для пациентов с сахарным диабетом.
Таким образом, в настоящее время β-АБ наряду с ИАПФ остаются главными и наиболее эффективными средствами в лечении ХСН со сниженной систолической функцией сердца. Применение β-АБ ассоциируется с замедлением прогрессирования заболевания, уменьшением потребности в госпитализациях и улучшением прогноза. Наиболее изученным при ХСН β-АБ является высокоселективный амфофильный препарат бисопролол. Он доказал свою высокую эффективность в нескольких масштабных многоцентровых исследованиях при ХСН любой этиологии, при различных степенях тяжести заболевания у пациентов разных возрастных групп – мужчин и у женщин.
