Бронхопротективный эффект тиотропия при хронической обструктивной болезни легких

Согласно современной концеп­ции, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается как патогенетически многокомпонентное заболевание, характеризующееся фенотипической гетерогенностью [1—3]. Выделение фенотипов ХОБЛ позволяет иденти­фицировать группы больных, сопо­ставимых по клиническим, функцио­нальным и/или радиологическим при­знакам и профилю терапевтического ответа вследствие аналогичных био­логических или патофизиологических механизмов. Одним из функциональ­ных фенотипических маркеров ХОБЛ является бронхиальная гиперреактив­ность (БГР) [1, 2]. Частота БГР среди больных ХОБЛ, по данным современ­ных исследований, составляет 55—87 % [4—6]. При этом эпидемиологические исследования демонстрируют, что БГР является не только независимым предиктором развития ХОБЛ [7, 8], но и вторым по значимости факто­ром риска этого заболевания, усту­пая только табакокурению [9]. Кроме того, БГР способна модифицировать течение ХОБЛ. В частности, у боль­ных с данным фенотипом заболевания отмечаются больший темп снижения легочной функции [7], более выражен­ная одышка, меньшая толерантность к физической нагрузке, снижение каче­ства жизни (КЖ) [6], неблагоприятный прогноз и повышенная летальность [10, 11] по сравнению с пациентами без гиперреактивности бронхов.

Механизмы формирования БГР у больных ХОБЛ остаются недостаточно изученными, но, вероятнее всего, как и при астме, являются многокомпо­нентными. В отдельных исследованиях БГР связывают со степенью ограниче­ния бронхиальной проходимости при ХОБЛ [12, 13], среди других наиболее вероятных механизмов указывают на воспаление, ремоделирование дыха­тельных путей (ДП) и структурные изменения легочной паренхимы [14, 15]. Кроме того, нарушение регуляции парасимпатического контроля гладкой мускулатуры респираторного тракта также рассматривают как фактор, ини­циирующий повышение бронхиаль­ной реактивности [16, 17]. Усиление парасимпатическо-го влияния на фоне воспаления ДП, опосредованное акти­вацией ацетилхолином мускариновых (М) рецепторов гладкой мускулатуры, способствует бронхоконстрикторному ответу и развитию повышенной реак­тивности бронхов [18].

В связи с этим назначение антихолинергических препаратов при бронхообструктивных заболеваниях, характе­ризующихся повышенным холинэргическим тонусом, рассматривается как патогенетически обоснованная тера­пия [19, 20]. В частности, у больных бронхиальной астмой (БА) ингаляция 10 мкг тиотропия бромида вызывала снижение БГР, о чем свидетельствова­ло увеличение провокационной кон­центрации метахолина (PC₂₀) более чем в 2 раза, тогда как увеличение дозы тиотропия до 40 мкг сопрово­ждалось возрастанием PC₂₀в 7 раз [19]. При этом протективный эффект сохранялся на протяжении 48 часов. Положительное влияние бронхопротективного эффекта тиотропия также продемонстрировано в перекрестном исследовании больных БА. В частно­сти, было показано, что добавление 18 мкг тиотропия к 160 мкг/сут беклометазона дипропионата (БД) сопрово­ждалось не только значительным улуч­шением параметров легочной функ­ции, но и существенным увеличением показателей контроля заболевания по сравнению с таковыми у пациентов, получающих двойную дозу ингаляци­онных кортикостероидов [21].

Результаты экспериментальных исследований также подтвержда­ют бронхопротективный эффект антихолинергических препаратов. Так, использование антагонистов М₃-холинорецепторов у мышей сопро­вождалось существенным снижением степени гиперчувствительности дыха­тельных путей и уровней биомаркеров воспаления в жидкости бронхоальвео­лярного лаважа [22]. Вместе с тем дан­ные о влиянии антихолинергических препаратов на БГР на больных ХОБЛ отсутствуют.

В связи со сказанным целью насто­ящего исследования явилась оценка бронхопротективного действия тиотропия бромида и динамики клинико­функциональных показателей, вклю­чая КЖ, на фоне 6-месячной терапии больных ХОБЛ.

Материал и методы

В исследование были включены 29 амбулаторных больных ХОБЛ средней степени тяжести в возрасте от 41 до 72 лет (средний возраст - 61,4 ± 6,0 лет, M ± SD), среди которых были 25 муж­чин и 4 женщины. Диагностика ХОБЛ, включая оценку ее степени тяжести и обострений, осуществлялась на основании критериев GOLD (Chronic Obstructive Lung Disease) [23]. Все паци­енты, в т. ч. экс-курильщики, имели индекс курения более 10 пачка/лет и для лечения ХОБЛ минимум в течение трех последних месяцев использовали только короткодействующие бронходилататоры по потребности.

Интенсивность респираторных симптомов оценивали с использова­нием стандартизованных шкал: днев­ной и ночной кашель по 5-балль­ной аналоговой шкале [24], одышка по 4-балльной шкале MRC (Medical Research Council). Оценка показате­лей легочной функции проведена на основании результатов спирометрии (“Schiller Spirovit 1”, Швейцария) исходно и после приема 400 мкг сальбутамола. Для исследования толерант­ности к физической нагрузке проведен 6-минутный шаговый тест (6-МШТ) в соответствии со стандартным про­токолом, который включал оценку пройденного расстояния (в метрах) и выраженность одышки в конце теста по 10-балльной аналогово-визуальной шкале Борга (0 - нет одышки, 10 - максимальная одышка). Анализ КЖ проведен с помощью специализи­рованного вопросника SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) с оценкой доменов “Симптомы”, “Активность”, “Влияние” и общего КЖ (сумма).

Выраженность системного воспале­ния оценена на основании концен­трации интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови, которые определя­лись с использованием твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на основе ИФА-реагентов (“Вектор- Бест”, Россия), согласно рекоменда­циям производителя.

Для всех пациентов было проведе­но исследование реактивности брон­хов в ингаляционном провокаци­онном тесте (резервуарный метод) с 0,33 %-ным раствором метахолина (ИПТм) (“Pari Provotest 2”, Германия) [25]. Тест прекращали при падении показателя ОФВ₁ (объем форсирован­ного выдоха за первую секунду) ≥20 % от исходного значения. БГР определен на основании значения кумулятивной дозы метахолина (провокационная доза — ПД₂₀), вызывавшей снижение величины ОФВ₁ на 20 % и более от исходного показателя. В случае отсут­ствия снижения ОФВ₁≥ 20 % при ПД₂₀, достигшей 0,471 мг, тест рас­ценивался как отрицательный (отсут­ствие БГР), при снижении ОФВ₁≥ 20 % при ПД₂₀ < 0,471 мг тест определялся как положительный, т. е. свидетель­ствующий о наличии БГР. В соответ­ствии с протоколом метода уровень БГР расценивался как высокий при значениях ПД₂₀ < 0,04 мг, средний — ПД₂₀ 0,04—0,22 мг и низкий — ПД₂₀ 0,23—0,47 мг [25]. ПД₂₀рассчитан мето­дом линейной интерполя-ции по обще­принятой формуле [26].

Влияние тиотропия бромида на БГР изучено в два этапа. Первоначально проводена “острая” проба, когда БГР (с учетом ПД₂₀для метахолина) оцени­вали до применения тиотропия и через 60 минут после однократной ингаля­ции 18 мкг препарата. По результа­там ИПТм пациенты были стратифи­цированы на 2 группы: в 1-ю груп­пу (БГР “+”) включены 15 человек с положительным тестом (ПД₂₀ ≤0,471 мг), во 2-ю (БГР “-”) вошли 14 паци­ентов с отрицательным тестом (ПД₂₀ > 0,471 мг). На втором этапе повторно анализированы показатели реактив­ности бронхов (ПД₂₀ для метахолина) больных 1-й группы (БГР “+”) через 6 месяцев лечения тиотропием (в интервале 24—26 часов после приема последней дозы препарата).

Перечисленные выше клинико­функциональные показатели и пара­метры КЖ также оценивали исходно и через 6 месяцев лечения в обеих группах больных. Кроме того, ана­лизировали число обострений в про­цессе лечения и за предшествующий 6-месячный период. Статистическая обработка результатов проведена при помощи общепринятых в медицине методов вариационной статистики. Для сравнительного анализа результа­тов исследования использованы крите­рии Уилкоксона, Манна—Уитни.

Результаты исследования

Клиническая характеристика боль­ных в зависимости от уровня БГР представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных (среднее значение ± стандартное отклонение).

Как видно, по большинству пока­зателей, в т. ч. по ОФВ₁, больные в сравниваемых группах существенно не различались. Однако интенсивность симптомов (кашля и одышки) были достоверно выше в группе больных с фенотипом БГР. Еще в большей степе­ни различались больные по числу обо­стрений: при ХОБЛ с БГР обострения были в 2,9 раз чаще, чем у пациентов 2-й группы (р < 0,01).

При оценке исходного уровня реак­тивности дыхательных путей пациен­тов 1-й группы ПД₂₀ составило 0,098 ± 0,139 мг (M ± SD). При этом у боль­шинства (53 %) пациентов выявлена высокая степень реактивности брон­хов (ПД₂₀ < 0,04 мг), у 20 % боль­ных была средняя степень (ПД₂₀ = 0,04—0,22 мг) и у 27 % — низкая БГР (ПД₂₀ = 0,23—0,47 мг). Уровень реак­тивности бронхов существенно сни­жался уже через 60 минут после первой дозы тиотропия: у 8 из 15 больных (53 %) ИПТм становился отрицатель­ным, у больных же с сохранившими­ся признаками БГР среднее значение ПД₂₀ метахолина увеличилось после однократного приема тиотропия более чем в 2,4 раза (р < 0,05). Высокая степень БГР, исходно имевшаяся у большинства больных, не выявлена после ИПТм ни у одного пациента (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика уровня бронхиальной реактивности в процессе лечения тиотропием.

Очень важным обстоятельством является сохранность протективного эффекта тиотропия на протяжении всего лечебного периода. Так, через 6 месяцев лечения ИПТм 9 (60 %) из 15 человек был отрицательным (ПД₂₀ > 0,471 мг). При этом у абсолютного большинства (7 из 8) больных с отри­цательным тестом после тиотропия в “острой” пробе через 6 месяцев терапии также не выявлено БГР. Для осталь­ных пациентов сохранялось значи­тельное снижение уровня БГР (рис. 1), о чем свидетельствует достоверное повышение ПД₂₀ метахолина до 0,121 ± 0,112 мг (р < 0,05) относительно исход­ных величин.

Оценка показателей клинико­функционального статуса и КЖ в процессе 6-месячного лечения пока­зала существенную положительную динамику в обеих группах больных ХОБЛ. Вместе с тем имеются отчет­ливые особенности ответа на терапию тиотропием пациентов с БГР (табл. 2 и 3). В частности, снижение уровня БГР у больных 1-й группы сопрово­ждалось более выраженным уменьше­нием одышки (р < 0,05), тогда как во 2-й группе различия между исхо­дными значениями и показателями через 6 месяцев достоверно не изме­нились. Взаимосвязь степени одышки (MRC) и уровня БГР (ПД₂₀ метахо- лина) в процессе лечения подтверж­дается результатами корреляционного анализа, которые свидетельствуют о выраженной обратной зависимости этих показателей: r_s = -0,67 (р < 0,05). Аналогичная закономерность про­сматривается и для кашля, особенно отчетливо выраженная при его ночном характере, тогда как для больных без БГР интенсивность кашля существен­но не меняется, а при гиперреактив­ности бронхов значимо уменьшается (р < 0,05).

Таблица 2. Динамика выраженности симптомов ХОБЛ (среднее значение ± стандартное отклонение).

Таблица 3. Динамика показателей КЖ (среднее значение ± стандартное отклонение).

Отмеченной динамике симптомов соответствуют и изменения показате­лей бронхиальной обструкции. ОФВ₁ больных ХОБЛ с БГР через 6 меся­цев терапии тиотропием был досто­верно выше не только по сравнению с исходными параметрами, но и по сравнению с показателями функции внешнего дыхания у пациентов 2-й группы (рис. 2). Так, прирост добронходилатационных значений ОФВ₁к 6-му месяцу лечения в среднем соста­вил 240 мл для больных с БГР и только 72 мл для пациентов без БГР (р < 0,05). Аналогичная тенденция прослежива­ется и при сравнении постбронходилатационных показателей: увеличение ОФВ₁ в 1-й группе больных составило в среднем 46 мл и во 2-й —18 мл (р > 0,05).

Рисунок 2. Динамика прироста ОФВ₁ до и после бронходилататора через 6 месяцев лечения тиотропием у больных ХОБЛ в зависимости от БГР.

Через 6 месяцев лечения в обеих группах больных ХОБЛ значительно повысилась устойчивость к физиче­ской нагрузке: пройденное расстояние больных в 6-МШТ возросло в среднем на 27 метров в 1-й группе и 41 — во 2-й группы (р < 0,05), одышка по шкале Борга уменьшилась в обеих группах на 1 балл относительно исходных показа­телей (р < 0,01), однако статистически значимые межгрупповые различия не выявлены.

Анализ частоты обострений ХОБЛ на протяжении лечебного периода, напротив, выявил достоверные разли­чия между пациентами в зависимости от уровня БГР. Так, число обострений в группе больных ХОБЛ с БГР снизи­лось по сравнению с исходными пока­зателями в 3,4 раза (0,86 и 0,25 соот­ветственно; р = 0,005), тогда как во 2-й группе число обострений существенно не изменилось (0,3 и 0,4 соответствен­но; р > 0,1). Наличие связи между уровнем БГР и частотой обострений подтверждается и результатами кор­реляционного анализа, согласно кото­рому, коэффициент корреляции (r_s) между ПД₂₀ и частотой обострений у больных с БГР составляет -0,61 (р < 0,05), что еще раз демонстрирует нега­тивное влияние БГР на течение ХОБЛ.

Концентрации системных биомар­керов воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8) харак­теризовались снижением на фоне лече­ния в обеих группах. Однако высокий уровень исходных показателей ИЛ-6 у пациентов с БГР характеризовался значительным его снижением к 6-му месяцу терапии в среднем на 37,5 % (р < 0,05), у пациентов 2-й группы кон­центрация ИЛ-6 снизилась на 8,5 %. Снижение концентрации ИЛ-8 в обеих группах больных не достигло уровня статистической значимости по сравне­нию с исходными величинами.

Наиболее заметные различия ответа на терапию тиотропием в сравнивае­мых группах были получены при оцен­ке КЖ. Анализ этих параметров пока­зал достоверное улучшение состояния больных ХОБЛ с БГР к окончанию лечебного периода по всем доменам вопросника в среднем на 14—20 баллов (р < 0,01) по сравнению с исходными значениями (табл. 3). Для больных без БГР терапия тиотропием также сопро­вождалась улучшением показателей по всем доменам, однако статисти­чески значимые различия выявлены только для домена “Симптомы” (р < 0,05). При межгрупповом сравнении динамики показателей КЖ отмечно значительное ее преимущество для больных БГР по доменам “Актив­ность”, “Влияние” и “Общее КЖ” (р < 0,05).

Обсуждение

Имеющиеся научные данные сви­детельствуют о том, что БГР, явля­ясь одним из ведущих факторов риска формирования ХОБЛ, способна также модифицировать ее течение [6—10]. В частности, фенотипический вари­ант ХОБЛ с БГР характеризуется более ранним развитием и тяжелым течени­ем, частыми обострениями и быстро­прогрессирующими обструктивными нарушениями, что в конечном счете обусловливает и более высокую смерт­ность в этой группе больных [11]. В наших предыдущих исследованиях было показано, что даже при нетя­желых функциональных нарушениях (ОФВ₁ > 50 %) БГР у больных ХОБЛ ассоциируется с большей выраженно­стью одышки, более частыми обостре­ниями, меньшей толерантностью к физической нагрузке и низкими пока­зателями КЖ, а также более выражен­ным воспалением дыхательных путей и его системной реакцией [6, 27].

Из представленных материалов видно, что даже однократное введе­ние терапевтической дозы тиотропия бромида сопровождается значитель­ным снижением уровня БГР. При этом более чем в половине случаев тиотропий предотвращает бронхоконстрикцию в ответ на максимальную (соглас­но протоколу исследования) куму­лятивную дозу метахолина. Важным для клиники представляется тот факт, что снижение БГР или протективный эффект тиотропия, регистрируемый в “острой” пробе, сохранялся при его ежедневном применении по меньшей мере в течение 6 месяцев, т. е. на про­тяжении всего лечебного периода. Число же пациентов, не ответивших бронхоконстрикцией на ингаляцию метахолина, не только не снизилось, но даже увеличилось. В то же время у 40 % больных с сохранившейся БГР ее уровень был достоверно ниже по срав­нению с исходными показателями. В настоящее время хорошо известно, что у тиотропия отсутствует эффект тахифилаксии относительно его бронхолитического действия и его много­летнее применение не сопровождается снижением бронхолитической актив­ности [28]. Полученные нами данные позволяют предположить, что тахифи- лаксия при длительном применении тиотропия не развивается и в отноше­нии его бронхопротектив-ного эффек­та. Вместе с тем не только отсутствие снижения бронхопротективного дей­ствия, но и его увеличение на протя­жении длительного применения тиотропия, вероятнее всего, обусловлено кумулятивным противовоспалитель­ным эффектом антихолинергических препаратов [22, 29, 30].

Существенное клиническое влия­ние, которое оказывает снижение уровня БГР на течение ХОБЛ, показы­вают результаты оценки 6-месячного терапевтического эффекта тиотропия в двух сравниваемых группах больных. Как оказалось, терапевтический ответ на тиотропий характеризовался опре­деленными различиями для больных в зависимости от фенотипических осо­бенностей ХОБЛ. Так, антихолинергическая терапия сопровождалась досто­верно более выраженным увеличени­ем ОФВ₁по сравнению с исходными значениями в группе с БГР. Динамике функциональных показателей соот-ветствовало и более выраженное уменьшение симптомов заболевания у больных БГР. Частота обострений, являющаяся одной из важных характе­ристик эффективности лечения ХОБЛ, также ассоциировалась с уровнем БГР: если в 1-й группе больных на фоне лечения тиотропием число обострений достоверно снизилось, то у больных ХОБЛ без БГР оно существенно не изменилось. Кроме того, выражен­ность системного воспаления, соот­ветствуя снижению частоты обостре­ний заболевания, также значитель­но уменьшилась у пациентов с БГР. И наконец КЖ-параметр, позволяю­щий интегрально оценивать состояние больного, характеризовался высоко­достоверными различиями в процессе лечения. Гораздо более высокий ответ на терапию тиотропием по всем доме­нам специализированного вопросни­ка демонстрировали больные группы ХОБЛ с БГР.

Таким образом, БГР, являясь фено­типическим маркером одного из вариантов ХОБЛ, ассоциируется не только с ее клиническими и функ­циональными особенностями, более тяжелым течением и неблагоприят­ным прогнозом, но и с особенностя­ми ответа на антихолинергическую терапию. Исследования экспрессии генов М₃-холинорецепторов в брон­хах, выполненные нами совместно с группой ученых из Томска, выяви­ли генотипическую гетерогенность ХОБЛ [31]. В частности, было пока­зано, что уровень экспрессии генов М₃-холинорецепторов в бронхиальном дереве у больных среднетяжелой ХОБЛ при наличии БГР достоверно выше такового у аналогичных больных, но не имеющих БГР. Эти данные позволяют предположить, что основой фенотипа ХОБЛ с БГР является высокий уровень экспрессии М₃-холинорецепторов, что и определяет ранее отмеченные осо­бенности терапевтического ответа в данной группе больных ХОБЛ на тиотропий — высокоселективный антихо- линергический препарат.

Заключение

Полученные результаты, а также данные, приведенные в литерату­ре, позволяют рассматривать БГР не только как маркер неблагоприятного прогноза и тяжелого течения ХОБЛ, но и в качестве патогенетической и фенотипической характеристики забо­левания, обусловливающей вариа­бельность клинических проявлений и терапевтического ответа. С учетом клинико-прогностического значения БГР и механизмов ее формирования при ХОБЛ антихолинергическая тера­пия, обладающая выраженным бронхопротективным эффектом, рассма­тривается как патогенетически обо­снованная, модифицирующая течение заболевания. Длительное применение тиотропия бромида оказывает поло­жительное терапевтическое действие независимо от клинического варианта ХОБЛ, однако наибольшая эффектив­ность лечения определяется для боль­ных ХОБЛ с фенотипом БГР.