Введение
HCV (Hepatitis C Virus)-инфекция остается одной из ведущих причин цирроза и рака печени во всем мире. Распространенность значительно варьирует в зависимости от региона: от 0,01% в Европе до 6,5% в странах Африки. По данным различных источников, в России число больных хроническим гепатитом С (ХГС) составляет от 2 до 5 млн человек, однако истинные цифры неизвестны [1].
Согласно современным представлениям, все больные ХГС должны рассматриваться в качестве кандидатов на противовирусную терапию (ПВТ).
К приоритетной группе относятся пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени – ЦП [2].
До 2011 г. единственной схемой лечения ХГС была комбинация пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) с рибавирином. Однако, недостаточно высокая эффективность данной схемы (частота устойчивого вирусологического ответа – УВО – от 40% для 1-го до 80% для 2-го, 3-го генотипов) и большое количество нежелательных явлений (НЯ) привели к активному поиску альтернативных противовирусных препаратов [3].
Благодаря достижениям молекулярной биологии были расшифрованы основные этапы жизненного цикла HCV и идентифицированы основные белки-ферменты, регулирующие его внутриклеточную репликацию. Геном вируса гепатита С представляет собой РНК, в составе которой имеются регионы, кодирующие неструктурные белки вируса, обеспечивающие основные процессы его жизнедеятельности. Так, определенная область генома кодирует фермент NS3/4A-протеазу, осуществляющую расщепление длинной белковой цепочки, NS5B-полимеразу, отвечающую за репликацию вирусной РНК, и NS5A – основной белок комплекса репликации. Именно эти белки являются мишенями для противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) для лечения ХГС. В 2011 г. были внедрены в широкую клиническую практику первые ингибиторы протеазы NS3 телапревир и боцепревир, которые использовались в тройной схеме с ПЭГ-ИФН и рибавирином. Они значительно повысили эффективность ПВТ, что было отмечено как в зарубежных, так и в российских исследованиях [3, 4]. Однако ввиду высокой частоты развития НЯ и относительного неудобства применения (прием от 6 до 12 таблеток в сутки) они вскоре стали вытесняться новым представителем группы ингибиторов протеазы – симепревиром. Основным недостатком ингибиторов протеазы была необходимость их использования совместно с ПЭГ-ИФН и рибавирином, что связано с высоким риском развития НЯ и противопоказано при различных сопутствующих, в т.ч. аутоиммунных, заболеваниях и декомпенсированном поражении печени.
Внедрение в клиническую практику новых ПППД (ингибиторов NS5A-белка и NS5B-полимеразы) позволило создать новые эффективные комбинации лечения без использования интерферона, которым в последние годы отдается предпочтение, особенно при ЦП. В настоящее время, согласно рекомендациям EASL по лечению хронического гепатита С при компенсированном поражении печени (ЦП класса А по Child–Turcotte–Pugh), возможно использование следующих комбинаций: софосбувир (ингибитор полимеразы NS5B)+рибавирин для 2-го генотипа, софосбувир+ледипасвир (ингибитор комплекса репликации NS5А) для 1-го, 4, 5, 6-го генотипов, паритапревир (ингибитор NS3) в сочетании с фармакокинетическим усилителем ритонавиром+омбитасвир (ингибитор NS5А)+дасабувир (ингибитор NS5B) (оригинальное торговое название – Викейра Пак, зарегистрирован в РФ) в сочетании с рибавирином для 1-го генотипа, софосбувир+даклатасвир с или без рибавирина (ингибитор NS5A) для всех генотипов HCV [2].
При декомпенсированном ЦП (классы В и С по Child–Turcotte–Pugh) могут применяться комбинации препаратов софосбувир+рибавирин для 2-го генотипа, софосбувир+ледипасвир для 1-го, 4, 5, 6-го генотипов, и софосбувир+даклатасвир для 1–6-го генотипов HCV, возможно в комбинации с рибавирином [2].
В 2015 г. в РФ для лечения ХГС 1b-генотипа зарегистрирована комбинация ингибитора NS5A-белка вируса гепатита С даклатасвира и ингибитора протеазы NS3/4A асунапревира.
Даклатасвир (оригинальное торговое название – Даклинза) – противовирусный препарат прямого действия, ингибирующий NS5А-белок вируса гепатита С. Препарат обладает пангенотипичной активностью, исследован на более чем 13 тыс. пациентов, отличается хорошей безопасностью и переносимостью, одобрен к применению в Европе, США, многих странах Латинской Америки, Азии, в т.ч. в Японии, с 2015 г. разрешен к применению и в РФ.
Асунапревир (Сунвепра)– ингибитор NS3/4А-протеазы, активен при 1-м, 4, 5, 6-м генотипах. Обладает хорошим профилем безопасности, применяется в комбинации с даклатасвиром, однако ввиду особенностей фармакокинетики противопоказан к применению у пациентов при ЦП класса В–С по Child–Turcotte–Pugh.
Исходные характеристики пациентов
В обзор включены данные по терапии 29 больных на стадии ЦП с 1b-генотипом HCV, включенных в программу раннего доступа (лечение пациентов по жизненным показаниям) (табл. 1). Предшествующий неудачный опыт противовирусной терапии с применением ПЭГ-ИФН и рибавирина имели 13 (44%) больных. Выборка пациентов была в равной степени представлена мужчинами и женщинами, средний возраст – 47,6 года, длительность инфицирования составила более 10 лет в 89% случаев. Средний показатель индекса массы тела (ИМТ) — 28,4 кг/м². Наличие HCV было выявлено методом ПЦР (качественный и количественный), высокая степень репликации (более 800 тыс. МЕ/мл) выявлена у 95% больных. Степень фиброза у всех больных определена неинвазивным путем – непрямой эластометрией (FibroScan). В 30% случаев дополнительно была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием ткани печени. ЦП устанавливали на основании совокупности клинических, лабораторных, инструментальных методов, а также морфологического исследования печени. Обязательным критерием включения пациентов в группу наблюдения было наличие ЦП на стадии компенсации (класс А по Child–Turcotte–Pugh).
На момент начала терапии основным клиническим синдромом был астенический; гиперспленизм отмечен в 89% случаев, что проявлялось тромбоцитопенией разной степени выраженности. У 4 пациентов с HCV-ассоциированной системной криоглобулинемией наблюдалась геморрагическая сыпь как проявление криоглобулинемического васкулита, которая регрессировала на фоне терапии. Гепатомегалия была выявлена у 70%. Исходные показатели активности трансаминаз были следующими: аланинаминотрансфераза – 90±7,5 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 75±7,4 ЕД/л.
Следует отметить, что 17 из 29 (58,6%) пациентов имели сопутствующую патологию: 7 – сахарный диабет, 2 – В-клеточную лимфому, 1 – перекрестный синдром с аутоиммунным гепатитом, 1 – IgA-гломерулонефрит в сочетании с диабетической нефропатией и у 4 наблюдались проявления HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита.
Больные получали комбинированную терапию ПППД по следующей схеме: даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки+асунапревир 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель.
Результаты наблюдения
Полный курс терапии завершили 20 (70%) пациентов, 6 (20,7%) – продолжают лечение, 3 пациентов досрочно прервали курс терапии.
Следует отметить, что комбинация асунапревир+даклатасвир показала высокую эффективность: быстрый вирусологический ответ (вирусная нагрузка не определялась на 4-й неделе лечения) получен у 27 (93%), у 2 (7%) пациентов авиремия наблюдалась к 8-й неделе терапии. Из 20 (70%) пациентов, завершивших терапию, УВО-12 (неопределяемая вирусная нагрузка через 12 недель после окончания терапии) достигнут у 15 больных, из них у 10 – достигнут УВО-24; продолжают наблюдаться 11 пациентов (табл. 2).
Неудача терапии – возврат вируса на фоне лечения (вирусологический прорыв) – наблюдалась у 2 больных.
В обоих случаях на момент неэффективности терапии у пациентов были обнаружены мутации резистентности HCV: Y93H и L31M в регионе NS5A и D168Y в регионе NS3. У одного пациента с доступными исходными данными подтверждено исходное наличие указанных мутаций резистентности.
У одного пациента, имевшего исходно тяжелое поражение почек в результате диабетической нефропатии в сочетании с IgA-нефропатией, на 12-й неделе противовирусной терапии (асунапревир+даклатасвир) было зарегистрировано развитие острой почечной недостаточности, что потребовало госпитализации больного и проведения нескольких курсов гемодиализа, после чего была достигнута стойкая нормализация функции почек. Противовирусная терапия была отменена, и таким образом, курс лечения комбинацией даклатасвир+асунапревир составил 12 недель. Однако важно отметить, что у пациента был достигнут устойчивый вирусологический ответ на 12-й неделе (УВО-12). Наблюдение за ним продолжено.
Обсуждение
Эффективность терапии ХГС за два последних десятилетия значительно возросла и приблизилась к абсолютным показателям. Широкий спектр ПППД с различным механизмом действия значительно расширил возможности противовирусной терапии ХГС. Одним из наиболее эффективных режимов терапии (более 90%) является комбинация ингибитора протеазы NS3/4A асунапревира с ингибитором комплекса репликации NS5A даклатасвиром. В многоцентровом международном рандомизированном исследовании HALLMARK-DUAL изучалась эффективность и безопасность данной комбинации у различных категорий пациентов с ХГС 1b-генотипа. УВО-12 был достигнут у 91% пациентов, ранее не получавших ПВТ, у 82% ранее не ответивших на предыдущую терапию с ПЭГ-ИФН и рибавирином, и у 83% имевших непереносимость/противопоказания к ней [5]. При этом не было выявлено статистически значимых различий в эффективности терапии препаратами даклатасвир и асунапревир между группами пациентов с ЦП и без такового [6].
В 2014 г. были опубликованы результаты японского многоцентрового исследования с участием 222 пациентов (135 с непереносимостью/противопоказаниями к ПЭГ-ИФН и 87 не ответивших на терапию с ПЭГ-ИФН), из них с ЦП были 22 пациента, УВО-24 достигнут 20/22 (90,9%) в указанной группе [7].
Несмотря на высокую эффективность ПППД, серьезной проблемой при проведении ПВТ является возможность формирования устойчивости вируса к лекарственным препаратам, т.е. появление штаммов, не чувствительных к действию лекарственных препаратов вследствие появления мутаций вируса (мутаций резистентности). В зависимости от региона генома, в котором происходит мутация, вирус может приобретать устойчивость к тому или иному препарату.
В 2015 г. были представлены данные исследования, в которое были включены 159 пациентов с ХГС из Китая, Тайваня, Кореи (из них треть с ЦП). Все пациенты имели непереносимость или противопоказания к назначению интерферон-содержащих схем терапии. УВО-12 был достигнут в 91% случаев. Только 2 пациента прервали курс терапии в связи с развитием нежелательных явлений. Важно отметить, что перед началом терапии мутации резистентности NS5A (L31M,Y93H) и NS3(D168E) обнаруживались у 19 (12%) и 1 (1%) соответственно. Из них УВО-12 был достигнут у 8 из 19 (42%) с NS5A RAVs и у 1 (100%) c NS3 RAVs. Среди пациентов, исходно не имевших мутаций резистентности, эффективность терапии (УВО-12) достигла 98% в группе больных ХГС с ЦП и 99% – без ЦП [7].
Определение мутаций вируса гепатита С в настоящее время не является официально зарегистрированным методом диагностики в РФ, однако представляется перспективным.
Полученные данные, представленные в наблюдении выше, позволяют говорить о сопоставимости результатов лечения в реальной клинической практике с данными международных исследований: из 20 пациентов, завершивших полный курс терапии даклатасвиром и асунапревиром, у всех был получен вирусологический ответ.
Заключение
Появление ПППД позволило повысить эффективность и улучшить безопасность противовирусной терапии ХГС, а также расширить спектр пациентов, которым может быть назначена ПВТ, в первую очередь за счет больных на стадии ЦП. Наш собственный опыт применения безинтерфероновой комбинации препаратов асунапревир+даклатасвир позволяет рассматривать ее в качестве эффективной и безопасной схемы выбора для пациентов с ЦП HCV-этиологии.
