Хроническая HCV-инфекция является одной из наиболее частых причин развития цирроза печени (ЦП) [1], причем в течение ближайших нескольких десятилетий ожидается рост частоты ЦП в исходе хронического гепатита С (ХГС) [2]. Как известно, больные ЦП в исходе ХГС характеризуются неблагоприятным ближайшим прогнозом в связи с высокой частотой развития декомпенсации цирроза, формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и, следовательно, летального исхода.
Как известно, формирование ЦП при хронической HCV-инфекции является критической стадией течения инфекционного процесса в печени – развитие внутрипеченочного сосудистого шунтирования с последующим образованием регенераторных узлов знаменует собой качественно новый этап заболевания, характеризующийся высоким риском развития декомпенсации ЦП и ГЦК. Рост портального давления в печеночных венах выше 12 мм рт. ст. является следующим шагом в сторону декомпенсации ЦП. Фармакологическое снижение портального давления, эндоскопические и хирургические процедуры, снижающие риск кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (ВРВП), не влияя на HCV как этиологический фактор ЦП, не предотвращают истощения функционального резерва гепатоцитов, тем более не снижают риск развития ГЦК. Неуклонное прогрессирование вирусного ЦП приближает момент, когда единственным жизнеспасающим методом лечения становится ортотопическая трансплантация печени (ОТП), однако рецидив HCV-инфекции в трансплантате (частота – 100 %) приводит к высокой частоте развития цирроза в трансплантированной печени (15–30 % в течение 5 лет) с крайне высоким риском его последующей декомпенсации (40 % в течение года) [3, 4]. Кроме того, частота потери трансплантата после ОТП в связи с ЦП в исходе ХГС достигает 25–30 %, что объясняет более низкую выживаемость больных HCV-инфекцией по сравнению с пациентами с другими нозологическими формами поражения печени, по поводу которых выполнялась ОТП [5]. Хотя в настоящее время противовирусная терапия (ПВТ) активно внедряется в практику ведения больных в посттрансплантационном периоде, многие аспекты ее проведения еще не разработаны, частота стойкого вирусологического ответа (СВО) относительно невелика, а лечение сопровождается большим числом нежелательных явлений (НЯ), в т. ч. реакцией отторжения донорского органа.
Таким образом, до момента проведения ОТП наряду с симптоматическим и патогенетическим лечением целесообразной является этиотропная терапия ЦП в исходе ХГС, т. е. ПВТ. В 2003 г. был предложен алгоритм выбора лечебной тактики при ЦП в исходе ХГС [4], подробно изложенный ранее [6]. На необходимость лечения больных ЦП в исходе ХГС указывается и в последних рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (2009) [7]. Однако накопленный за последние годы опыт ПВТ данной категории больных, к сожалению, свидетельствует, что надежды, возлагавшиеся на ПВТ больных декомпенсированным ЦП, во многом не оправдались и казавшаяся возможность избежать или отдалить момент выполнения ОТП не подтвердилась в клинических исследованиях, что заставило существенно пересмотреть многие аспекты предложенных ранее терапевтических подходов [8–10].
ПВТ “истинного” компенсированного ЦП
Под “истинным” компенсированным ЦП понимается клиническая ситуация, когда по данным традиционных методов лабораторного и инструментального обследования отсутствуют признаки ЦП (5 баллов по шкале Child–Turcotte–Pugh – СТР), а цирротическая траснформация печеночной паренхимы выявляется при биопсии печени (и/или с помощью методов неинвазивной диагностики фиброза – сывороточных тестов, эластографии печени). Данные больные в обязательном порядке подлежат ПВТ, причем ее эффективность, особенно при использовании современного стандарта лечения – комбинации пегилированного интерферона α (Пег-ИФН-α) и рибавирина, только в небольшой степени уступает результатам лечения больных ХГС без продвинутого фиброза печени (табл. 1), что подтверждается в данных группах больных в регистрационных исследованиях M.W. Fried и соавт. и M.P. Manns и соавт.: частота СВО – 43 и 44 соответственно [11, 12].
Таблица 1.Противовирусная терапия компенсированного цирроза в исходе хронического гепатита С.
Важно понимать, что ПВТ больных компенсированным ЦП преследует те же цели, что и лечение больных ХГС без продвинутого фиброза: достижение СВО, который в подавляющем большинстве случаев свидетельствует об эрадикации HCV-инфекции, что реализуется резким снижением риска декомпенсации ЦП, развития ГЦК и наступления “печеночной смерти” [13–15]. Кроме того, благодаря лечению больных компенсированным ЦП была опровергнута долгое время существовавшая догма о необратимости ЦП [14, 16, 17]. Регресс фиброза в цирротической печени, равно как уменьшение или исчезновение некровоспалительных изменений в результате эрадикации HCV-инфекции, представляет собой важные механизмы ремоделирования печени, что отражается в улучшении прогноза больных [18]. Однако необходимо учитывать, что, несмотря на достижение СВО у больных компенсированным ЦП, возможно дальнейшее прогрессирование печеночного процесса. Так, 10-летнее наблюдение за больными ЦП в исходе ХГС свидетельствует, что риск печеночных осложнений составляет 40 % в отсутствие эффекта ПВТ и только 10 % у больных с СВО, а риск развития декомпенсации ЦП, ГЦК и “печеночной” смерти на 100 человеко-лет равен соответственно 1,9; 2,1 и 1,4 против 0; 0,66 и 0,19 [19, 20]. Эти данные диктуют необходимость длительного наблюдения за больными ЦП в исходе ХГС даже при достижении СВО, поскольку части из них в конечном итоге может потребоваться выполнение ОТП в связи с декомпенсацией ЦП и/или развитием ГЦК.
Необходимо помнить, что ПВТ больных компенсированным ЦП характеризуется более частым развитием НЯ, в т. ч. приводящих к преждевременному прекращению лечения (табл. 1) [18, 21–28]. В связи с этим необходимо более тщательное обеспечение высокой приверженности лечению путем тщательного и частого лабораторного контроля с целью раннего выявления НЯ, прежде всего гематологических – анемии, нейтропении, тромбоцитопении.
В настоящее время для коррекции анемии рекомендуются эритропоэтин альфа и дарбпоэтин, позволяющие поддерживать достаточный уровень гемоглобина, что в свою очередь обеспечивает возможность сохранения терапевтических доз противовирусных препаратов и улучшает качество жизни больных, однако применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина альфа сопряжено с риском развития серьезных НЯ, среди которых наиболее опасны тромботические осложнения и парциальная красноклеточная аплазия костного мозга [29].
Несмотря на тот факт, что у больных ХГС без продвинутого фиброза и в случае компенсированного ЦП при ПВТ комбинацией Пег-ИФН-α и рибавирином не показана корреляция между числом нейтрофилов и инфекционными осложнения [30, 31], для коррекции нейтропении, тем не менее, рекомендуется использование гранулоцитрного колониестимулирующего фактора [32].
Тромбоцитопения нередко впервые появляется у больных “истинным” компенсированным ЦП во время ПВТ, но в большинстве случаев не достигает критических степеней. В ближайшие годы достойное место в коррекции тромбоцитопении займет эльтромбопаг – пероральный фактор роста тромбоцитов [33].
Однако, с другой стороны, место факторов роста в коррекции НЯ при ПВТ не совсем понятно – помимо их высокой стоимости в ряде исследований не было продемонстрировано повышение частоты СВО в результате их применения, несмотря на сохранение исходных доз противовирусных препаратов. Многие вопросы ПВТ больных компенсированным ЦП в исходе ХГС также остаются без ответа. Главным из них является продолжительность лечения: 48 недель вне зависимости от генотипа HCV или дифференцированный подход – 48 недель при инфицировании HCV 1-го генотипа и 24 недели при HCV 2-го и 3-го генотипов. К сожалению, в настоящее время нет проспективных контролируемых исследований, которые могли бы ответить на этот вопрос.
В ряде исследований показано положительное прогностическое значение полного раннего вирусологического ответа (РВО; авиремия через 12 недель ПВТ) при лечении данной категории больных, однако, совершенно не изучены вопросы пролонгации ПВТ при формировании медленного вирусологического ответа (достижение авиремии только через 24 недели лечения), равно как и не определено значение быстрого вирусологического ответа (авиремия через 4 недели лечения) в аспекте сокращения курса лечения. Для ответа на эти вопросы требуется проведение соответствующих клинических исследований.
ПВТ компенсированного ЦП с признаками портальной гипертензии
Нередко у больных компенсированным ЦП в исходе ХГС выявляются начальные признаки портальной гипертензии – небольшая спленомегалия с “мягкой” тромбоцитопенией (80–100 × 109/л), ВРВП I ст., тем не менее по шкале CTP сумма баллов составляет 5. Несмотря на то что в приведенные в табл. 1 исследования также включались больные с признаками портальной гипертензии, только одна работа посвящена оценке эффективности ПВТ именно у этой категории пациентов [34]. В исследовании, включившем 51 больного ЦП в исходе ХГС (81 % – HCV 1-го генотипа) с ВРВП I ст., тромбоцитопенией (≤ 100 × 109/л) и спленомегалией (длинник по селезенке ≥ 13 см), частота СВО в результате ПВТ Пег-ИФН-α2b по 1,0 мкг/кг/нед и рибавирином в дозе 800 мг/сут в течение 52 недель составила только 21,6 % (13,3% при генотипах 1 и 4, 83,3% – при генотипах 2 и 3), при этом преждевременно прекратили лечение из-за развития НЯ у 37 % больных. Это свидетельствует о том, что результаты лечения пациентов с компенсированным ЦП и признаками портальной гипертензии хуже, чем у больных “истинным” компенсированным ЦП. В то же время в результате ПВТ наряду с регрессированием фиброза печени отмечается уменьшение выраженности, а часто и исчезновение признаков портальной гипертензии [13].
Длительная низкодозовая поддерживающая терапия больных компенсированным ЦП
Во многих исследованиях было показано, что в случае недостижения полного РВО шанс на формирование СВО при продолжении ПВТ до 48 недель крайне низок. До недавнего времени предполагалось, что ввиду серьезного ближайшего прогноза у данных больных будет рациональна длительная низкодозовая поддерживающая монотерапия Пег-ИФН-α. К настоящему времени закончились три крупных клинических исследования (HALT-C, COPILOT, EPIC3), которые были призваны оценить целесообразность такого терапевтического подхода.
В исследовании HALT-C 1050 больных компенсированным ЦП, получавших без эффекта стандартную ПВТ, были рандомизированы в две группы: первая (n = 517) получала Пег-ИФН-α2а по 90 мкг/нед, вторая (n = 533) – плацебо (в течение 3,5 лет). Оказалось, что частота достижения конечных точек (летальный исход, декомпенсация ЦП, развитие ГЦК, прогрессирование фиброза по K. Ishak и соавт. ≥ 2 баллов) была сопоставимой – 34,1 и 33,8 % соответственно [35]. Аналогичные результаты были продемонстрированы в исследованиях COPILOT и EPIC [36, 37].
Таким образом, в настоящее время низкодозовая поддерживающая терапия больных компенсированным ЦП в исходе ХГС признана необоснованной.
ПВТ декомпенсированного ЦП
При наличии асцита, ВРВП высоких степеней, печеночной энцефалопатии, желтухи и лабораторных признаков печеночно-клеточной недостаточности (снижение уровня альбумина, гипокоагуляция) имеются прямые показания к выполнению ОТП, однако 100 %-ная частота реинфицирования донорской печени заставила десятилетие назадначать изучение возможности проведения ПВТ при признаках декомпенсации ЦП (табл. 2) [38–46], хотя портальная гипертензия, печеночно-клеточная недостаточность, кахексия, нередкие сопутствующие заболевания у таких больных (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, хронические обструктивные заболевания легких), а также исходная панцитопения в значительной степени затрудняют противовирусное лечение.
Таблица 2.ПВТ декомпенсированного ЦП в исходе ХГС.
Первое исследование J.S. Crippin и соавт. (2002) было остановлено из-за высокой частоты серьезных НЯ даже при использовании низких доз рекомбинантного ИФН-α [38]. В дальнейшем R.M. Thomas и соавт. (2003) в группе больных с меньшим числом баллов по шкале CTP в сравнении с больными J.S. Crippin и соавт. (10 ± 0,5 и 11,9 ± 1,2 соответственно) при облигатном использовании гранулоцитарного колониестимулирующего фактора удалось добиться 20 %-ной частоты СВО при назначении ИФН-α [39]. В то же время Х. Forns и соавт. (2003) использовали комбинированную ПВТ ИФН-α и рибавирином у больных, у которых расчетное время выполнения ОТП составляло 4 месяца: из 9 человек с авиремией перед ОТП реинфицирование было отмечено только у 3 [40]. G.T. Everson и соавт. (2005), используя режим LADR (Low Accelerating Dosage Regimen – исходно низкие дозы ИФН-α с отсроченным присоединением низких доз рибавирина и последующим увеличением доз противовирусных препаратов по переносимости до оптимальных), продемонстрировали реальную возможность не просто достижения авиремии на момент ОТП, что снижало частоту HCV-реинфекции, но и формирования СВО (правда, в анализ были включены больные с компенсированным ЦП) [41]. Важно, что только 11 больным из 30, продемонстрировавшим СВО, в последующем была выполнена ОТП, причем ни в одном случае не зарегистрирована HCV-реинфекция.
В последующие годы происходила оценка эффективности ПВТ с использованием Пег-ИФН-α и рибавирина. Первое исследование провели А. Iacobellis и соавт. (2007), однако авторы сразу указали на тот факт, что ни у одного больного ЦП класса С по шкале CTP не удалось достигнуть СВО, при этом отмечалась высокая частота инфекционных осложнений [42]. В других исследованиях использовались низкие дозы Пег-ИФН-α с различной продолжительностью применения в зависимости от генотипа HCV [44] или традиционные дозы Пег-ИФН-α при низких дозах рибавирина [43, 45, 46]. Интерпретация полученных данных во многом затруднена неоднородностью групп больных (в частности, часто в общий анализ включались пациенты с компенсированным ЦП), однако четко прослеживается низкая частота СВО, особенно при инфицировании НСV 1-го генотипа (табл. 2).
В отличие от цели ПВТ больных компенсированным ЦП в исходе ХГС (формирование СВО) лечение больных декомпенсированным ЦП с учетом крайне низкой частоты СВО (особенно при инфицировании HCV 1-го генотипа) предусматривает в качестве задачи достижение авиремии перед ОТПдля профилактики HCV-реинфекции в посттрансплантационном периоде. Безусловно достижение СВО у больных декомпенсированным ЦП ассоциируется с улучшением функционального резерва печени (табл. 3) [42, 44, 45], однако обращает на себя внимание, что после курса ПВТ средний балл по шкале CTP составляет 6–7, а значит, по-прежнему ближайший прогноз этих больных не благоприятен и им требуется выполнение ОТП. Правда, в этой ситуации срок ожидания ОТП в значительной степени удлиняется и позволяет выполнять оперативное пособие в плановом порядке.
Таблица 3. Динамика баллов по шкале Child–Turcotte–Pugh у больных декомпенсированным ЦП, достигших СВО в результате ПВТ.
Не стоит забывать о том, что во время ПВТ у больных декомпенсированным ЦП еще выше частота серьезных НЯ, являющихся причиной остановки лечения. Среди НЯ доминирующими по частоте и прогностически значимыми являются инфекционные осложнения. Если у больных ХГС без продвинутого фиброза и компенсированным ЦП нет взаимосвязи между числом нейтрофилов и инфекционными осложнениями во время ПВТ, о чем было сказано выше, то эта взаимосвязь совершенно очевидна у пациентов с декомпенсированным ЦП. Так, по данным Х. Forns и соавт., в группе больных декомпенсированным ЦП (расчетное время выполнения ОТП < 4 месяцев), получавших ПВТ Пег-ИФН-α2а и рибавирином, а также филграстимом при развитии нейтропении < 750 × 106/л, частота инфекционных осложнений составила 25 %, в то время как в контрольной группе без лечения – 6 %, при этом наиболее часто развивались спонтанный бактериальный перитонит, инфекция мочевыводящих путей, панникулит, пневмония, сепсис [47]. Также важно, что у больных декомпенсированным ЦП во время ПВТ крайне высока частота анемии и тромбоцитопении.
Трудоемкость ПВТ больных декомпенсированным ЦП объясняется необходимостью комплексной терапии, включающей коррекцию отечно-асцитического синдрома (мочегонные), профилактику кровотечения из ВРВП (неселективные β-адреноблокаторы, лигирование ВРВП, наложение трансъю-гулярного внутрипеченочного стент-шунта) и инфекционных осложнений (антибиотики), коррекцию печеночной энцефалопатии (L-орнитин-L-аспартат, лактулоза, рифаксимин) и печеночно-клеточной недостаточности (инфузии альбумина и свежезамороженной плазмы). Многочисленные исследования показали, что ПВТ больных декомпенсированным ЦП часто несет бoльший риск осложнений, чем потенциальную пользу, особенно при ≥ 10 баллов по шкале CTP, поэтому попытка назначения ПВТ для достижения авиремии перед ОТП считается оправданной только у больных с 6–9 баллами по шкале CTP [8, 9].
Таблица 4. Противовирусная терапия при циррозе печени в исходе хронического гепатита Ссогласно балльной оценке по системе Child–Turcotte–Pugh.
Заключение
Лечение больных ЦП в исходе ХГС – трудная задача (табл. 4). Частота СВО прогрессивно снижается параллельно увеличению числа серьезных НЯ по мере нарастания степени тяжести ЦП по шкале CTP, и, таким образом, ПВТ больных ЦП (особенно декомпенсированным) в исходе ХГС следует признать малоэффективной и небезопасной. Стратегически важно всех больных с явлениями декомпенсации ЦП (≥ 6 баллов по шкале СТР) направлять в центры трансплантации печени для постановки в лист ожидания ОТП. Больным с 6–9 баллами по шкале СТР перед ОТП может быть предпринята попытка ПВТ (предпочтительнее в LADR-режиме) с целью достижения авиремии к моменту выполнения операции для предотвращения реинфицирования донорской печени. При бoльших степенях декомпенсации (10–11 баллов по шкале СТР) вопрос о назначении противовирусных препаратов решается в индивидуальном порядке, а для больных с терминальным ЦП в исходе ХГС (12–15 баллов по шкале СТР) жизнеспасающим методом лечения является ОТП. Единственная категория пациентов, подлежащая ПВТ согласно всем современным правилам ее проведения, – больные компенсированным ЦП (5 баллов по шкале СТР), в т. ч. с начальными признаками портальной гипертензии, когда в качестве цели ПВТ преследуется достижение СВО. Длительная низкодозовая поддерживающая терапия в лечении больных ЦП в исходе ХГС, не отвечающих на ПВТ (отсутствие полного РВО), на сегодняшний день не обоснованна. Перспективы изменения лечебной тактики в отношении больных декомпенсированным ЦП связывают с разработкой нейтрализующих антител к HCV, назначаемых в беспеченочную фазу ОТП, однако результаты клинических исследований во многом противоречивы и пока далеки от реальной клинической практики [48, 49]. Реальной альтернативой, вероятно, является специфическая целевая ПВТ (STAT-C) с применением ингибиторов вирусной протеазы и/или полимеразы [50].
Информация об авторах:
Бурневич Эдуард Збигневич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии и профболезней МПФ ГОУ ВПО “Первый МГМУ
им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России. E-mail: eduard.z.burnevich@mtu-net.ru;
Никулкина Елена Николаевна – ассистент кафедры терапии и профболезней МПФ ГОУ ВПО
“Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России
