Хроническая диарея (ХД) в детском возрасте чаще всего обусловлена группой заболеваний, сопровождающихся синдромом нарушенного кишечного всасывания (СНКВ) врожденного или приобретенного характера, объединяющим более сотни отдельных нозологических единиц и весьма гетерогенным по патогенезу и клиническим проявлениям. Понятие СНКВ нередко смыкается с понятием “пищевая непереносимость”, т. к. последняя нередко обусловливает развитие мальабсорбции. В соответствии с современными представлениями под пищевой непереносимостью понимают развитие побочных реакций в связи с приемом пищевых продуктов разнообразной природы.
Гиперчувствительность – это объективно вызываемые и воспроизводимые симптомы, развивающиеся после экспозиции различных стимулов, к которым толерантна большая часть популяции. Гиперчувствительность подразделяется на аллергическую, имеющую иммунологический характер, и неаллергическую. К первому типу относится пищевая аллергия, характеризующаяся развитием патологических иммунологических реакций непереносимости определенных видов пищи. Пищевая аллергия подразделяется на IgE-опосредованную и не-IgE-опосредованную, что отражает различные механизмы ее реализации. Наиболее значимыми вариантами неаллергической пищевой непереносимости являются кишечные ферментопатии, среди которых наиболее распространена лактазная недостаточность.
СНКВ – симптомокомплекс, который может быть обусловлен нарушениями процессов как переваривания, так и всасывания. Его клинические проявления весьма многообразны, а дифференциальная диагностика сложна. Следует также отметить, что СНКВ не всегда сопровождается ХД, а в ряде случаев вообще отсутствуют проявления со стороны кишечника. При обсуждении проблемы дифференциальной диагностики ХД у детей эти случаи, естественно, рассматриваться не будут.
В связи со сложностью и многогранностью дифференциальной диагностики ХД данный процесс должен идти по определенному алгоритму с учетом в первую очередь данных анамнеза, результатов общеклинических тестов и на завершающей стадии – данных специализированного обследования [1].
Возраст манифестации заболевания и ее связь с теми или иными событиями в жизни пациента, прежде всего с изменением питания на первом году жизни, являются важными дифференциально-диагностическими критериями. Возраст манифестации часто позволяет значительно сузить
круг возможных причин диарейного синдрома. Например, такие относительно распространенные заболевания, как первичная врожденная лактазная недостаточность, врожденная короткая тонкая кишка, или, наоборот, редкие, как врожденная хлоридная или натриевая диарея, манифестируют на первом месяце жизни. В то же время энтеропатический акродерматит манифестирует в типичных случаях на втором полугодии жизни, тогда как вторичная мальабсорбция может проявиться в любом возрасте.
Отчетливое ухудшение состояния в ближайшие 30 минут после приема молока (кормления грудного ребенка или употребления молочных продуктов, особенно цельного молока, детьми старшего возраста) с урчанием в животе, вздутием живота, беспокойством, болями в животе, появлением разжиженного стула (возможно развитие одного симптома или их комбинации) характерно для лактазной недостаточности. Аналогичная картина после употребления продуктов, содержащих сахар (в т. ч. подслащенное питье или соки у грудных детей), наблюдается при сахаразной недостаточности, а также при употреблении продуктов, содержащих глюкозу и галактозу (в т. ч. молока, сахара и т. п.), но не фруктозы при глюкозо-галактозной мальабсорбции. Связь с включением в питание глиадин-содержащих продуктов (манная, геркулесовая, овсяная каши и др.), возможно с латентным периодом в 1–2 месяца, характерна для целиакии. Манифестация заболевания после окончания грудного вскармливания со снижением прироста массы тела, диареей со стеатореей, алопецией и поражением кожи отмечается при энтеропатическом дерматите. В последнем случае в крови обнаруживается снижение концентрации цинка.
Сохранение неустойчивого стула после перенесенной кишечной инфекции, верифицированной бактериологически, возможно при развившемся дисбактериозе кишечника, т. н. постинфекционном энтерите (энтероколите), вторичной лактазной недостаточности, вторичной сахаразно-изомальтазной недостаточности, глюкозо-галактозной мальабсорбции. Обычно для дисбактериоза кишечника характерно улучшение стула после назначения биопрепаратов и ухудшение в течение месяца после их отмены.
Развитие кишечного дисбактериоза не редко после перенесенного некишечного инфекционного заболевания и применения антибиотиков (оправданного или неоправданного), особенно у детей первого месяца жизни. Дисбактериозом кишечника могут проявляться иммунодефицитные состояния, что требует углубленного иммунологического обследования.
Ухудшение состояния стула на фоне стрессовой ситуации типично для дискинезии желудочно-кишечного тракта (т. н. синдром раздраженного кишечника у детей старше года и у взрослых). Для патологии ЦНС характерны также немотивированные “срывы” при наличии соответствующих неврологических клинических проявлений.
Характер диарейного синдрома также может сузить круг дифференциально-диагностического поиска:
1. Разжиженный, пенистый с кислым запахом стул наблюдается при дисахаридазной недостаточности и глюкозо-галактозной мальабсорбции.
2. Водная диарея может быть при инфекциях и инвазиях, постинфекционном энтерите (энтероколите), дисахаридазной недостаточности, глюкозо-галактозной мальабсорбции, пищевой аллергии и непереносимости белка коровьего молока, дискинезии желудочно-кишечного тракта на фоне патологии ЦНС, при некоторых гормон-продуцирующих опухолях, мастоцитозе, врожденной хлоридной или натриевой диарее, идиопатической семейной диарее, врожденной гиперплазии надпочечников, семейной дизавтономии.
3. Жирный стул отмечается при экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) (хронический панкреатит, муковисцидоз, изолированная недостаточность липазы, синдром Швахмана–Даймонда) и при патологии кишечника, в т. ч. целиакии, герпетиформном дерматите, постинфекционном энтерите (энтероколите), экссудативной энтеропатии, дисбактериозе кишечника, абеталипопротеидемии, синдроме Пирсона, короткой тонкой кишке, а также возможен при холепатиях.
4. Очень жирный стул (жирные капли
вытекают из анального отверстия, жирное белье трудно отстирывается, горшок плохо отмывается), нередко сочетающийся с эпизодами выпадения слизистой оболочки прямой кишки, с характерным запахом при выраженной экзокринной недостаточности ПЖ, наблюдается при муковисцидозе и врожденной липазной недостаточности.
5. Выраженная полифекалия (нередко – серый, жирный стул) отмечается при целиакии, герпетиформном дерматите, энтеропатическом акродерматите.
6. Чередование запоров и кашицеобразного стула или эпизоды кашицеобразного стула на фоне стрессовых ситуаций, нередко со схваткообразными болями в животе, – при синдроме раздраженной кишки (дискинезия желудочно-кишечного тракта на фоне дисфункции ЦНС).
Диарея может сочетаться с болями в животе, в первую очередь при кишечных инфекциях и инвазиях, но также и в других ситуациях:
• схваткообразные боли, возможное чередование запоров и поносов; выраженные вегетативные расстройства характерны при синдроме раздраженной кишки (дискинезия желудочно-кишечного тракта на фоне дисфункции ЦНС);
• боли после употребления молочных продуктов, возможно в сочетании с меторизмом и обильным пенистым стулом с кислым запахом, отмечаются при лактазной недостаточности;
• почечная колика или ноющие боли в поясничной области с иррадиацией вниз (явления дисметаболической нефропатии с оксалурией, возможно мочекаменной болезнью) наблюдаются при синдроме Лепера;
• язвенный тип болей с обильной рвотой отмечают при синдроме Золлингера–Эллисона (гастринома).
Боли в животе при СНКВ могут также сопровождать аномалии кишечника, пищевую аллергию и непереносимость белка коровьего молока, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, болезнь Уиппла.
Диарея в сочетании с повторной рвотой может отмечаться при таких заболеваниях, как пищевая аллергия и непереносимость белка коровьего молока, синдром Золлингера–Эллисона, аномалии кишечника, абеталипопротеидемия, дефицит транскобаламина II.
Диарея в сочетании с кожными проявлениями отмечается при пищевой аллергии и непереносимости белка коровьего молока, характерные кожный синдром и алопеция возможны при энтеропатическом акродерматите, герпетиформные высыпания – при герпетиформном дерматите.
Диарея с множественными аномалиями, глухотой и нанизмом характерна для синдрома Иохансон–Близара, который сопровождается панкреатической недостаточностью.
Диарея с костными аномалиями наблюдается при синдроме Швахмана, характеризуется панкреатической недостаточностью и нейтропенией.
Грубые черты лица, паховая грыжа, врожденный вывих бедра, увеличение печени наблюдаются при муколипидозе II, который сопровождается повышенной экскрецией сиалополисахаридов с мочой.
При обследовании детей с диареей обязательными являются исследование кала на патогенную флору, яйца гельминтов, цисты лямблий (при наличии данных, указывающих на инфекционный или паразитарный процесс, показано 3-кратное исследование через 2–3 дня), копрологическое исследование.
Нередко хроническая диарея характеризуется стеатореей 1-го или 2-го типа.
Стеаторея 1-го типа (с увеличением экскреции триглицеридов) характерна для патологии ПЖ:
• хронический панкреатит (ДД *: данные ультразвукового исследования [УЗИ] ПЖ, исследования панкреатических ферментов в крови);
• врожденная изолированная недостаточность липазы (ДД: исследование липазы в дуоденальном содержимом при исключении других причин ее снижения, в т. ч. муковисцидоза);
• муковисцидоз (ДД: данные УЗИ ПЖ, повышение содержания хлора в потовой жидкости, натрия и хлора в ногтевых пластинках, результаты генетического исследования с целью выявления типичных мутаций);
• синдром Швахмана–Даймонда (ДД: врожденный синдром с аномалиями костной системы, нейтропенией, возможно анемией и тромбоцитопенией);
• синдром Иохансон–Близара (см. выше);
• гормонпродуцирующие опухоли, в т. ч. синдром Золлингера–Эллисона (гастринома; ДД: желудочная гиперсекреция, язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, повышенный уровень гастрина в крови), соматостатинома (особенно при сочетании стеатореи 1-го типа и признаков диабета), реже – нейробластома, РР-ома;
• мастоцитоз;
• редкая причина – холепатии (выраженный холестаз).
Стеаторея 2-го типа (с увеличение экскреции неэстерифицированных жирных кислот) характерна для пато-логии кишечника:
• постинфекционный энтерит;
• целиакия;
• герпетиформный дерматит;
• экссудативная энтеропатия;
• непереносимость белка коровьего молока;
• короткая тонкая кишка;
• аномалии кишечника;
• абеталипопротеидемия.
Нормохромная, нормоцитарная или микроцитарная, сидеропеническая анемия могут быть результатом вторичного нарушения всасывания железа и/или белковой недостаточности при тяжелой мальабсорбции, в т. ч. при целиакии. Снижение процессов поступления негемового железа может быть результатом изменения кислотности желудочного содержимого или ингибирующего эффекта кальция в просвете кишечника.
Особый интерес представляют первичные нарушения всасывания железа, связанные с дефектами транспортных белков, в частности недавно идентифицированного в апикальной цитоплазме всасывающих клеток слизистой оболочки тонкой кишки железо-связывающего протеина, мобилферрина.
Мегалобластная анемия наблюдается при дефиците транскобаламина II, врожденной мальабсорбции фолиевой кислоты, но может быть и при целиакии. Врожденная мальабсорбция фолиевой кислоты сопровождается тяжелой церебральной дегенерацией, лейкопенией, гиперсегментацией нейтрофилов, тромбоцитопенией. Акантоцитоз в периферической крови встречается при абеталипопротеидемии, сопровождающейся стеатореей 2-го типа, резким снижением уровня β-липопротеидов в крови. Нейтропения наблюдается при синдроме Швахмана. Эозинофилия характерна для пищевой аллергии, в т. ч. непереносимости белка коровьего молока, а также для некоторых гельминтозов.
Признаки дисахаридазной недостаточности часто сопутствуют ХД, вызванной иными, чем непереносимость дисахаридов, причинами, развиваясь на фоне неблагополучия в кишечнике при целиакии, дисбактериозе кишечника, кишечных инфекциях и инвазиях, аномалиях кишечника, синдроме короткой тонкой кишки, постинфекционном энтерите (энтероколите), системных заболеваниях соединительной ткани, болезни Уиппла, пищевой аллергии и непереносимости белков коровьего молока, дефиците энтерокиназы.
Гипохлоремия, алкалоз характерны для врожденной хлоридной диареи, проявляющейся с рождения, со снижением уровня калия и хлора в крови, алкалозом, повышенной экскрецией хлора с калом.
Гипопротеинемия, гипопротеинемические отеки могут формироваться в результате мальабсорбции любой этиологии при нарушении всасывании белков, а также в качестве проявления экссудативной энтеропатии: первичной – при интестинальной лимфангиэктазии или вторичной – при целиакии, пищевой аллергии и непереносимости белков коровьего молока, гистиоцитозе, дефиците энтерокина-зы, изолированной недостаточности трипсина.
На завершающем этапе диагностического процесса используются специфические методы диагностики, позволяющие подтвердить или отвергнуть ранее выдвинутое предположение о природе ХД у детей. При целиакии такими методами являются гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки (наличие гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки, лимфоплазмацитарная инфильтрация и другие признаки), определение повышенного титра антиглиадиновых антител и антител к тканевой трансглутаминазе в крови [2]. Кроме того, разработаны алгоритмы диагностики муковисцидоза, включающие определение повышенной концентрации хлоридов в потовой жидкости, генетическое исследование на предмет выявления характерных мутаций и некоторые другие [3]. Существует значительное число методов, подтверждающих наличие лактазной недостаточности, включая гликемический тест с лактозой (“плоская” кривая при снижении активности лактазы), определение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе после лактозной нагрузки (повышение концентрации водорода), определение содержания углеводов в стуле (повышение общего содержания углеводов за счет лактозы) и мн. др. [4]. Эти и многие другие тесты описаны в соответствующих руководствах по диагностике и лечению болезней органов пищеварения у детей [5].
Лечение больных с ХД всегда определяется причиной, ее вызвавшей, т. е. основным заболеванием. В большом числе случаев особое место в лечении больных СНКВ играет диетотерапия. Так, при целиакии из питания обязательно исключают содержащие глютин продукты, при лактазой недостаточности – лактозу и т. д. Фармакотерапию или иные виды лечения назначают в зависимости от характера патологического процесса. Следует отметить, что некоторые группы лекарственных средств применяются во многих из рассматриваемых случаев ХД. В первую очередь это относится к препаратам панкреатических ферментов (ППФ).
Появление высокоэффективных ППФ позволило в противоположность прежним рекомендациям не снижать потребление жира даже при тяжелой панкреатической недостаточности, например при муковисцидозе. В настоящее время рекомендуется употреблять в пищу соответствующее возрасту количество жиров, а недостаток липазы – компенсировать адекватной дозой препаратов. Это позволяет значительно улучшать нутритивный статус больного, что особенно важно для растущего детского организма.
Высокая эффективность этих препаратов определяется в первую очередь высокой активностью исходного субстрата (панкреатин), используемого для их производства. Кроме того, особая форма этих ППФ (мини-микросферы с оптимальным диаметром 1,0–1,2 мм) обеспечивает их равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение в двенадцатиперстную кишку. Наконец, рН-чувствительная оболочка минимикросфер защищает ферменты от разрушения в желудке и обеспечивает их высвобождение в двенадцатиперстной кишке. Отсутствие защиты действующего начала ППФ от желудочного содержимого приводит к потере не менее чем 90 % его активности. Кроме того, сами микросферы помещены в капсулы (также рН-чувствительные), защищающие их от преждевременной активации в ротовой полости и пищеводе, где, как и в двенадцатиперстной кишке, имеет место щелочная среда, и облегчающие прием препарата. Таким образом, ППФ в капсулах достигают желудка, где капсулы растворяются, а микросферы высвобождаются и перемешиваются с желудочным содержимым. В двенадцатиперстной кишке при значениях рН около 5,5 оболочка микросфер растворяется и ферменты начинают свое действие.
Так, высокоактивный препарат панкреатических ферментов Креон 10000 (Эббот, США) в 1 капсуле содержит 150 мг высокоочищенного панкреатина, полученного из ПЖ свиньи и состоящего из липазы (10000 ЕД Ph. Eur.), амилазы (8000 ЕД Ph. Eur.) и протеаз (600 ЕД Ph. Eur.). Креон 25000 содержит 300 мг высокоочищенного панкреатина с высокой активностью липазы (25000 ЕД Ph. Eur.), амилазы (18000 ЕД Ph. Eur.) и протеаз (1000 ЕД Ph. Eur.). Препарат следует принимать во время еды. Доза подбирается индивидуально, суточная доза зависит от тяжести экзокринной недостаточности ПЖ. В педиатрической практике для облегчения приема препарата капсулу можно осторожно вскрыть и принять микросферы не разжевывая, с небольшим количеством воды. Если смешивать микросферы с пищей, то их следует принимать немедленно после смешивания: в противном случае может произойти повреждение энтерорастворимой оболочки.
Критериями эффективности выбранной дозы являются нормализация стула или значительное его улучшение (уменьшение частоты, объема, более плотная консистенция, отсутствие видимого жира), а также отсутствие в нем триглицеридов (нейтрального жира). Среди достоинств современных ППФ следует отметить отсутствие побочных эффектов, хорошую переносимость и возможность применения во всех возрастных группах. При необходимости их можно назначать на протяжении длительного периода времени.
Для купирования нарушений пищеварения Креон в индивидуально подобранной дозе назначается вместе с пищей. В этом случае вся доза полностью связывается с пищевым химусом и используется для пищеварения, причем торможения собственной секреции ПЖ не происходит. Если Креон назначается с целью купирования болевого синдрома, следует учитывать содержание протеаз (например, Креон 25000 содержит 1000 ЕД протеаз) и часть дозы назначать за 30–60 минут до приема пищи, т. е. в межпищеварительный период, чтобы в двенадцатиперстной кишке создать депо препарата для разрушения холецистокининрилизинг фактора [6–8].
Высокой активностью обладают также микротаблетированные ППФ Панцитрат (Ипсен, Франция) и Эрмиталь (Грюненталь, Германия). В них панкреатин заключен в покрытые оболочкой микротаблетки, помещенные в капсулу с рН-чувствительной оболочкой. Препарат Панцитрат достаточно давно известен на отечественном фармакологическом рынке. Он выпускается в формах, различающихся активностью: Панцитрат 10000 в 1 капсуле содержит панкреатин с ферментативной активностью липазы 10000 ЕД Ph. Eur., амилазы 9000 ЕД Ph. Eur. и протеаз 500 ЕД Ph. Eur., Панцитрат 25000–25000, 22500 и 1250 ЕД Ph. Eur. соответственно. Микротаблетированный препарат Эрмиталь 10000 появился относительно недавно. В нем содержится 10000 ЕД липазы, 9000 ЕД амилазы и 500 ЕД протеаз. Существуют формы Эрмиталя с более высокой ферментной активностью (25000, 36000).
Кроме высокоэффективных ППФ в состав неспецифической терапии заболеваний с ХД могут быть включены пре- и пробиотики, адсорбенты (цитомукопротекторы), прокинетики. Таким образом, ХД весьма многообразна, что определяет как диагностические сложности, так и широкий спектр лечебных подходов. Хотя существуют общие принципы коррекции состояния больного при ХД, всегда следует стремиться к постановке точного диагноза, т. к. только в этом случае можно рассчитывать на максимально эффективное лечение.
