Введение
Дискоидная красная волчанка (ДКВ) является мультифакториальным, аутоиммунным, воспалительным заболеванием соединительной ткани, обусловленным высокой чувствительностью к ультрафиолетовому (УФ) излучению, характеризующимся стадийным развитием эритематозных высыпаний, фолликулярного гиперкератоза и рубцовой атрофии. ДКВ является наиболее распространенным подтипом кожной красной волчанки, на долю которой приходится от 72,5 до 83,0% всех случаев кожной красной волчанки. Распространенность выше среди женщин, пик заболеваемости приходится на четвертое десятилетие, наиболее часто встречается у представителей европеоидной расы [1]. Менее чем у 2% пациентов ДКВ развивается в возрасте до 10 лет. Травма и воздействие ультрафиолетового B (UVB) света могут инициировать и усугублять поражения. ДКВ отличается вялым течением, прогредиентностью. К факторам риска развития заболевания относят первый фототип кожи, лекарственную непереносимость, длительную инсоляцию, пребывание на морозе и ветре, хроническую инфекцию в анамнезе [1]. Известно, что курильщики, страдающие ДКВ, имеют более тяжелое течение, худшее качество жизни и более невосприимчивы к проводимому лечению [2]. В настоящее время изучение патогенетических механизмов развития ДКВ открывает новые горизонты в диагностике и лечении этих пациентов.
Патогенетические механизмы развития ДКВ
Основную роль в развитии ДКВ играют сенсибилизированные к собственным клеткам цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры. Такие факторы, как инсоляция, курение, загрязнение воздуха и нарушения питания, ускоряют естественное старение и служат дополнительным тригером УФ-индуцированных поражений кожи [3, 4]. При развитии УФ-индуцированных очагов в раннюю фазу воспаления отмечается аккумуляция CD4+-клеток в области эпидермодермального сочленения, в позднюю фазу преобладают CD8+-лимфоциты. Т-клеточный иммунный ответ при ДКВ имеет девиацию в сторону T-хелперов 1-го типа, для которого характерно повышение экспрессии хемокина CCR5 и снижение экспрессии CCR3. При иммуногистохимическом исследовании кожи больных кожными формами красной волчанки отмечается присутствие T-хелперов 17-го типа, которые не встречаются в норме. Эти клетки продуцируют цитокины: интерлейкин-17 (ИЛ-17), -21, -22, и вызывают развитие в ткани аутоиммунного воспалительного процесса. Функция Т-регуляторных клеток, имеющих фенотип CD4+CD25+Foxp3+, сводится к подавлению избыточной активности Ти В-лимфоцитов, дендритных клеток, моноцитов и мастоцитов. При ДКВ отмечается снижение супрессорного влияния Т-регуляторных клеток на CD4+и CD8+-клетки, при этом число и активность Т-регуляторных лимфоцитов снижены только в коже, в периферической крови отмечается их нормальное содержание. УФ-излучение, имеющее большое значение в развитии ДКВ, индуцирует апоптоз кератиноцитов, приводит к экспрессии аутоантигенов (Ro/SSA), вызывает дисрегуляцию Т-лимфоцитов, дендритных клеток, нарушение продукции цитокинов. Предполагается, что у больных ДКВ имеется дефицит белков, подавляющих программируемую гибель клеток. Апоптоз кератиноцитов реализуется различными механизмами: посредством активации р53 или через индукторы клеточной смерти – фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и гомотримерный трансмембранный белок II типа (FasL). Повреждение клеток или презентация ими аномального комплекса гистосовместимости (MHC) приводит к инициации аутоиммунного ответа. При ДКВ в сыворотке крови и в коже обнаруживаются высокие концентрации активных соединений кислорода и азота, которые, взаимодействуя с белками клетки, могут приводить к их аномальным посттрансляционным модификациям, превращая их в мишени для иммунной системы и провоцируя аутоиммунные реакции. Транскриптомный анализ позволил выявить, что при ДКВ активируются гены, контролирующие процессы апоптоза, протеолитической деградации клеточных белков, реакции клетки на окислительный стресс, интерферонзависимое подавление трансляции и активность иммунного ответа. Обнаружено четыре активных транскрипционных хромосомных региона: 3p21-p21.3 (гены GLB1, CX3CR1, CCR2 и RHOA), 5q31q32 (гены H2AFY, CTNNA1 и CD14), 15q14-q21.1 (гены TMEM87A, EIF3J и SPG11) и 22q13.1-q13.2 (гены HMOX1, LGALS2, LGALS1, ATF4 и APOBEC3G) [4]. Программируемая клеточная гибель направлена на элиминацию из организма аутореактивных и поврежденных клеток. Снижение активности этого процесса приводит к накоплению фрагментов клеток, представляющих аутоантигены, и появлению агрессивных к собственным тканям эффекторных лимфоцитов, что создает основу для развития аутоиммунного воспаления [5]. При ДКВ отмечается избыточная продукция интерферонов I типа, которые через стимуляцию Тh1-хелперов оказывают влияние на активность Ти В-лимфоцитов [1]. Действие УФ-лучей ведет за собой стремительную экспрессию белков, ассоциированных с апоптозом: p53, Fas и Fas-лиганда, лиганд-родственник фактора некроза опухоли, индуцирующий апоптотические процессы (TRAIL) [5]. Интересно, что число и активность Т-регуляторных клеток снижены исключительно в коже, в то время как в периферической крови их содержание находится в пределах нормы [6]. У пациентов ДКВ фиксируется только повышение уровня ИЛ-1β, что отличает нозологию от системной красной волчанки (СКВ), при которой активируются как кислородзависимые, так и независимые функции моноцитов на фоне понижения уровня фагоцитарной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и повышения содержания подавляющего большинства провоспалительных цитокинов сыворотки. Такие данные свидетельствуют о существенном вкладе моноцитов в развитие именно системного процесса, что определяет эти клетки мишенями для терапевтических воздействий [1]. Это также дает возможность использовать определение данных показателей в виде лабораторных маркеров для дифференциальной диагностики ДКВ и СКВ. Очевидно, что в патогенезе ДКВ существенный вклад отводится поломке в иммунной системе и ее гиперреактивность [4].
Клиника
ДКВ примерно у 20% пациентов может возникать как проявление СКВ. Большинство пациентов с ДКВ не имеют серьезных системных заболеваний [7]. ДКВ разделяется на ограниченную (1–3 очага) и диссеминированную (более 3 очагов). Эритема «бабочка» сочетается с дискоидными эритематозными очагами с чешуйками и пробками фолликулярного характера, на старых очагах обнаруживаются атрофические рубцы [4]. Симптомы ДКВ связаны со значительным дискомфортом, поскольку чаще возникают на лице, волосистой части головы и ушах, а также связаны с рубцеванием и стойкой алопецией. Характерны шелушащиеся красные, четко очерченные очаги рубцов, расположенных на открытых участках кожи. Также характерны приподнятые очаги красного цвета, наличие плотно сидящих чешуек и выраженных фолликулярных пробок в виде шипика. Очаги могут быть на ушных раковинах, как и на других участках кожного покрова. Очаги разрешаются в атрофию и пигментацию. На волосистой части головы происходит разрушение волосяных фолликулов, что ведет к рубцовой алопеции [4]. Выделяют три стадии патологического процесса: 1) эритематозная; 2) инфильтративно-гиперкератотическая; 3) рубцовоатрофическая. В очагах существуют три зоны. Первая находится в центре, где выявляется рубцовая атрофия. Вторая зона находится вокруг первой, проявляется в виде фолликулярного гиперкератоза [1]. По периферии очагов находится зона телеангиэктазий, пигментаций или депигментаций [8]. Существует триада симптомов, классическая для ДКВ. Это и есть те самые стадии процесса, включающие эритему, фолликулярный гиперкератоз и рубцовую атрофию. Места локализации очагов имеют свои особенности. Например, на лице часто встречается форма бабочки, закрывающая нос и щеки. Кожа в области поражения может быть эритематозной и напоминать ожог. Она покрывается маленькими чешуйками, которые могут быть тонкими или плотными, могут быть больших размеров. Обычно расположение очагов симметрично [1]. На волосистой части головы проявления начала заболевания похожи на себорейную экзему, но при ДКВ имеется выраженный фолликулярный гиперкератоз [8]. Обычно кожное поражение увеличивается, кожа на центральном участке становится бледной, тонкой и блестящей. Формируется рубцовая атрофия и развивается стойкая рубцовая алопеция. Эритематозная зона с тонкими чешуйками остается вокруг очага. Следует отметить, что в местах рубцовой алопеции в будущем может развиваться плоскоклеточный рак. На кистях высыпания встречаются довольно редко. Они представлены маленькими круглыми или овальными очагами красного цвета, часто без шелушения или атрофии. Иногда в центральной части формируется западение с атрофией и телеангиэктазиями [4]. Иногда у пациентов с ДКВ могут поражаться ногти. Они теряют блеск, утолщаются, ломаются, становятся желтоватыми или грязно-серыми. Ногтевые пластины замедляют рост, даже возможна мутиляция ногтей.
К формам ДКВ относятся папилломатозная, опухолевая, дисхромическая, пигментная, телеангиэктатическая, гиперкератотическая [1]. Гипертрофическая ДКВ была описана Бехчетом как lupus erythematosus hypertrophicus et profundus в 1940 г. Клинически это заболевание характеризуется бородавчатыми и гиперкератотическими бляшками с уплотненными краями и чаще всего возникает на разгибательных сторонах предплечий, лица и верхней части туловища [2]. При сходстве клиники ДКВ с туберкулезной волчанкой выделяется форма lupus erythematosus tuberculoides. Если присутствуют кровоизлияния в очагах, выделяется форма lupus erythematosus hemorrhagicus. Возникновение буллезных элементов (lupus erythematosus bullosus) встречается крайне редко [1]. Существуют атипичные поражения, которые могут имитировать доброкачественные дерматологические заболевания, такие как акне [9]. Угревая форма ДКВ встречается крайне редко. Это не только создает диагностическую дилемму, но и приводит к поздней диагностике [1]. Известны случаи, описывающие развитие симптомов ДКВ на татуировках, связанных с светочувствительностью или кебнеризацией, происходящей менее чем через месяц после нанесения татуировки.
Пациенты, страдающие ДКВ, должны быть проинформированы о возможном наличии феномена Кебнера – развития поражений на травмированной коже. Примечательно, что данный феномен может проявляться отсроченно, причем облучение ультрафиолетом способствует его развитию [10].
Диагностика
Дерматоскопическая картина в очаге выявляет снижение числа волосяных фолликулов, визуализируются роговые пробки в устьях волосяных фолликулов, выявляется телеангиэктазия и атрофия. Была обнаружена значимая корреляция между возрастом поражения и некоторыми дерматоскопическими признаками. Ранние поражения включают фолликулярные кератотические пробки и перифолликулярные белые ореолы; поздние поражения – телеангиэктазии и белые бесструктурные области. При дерматоскопии ДКВ губ обнаруживаются коричневые пигментные пятна, чешуйки, белые бесструктурные участки, кровоточащие пятна, эрозии и телеангиэктазии [11]. Клетки красной волчанки (LE-клетки), патогномоничные для СКВ, обнаруживаются у 3–7% больных ДКВ. В цитоплазме таких клеток – нейтрофильных лейкоцитов – визуализируется округлое бесструктурное образование, которое напоминает светло-фиолетового цвета ядро, подвергшееся лизису. Это образование занимает центр клетки и оттесняет ядро к периферии. Антинуклеарные антитела (АНА) и антитела к ядерным компонентам (нативной и денатурированной ДНК) La/SS-B и Ro/SS-A в сыворотке пациентов означают активацию иммунных процессов [1]. Антинуклеарные антитела обнаруживаются почти у 100% больных СКВ, но встречаются у 30% больных ДКВ [12]. Прямая и непрямая реакция иммунофлуоресценции (РИФ) выявляет антитела в зоне дермо-эпидермального соединения. Это называется тестом волчаночной полосы. Прямая иммунофлуоресценция осуществляется посредством биопсии, непрямая – за счет сыворотки крови и тест-системы: человеческой кожи, кроличьего пищевода или пищевода морской свинки/ крысы.
Гистологические признаки подтверждают или опровергают диагноз ДКВ, что является эссенциальным для постановки клинического диагноза. К таким признакам относятся, во-первых, гиперкератоз, роговые пробки в устьях сально-волосяных фолликулов. Во-вторых, аналогично характерны атрофия росткового слоя эпидермиса, вакуольная дегенерация базальных клеток. Также присутствует дермальный отек и лимфоцитарный инфильтрат рядом с придатками и периваскулярно. Характерны и базофильная дегенерация коллагена, утолщение базальной мембраны, ее мононуклеарная инфильтрация. В дерме откладывается муцин, сальные железы разрушаются, откладываются линейные зернистые иммуноглобулин G и компонент системы комплемента (C3) в зоне дерма-эпидермального соединения. В начале развития патологического процесса происходит сильный отек 50% верхнего слоя дермы, расширяются сосуды (и кровянистые, и лимфатические), образуются «лимфатические озера». Изменения в дерме имеют первичный характер. Если высыпания свежие, гиперкератоз отсутствует. Чаще всего встречается паракератоз. Роговые пробки могут располагаться не только в фолликулярных устьях, но и в протоках потовых желез. Очаговая фолликулярная дегенерация базальной мембраны – это самый характерный гистологический признак при красной волчанке. Что касается иной лабораторной диагностики, общий анализ крови не имеет диагностической ценности, но сильные изменения в нем могут свидетельствовать о тяжести течения заболевания и о вероятном системном процессе [1]. Следует обратить внимание на ускоренную скорость оседания эритроцитов, лейкоцитопению, лимфоцитопению и тромбоцитопению. В крови также можно заметить увеличение количества гаммаглобулинов, повышение уровней креатинина и мочевины, понижение уровня комплемента [12]. При постановке диагноза ДКВ необходимо исключать наличие системного процесса, т.к. это влияет на тактику лечения и прогноз. Раннее и своевременное начало терапии ДКВ предотвращает развитие атрофии.
Безусловно, пациентам необходимо свести к минимуму пребывание на открытом солнечном свете и исключить пребывание в соляриях. Всем больным ДКВ рекомендуется экранирование кожи от УФ-лучей с помощью одежды и применения фотопротекторных кремов (с фактором защиты от солнечных лучей – SPF>50) и отказ от курения.
Лечение
Базисной терапией ДКВ являются системные антималярийные лекарственные средства и топические глюкокортикостероиды (ТГКС) [1]. При ограниченных формах ДКВ используются ТГКС. Они могут быть использованы в виде кремов и мазей, а при поражении волосистой части головы используются лосьоны [4]. При локализации очагов на лице используются слабые ТГКС. Если поражены туловище и конечности, применяются ТГКС средней активности. Препараты с высокой активностью используются только при локализации на волосистой части головы, ладонях и подошвах. При неэффективности терапии возможно внутриочаговое введение ГКС. При этом необходимо опасаться дальнейшего развития стойкой атрофии [13].
Противомалярийные средства обладают эффективностью при терапии пациентов ДКВ как комбинированно, так и в монотерапии [1, 14]. Необходимо регулярно проводить офтальмологическое обследование, т.к. возможно развитие ретинопатии на фоне приема гидроксихлорохина сульфата. Такое исследование должно проводиться перед началом приема лекарства, а также повторяться не реже 1 раза в полгода. Необходимо проводить регулярный контроль лабораторных показателей. При наличии резистентности к противомалярийным препаратам рекомендовано назначение ретиноидов. Системные ретиноидные препараты имеют много побочных эффектов, и после отмены препаратов зачастую развиваются рецидивы. Поэтому системные ретиноиды не оптимальны для длительной терапии пациентов ДКВ. При назначении системных ретиноидов необходим регулярный контроль липидного и глюкозного профилей, а также функциональных проб печени. При назначении препаратов ретиноидной группы необходимо учитывать доказанную тератогенность, вследствие чего женщинам в репродуктивном возрасте нужно соблюдать меры контрацепции за 4 недели до терапии, во время терапии и в течение 30 дней после отмены лечения изотретиноином. Если применялся ацитретин, контрацепция обязательна в течение 2 лет после окончания лечения препаратом. При наступлении беременности ее рекомендовано прервать [1]. Гидроксихлорохин и ацитретин, по-видимому, имеют одинаковую эффективность с точки зрения полного излечения, хотя побочные эффекты могут быть более частыми при применении ацитретина, а устранение эритемы, по крайней мере в 50% поражений, происходило реже у участников, применяющих ацитретин. Доказательства среднего качества показали, что побочные эффекты в целом были незначительными.
Надежных данных о других препаратах, используемых для лечения ДКВ, недостаточно [13, 15]. Помимо прочего рекомендуется применять антиоксиданты, например витамин Е (50–100 мг/сут.). Антиоксиданты защищают от свободно-радикального повреждения мембран свободными радикалами, которые образуются под действием ультрафиолета – важного звена патогенеза заболевания. Антиоксиданты также опосредованно влияют и на защиту от нарушения микроциркуляции. Препараты принимаются интермиттирующими курсами. Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции, например пентоксифиллин, никотиновая кислота, аналогично включаются в терапию пациентов ДКВ. Если эффект от базисной терапии отсутствует, назначаются не только системные ретиноиды, но и топические ингибиторы кальциневрина (такролимус и пимекролимус) [1].
Заключение
Таким образом, ДКВ является наиболее распространенным типом хронической кожной красной волчанки с множеством триггерных факторов риска. В связи с этим в лечении пациентов с ДКВ крайне важны аспект экранирования кожи от УФ-лучей с помощью одежды, применение фотопротекторных кремов, а также отказ от курения и избегание других триггерных факторов, провоцирующих дальнейшее прогрессирование заболевания, таких как пребывание на морозе и ветре, хроническая инфекция, стрессы.
