ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Ретинол и эндометриоз – все ли однозначно в патогенезе?

Ярмолинская М.И., Сейидова Ч.И., Ткаченко Н.Н., Траль Т.Г.

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – хроническое рецидивирующее прогрессирующее гормонозависимое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, по морфологической структуре и функциям сходной с эндометрием. Многогранность патогенетических механизмов развития заболевания, вариабельность клинической симптоматики, а также отсутствие единой концепции терапии эндометриоза диктуют необходимость поиска современных способов коррекции данной патологии. Одним из таких направлений может быть ретинол.
Цель исследования: определить уровень ретинола у больных НГЭ в периферической крови и перитонеальной жидкости, оценить эффективность его применения на основании хирургически индуцированного эндометриоза на крысах линии Wistar.
Методы. В основную группу вошли 38 пациенток с гистологически подтвержденным (на основании лапароскопии) диагнозом НГЭ I–IV степеней распространенности, согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (r-ASRM), средний возраст которых составил 31,7±4,1 года. Контрольную группу составили 10 пациенток без эндометриоза, которым проводилась диагностическая лапароскопия перед вступлением в протокол вспомогательных репродуктивных технологий. Определение уровня витамина А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости проводилось с использованием наборов Cloud-Clone Corp методом ИФА.
Экспериментальная модель. Хирургически индуцированная модель эндометриоза выполнена на 21 половозрелой самке крыс линии Wistar. Создание экспериментальной модели проводилось в три этапа. Первый этап – моделирование заболевания, второй – подтверждение наличия эндометриоза на основании лапароскопии и оценки площади эндометриоидных гетеротопий с последующей медикаментозной терапией заболевания, третий этап – выведение животных из эксперимента, оценка площади эндометриоидных гетеротопий в динамике, гистологическое исследование.
Результаты и обсуждение. На основании проведенного нами исследования установлено, что у пациенток с эндометриозом отмечается повышенный уровень витамина А в сыворотке крови, который достоверно превышает его уровень в перитонеальной жидкости в 2 раза, особенно при начальных формах заболевания. «Искусственное» увеличение уровня ретинола в сыворотке крови может быть опосредовано множеством причин, в первую очередь нарушениями его метаболизма и изменением экспрес-сии ретинолсвязывающего белка 4, что обосновывает необходимость дальнейших исследований для углубленного изучения роли витамина А в патогенезе эндометриоза. При этом высокая эффективность применения ретинола, характеризующаяся полной резорбцией очагов эндометриоза на основании экспериментальной модели хирургически индуцированного заболевания у крыс линии Wistar, позволяет рассматривать ретинол в качестве перспективного метода терапии заболевания.

Ключевые слова

витамин А
эндометриоз
экспериментальная модель
патогенез
терапия

Введение

Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – хроническое рецидивирующее прогрессирующее гормонозависимое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, по морфологической структуре и функциям сходной с эндометрием [1]. Согласно гайдлайну Европейского общества репродукции человека и эмбрио-логии (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) «Эндометриоз» 2022 г., точная распространенность заболевания неизвестна. По данным литературных источников, частота встречаемости данной патологии варьируется от 2 до 10% среди пациенток репродуктивного возраста, у инфертильных женщин эндометриоз подтверждается в 50% случаев. Таким образом, в настоящее время 190 млн женщин репродуктивного возраста и девочек-подростков во всем мире страдают эндометриозом [2], что является крайне тревожным фактом в условиях неблагоприятной демографической ситуации. Отсутствие высокоспецифических и чувствительных биомаркеров неинвазивной диагностики, многогранная симптоматика заболевания, а также неспособность современных методов визуализации однозначно подтвердить или исключить эндометриоз приводят как к задержке постановки диагноза в среднем на 8–12 лет, так и к несвоевременному назначению патогенетически обоснованной терапии [3]. Основные симптомы заболевания: эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и бесплодие. Для пациенток с НГЭ характерны дисменорея, диспареуния, дизурия и дисхезия, а также нециклическая тазовая боль, которые в отсутствие свое-временной коррекции приводят к развитию хронической тазовой боли, что, в свою очередь, оказывает негативное влияние на качество жизни и позволяет рассматривать эндометриоз как социальную проблему [4]. Многогранность патогенетических механизмов развития заболевания, вариабельность клинической симптоматики, а также отсутствие единой концепции терапии эндометриоза диктуют необходимость поиска современных способов коррекции данной патологии. Изолированное использование хирургического или медикаментозного методов в настоящее время не рассматривается в качестве «золотого» стандарта терапии, и современной стратегией в отношении лечения заболевания является разработка персонифицированного комплексного подхода к пациенткам с НГЭ. Одним из таких направлений может быть ретинол.

Жирорастворимый витамин А – циклический непредельный одноатомный спирт, обладает антипролиферативным, противоопухолевым эффектами, воздействует на биосинтез эстрогенов и является мощным антиоксидантом, что обосновывает возможность его участия в патогенезе генитального эндометриоза. С учетом способности витамина А ингибировать пролиферацию эндомет-риоидных кист яичников, уменьшать размеры эндометриоидных гетеротопий, модулировать синтез провоспалительных цитокинов он может рассматриваться в качестве перспективного направления терапии заболевания [5, 6]. Несмотря на то что витамином А чаще всего называется ретинол, вариабельность его форм приводит к появлению различных названий: ретинол (витамин А спирт, витамин А1), дегидроретинол (витамин А2), ретиналь (ретинен, витамин А альдегид) и ретиноевая кислота (витамин А кислота). Эти витамеры достаточно нестабильны, поэтому витамин А в составе витаминно-минеральных комплексов и пищевых добавок используют в более химически устойчивых формах – сложных эфирах ретинола (как правило, ретинола ацетат или ретинола пальмитат) [7]. Витамин А поступает в организм человека вместе с пищей в виде эфиров, в большинстве случаев в виде пальмитата, которые в кишечнике гидролизуются под действием ферментов поджелудочной железы и эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкой кишки, в конечном итоге, превращаясь в свободный ретинол, усваиваемый организмом. Далее происходит реэстерификация ретинола в эпителиоцитах с образованием преимущественно его высших эфиров, главным образом ретинола пальмитата, который распространяется по всему организму через грудной лимфатический проток [8]. Удаление избытков ретинола в клетке осуществляется путем его катаболизма ферментами семейства P-450 системы цитохромов, что приводит к образованию т.н. полярных метаболитов – физиологически менее активных соединений. Наибольшей аффинностью к ретинолу обладают цитохромы CYP26A1 и CYP26B1, которые полностью связывают транс-ретиноевую кислоту (ATRA) и иные изоформы витамина А в цитоплазме и катализируют ее до 4-ОН-RA, 4-oxo-RA и других соединений, защищая клетку от избытка ретиноевой кислоты в цитоплазме и препятствуя ее попаданию в ядро [9]. Уровень метаболитов витамина А может быть снижен вследствие увеличения содержания фермента CYP26. Предполагается, что повышенные уровни трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) в сыворотке крови и перитонеальной жидкости у больных эндометриозом вызывают уменьшение содержания CYP26, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению концентрации метаболитов витамина А [10]. Далее транспорт ретинола в клетки осуществляется посредством рецептора клеточной поверхности – белка STRA6, который является основным регулятором поглощения ретинола эндометрием. Снижение экспрессии этого гена при эндометриозе может способствовать снижению экспрессии мРНК 17-β гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (HSD17B2), что, в свою очередь, приводит к избытку эстрадиола в эндометриоидной ткани и, как следствие – прогрессированию заболевания [11]. Как только ретинол попадает в клетку с помощью STRA6, он последовательно окисляется сначала алкогольной дегидрогеназой с короткой цепью и далее одной из альдегиддегидрогеназ (ALDH) с образованием наиболее биологически активной ретиноевой кислоты. В этом случае витамин А может играть либо интракринную, либо паракринную роль. Внутри клетки он может перемещаться из цитоплаз-мы в ядро с помощью белков-переносчиков, включая клеточный белок 2, связывающий ретинол (CRABP2), и белок 5, связывающий жирные кислоты (FABP5). Благодаря этим механизмам ретинол связывает специфические ядерные рецепторы, присутствующие в этой клетке, для регуляции экспрессии генов. Ретиноевая кислота является мощным модулятором транскрипции генов, с помощью которого он осуществляет контроль роста, дифференцировки и апоптоза клеток.

Yamagata Y. et al. продемонстрировали in vitro при анализе транскриптома с использованием выделенных эндометриоидных стромальных клеток, что в генах, обработанных ATRA, отмечалось подавление клеточной пролиферации [12].

Цель исследования – определить уровень ретинола у пациенток с НГЭ в периферической крови и перитонеальной жидкости, оценить эффективность его применения на основании хирургически индуцированного эндометриоза на крысах линии Wistar.

Методы

В основную группу вошли 38 пациенток с гистологически подтвержденным (на основании лапароскопии) диагнозом НГЭ I–IV степеней распространенности, согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (r-ASRM), средний возраст которых составил 31,7±4,1 года. Контрольную группу составили 10 пациенток без эндометриоза, которым проводилась диагностическая лапароскопия перед вступлением в протокол вспомогательных репродуктивных технологий (в связи с мужским фактором бесплодия). Всем пациенткам проводилось определение уровня витамина А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости с использованием наборов Cloud-Clone Corp методом ИФА.

Критерии включения пациенток в исследование: 1) наличие информированного добровольного согласия на забор биологических жидкостей с целью определения уровня витамина А, 2) эндометриоз-ассоциированный болевой синдром, 3) репродуктивный возраст, 4) НГЭ I–IV степеней распространенности, подтвержденный на основании лапароскопии и результатов гистологического исследования. Критерии исключения: 1) сахарный диабет, 2) злокачественные новообразования, 3) сочетание эндометриоза с миомой матки или синдромом поликистозных яичников.

Экспериментальная модель

Хирургически индуцированная модель эндометриоза выполнена на 21 половозрелой самке крыс линии Wistar в возрасте от 10 до 12 недель, массой 220±50 г. До начала проведения эксперимента в течение 14 дней после окончания сроков карантинизации проводилась оценка эстрального цикла у крыс путем забора влагалищных мазков с последующим микроскопическим исследованием после фиксации материала и окраски метиленовым синим. Все особи, включенные в эксперимент, находились в фазе эструса.

Создание экспериментальной модели проводилось в три этапа. Первый этап – моделирование заболевания, второй – подтверждение наличия НГЭ посредством лапароскопии и оценка площади эндометриоидных гетеротопий с последующей терапией заболевания, третий этап – выведение животных из эксперимента, оценка площади эндометриоидных гетеротопий в динамике, гистологическое исследование. Площадь эндометриоидных гетеротопий оценивалась по формуле площади эллипса: S=A×B×π, где S – площадь гетеротопии (мм2), А – продольный размер (мм), В – поперечный размер (мм), π - 3,14.

После проведения 1-го этапа эксперимента зафиксирована гибель двух животных. Полученный после окончания эксперимента материал подвергался фиксации в течение 24 часов в 10%-ном нейтральном забуференном формалине. Гистологическую проводку материала осуществляли с использованием автоматической станции Histo-Tek VP1, далее образцы заливали в парафиновые блоки и готовили гистологические срезы толщиной 4 мкм; полученные микросрезы окрашивали гематоксилином и эозином. При световой микроскопии выявляли наличие эндометриоидной гетеротопии в инфильтратах, определяли реактивные и патологические воспалительные изменения. Световую микроскопию проводили на микроскопе Olympus CX31 (Olympus, Япония) при увеличении ×100, ×200, ×400.

Статистический анализ

Полученные данные обрабатывали в программах Excel, STATISTICA. Количественные нормально распределенные переменные описаны через среднее значение и стандартное отклонение, в случае распределения, отличного от нормального, – при помощи медианы. Для оценки значимости различий средних величин применялся t-критерий Стьюдента.

Результаты

Всем пациенткам с НГЭ для определения степени распространенности заболевания проведено хирургическое вмешательство с применением лапароскопического доступа. НГЭ I степени, согласно классификации r-ASRM, обнаружен у 18,4% (n=7) женщин, II – у 26,3% (n=10), III – у 26,3% (n=10), IV степени у 28,9% (n=11). Медианное значение уровня витамина А у пациенток с НГЭ в периферической крови составило 5541,5 нг/мл (2706; 10 482), что достоверно превышает его уровень в перитонеальной жидкости – 1650,5 нг/мл (635; 7234) более чем в 2 раза (t-критерий Стьюдента, p=0,000000). Статистически значимые различия в уровне ретинола в сыворотке крови и перитонеальной жидкости отмечены и у пациенток группы контроля – 4242 нг/мл (3170; 7476) и 1903 нг/мл (807; 2944) соответственно (t-критерий Стьюдента, p=0,000056). Отсутствие эндометриоза в группе контроля устанавливалось на основании лапароскопии. При сравнении уровня витамина А в сыворотке крови пациенток группы с НГЭ и контрольной группы отмечались значимые статистические различия (t-критерий Стьюдента, p=0,04). Следует отметить, что у больных с распространенным эндометриозом (НГЭ III–IV степеней) уровень витамина А в сыворотке крови был ниже по сравнению с уровнем у пациенток с начальными формами заболевания (НГЭ I–II степеней), но различия не были статистически значимыми (критерий Манна–Уитни, p=0,13888). У пациенток с НГЭ I–II степеней медианное значение уровня витамина А в периферической крови составило 5631 (3879; 10 482) нг/мл, у пациенток с распространенными формами – 4771 (2706; 8959) нг/мл. Выявлена корреляционная зависимость между уровнем ретинола в сыворотке крови и в перитонеальной жидкости у пациенток с начальной степенью и распространенным эндометриозом (критерий Вилкоксона, p<0,001).

В каждой из групп больных НГЭ уровень витамина А в периферической крови был выше по сравнению с уровнем у пациенток группы контроля, однако эти показатели статистически не значимы (критерий Краскела–Уоллиса; p=0,18387): средний уровень ретинола в сыворотке крови у пациенток с НГЭ I степени составил 6296,57±840,08 нг/мл, II – 5945,30±567,33 нг/мл, III – 5121,90±611,66 нг/мл, IV степени – 5130±632,90 нг/мл, в контрольной группе – 4488±433,53 нг/мл. При оценке того же критерия, но для образцов перитонеальной жидкости также не отмечались статистически значимые различия между группами с различной степенью НГЭ и контрольной группой (критерий Краскела–Уоллиса; p=0,59141). Для пациенток с НГЭ I степени средний уровень витамина А в перитонеальной жидкости составил 2830,6±798,85 нг/мл, II – 2580,2±682,39 нг/мл, III – 2157,4±334,45 нг/мл, IV степени – 1689,5±302,01 нг/мл, в контрольной группе – 1953±197 нг/мл.

Результаты применения ретинола в терапии эндометриоза на основании экспериментальной модели заболевания

Проводилась оценка эффективности ретинола в терапии заболевания по сравнению с диеногестом и контрольной группой. Группа А (n=5) после проведения лапароскопии ежедневно перорально получала ретинол в дозе 10 мг/кг, вторая группа (В) – контрольная (n=4), лечение не получала. Третья группа (С) – группа сравнения (n=5), ежедневно перорально получала диеногест в дозе 1 мг/кг. Продолжительность терапии составила 21±3 дня.

Размеры эндометриоидных гетеротопий до начала терапии заболевания варьировались в пределах от 16 до 40 мм2.

Средняя площадь гетеротопий в группе А (n=5) до начала терапии составила 33,3±6,78 мм2. Спустя 3 недели после ежедневного перорального применения ретинола отмечалась полная резорбция очагов эндометриоза, что подтверждается результатами гистологического исследования. В группе животных, получавших диеногест, средняя площадь эндометриоидных гетеротопий (n=5) до начала терапии составила 41,16±12,1 мм2. После завершения лечения полная резорбция отмечалась в 70% случаев, в 30% случаев имело место уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий до 12,14 мм2. В контрольной группе (n=4) исходная средняя площадь эндометриоидных гетеротопий составила 28,14±6,11 мм2, через 3 недели площадь эндометриоидных гетеротопий была увеличена до 45,78±11,5 мм2.

На основании результатов проведенного эксперимента выявлено достоверное уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий в группе животных, получавших диеногест, с полной резорбцией очагов в 70% случаев. Следует отметить, что диеногест в настоящее время рассматривается как первая линия терапии заболевания.

В группе животных, получавших ретинол, во всех случаях отмечена полная резорбция эндометриоидных гетеротопий. В группе контроля через 3 недели от момента лапароскопии отмечался прогрессивный рост очагов в 2 раза по сравнению с исходными данными. Полученные в ходе проведения эксперимента результаты подтверждают эффективность ретинола в терапии НГЭ, которая не уступает гормономодулирующей терапии, следовательно, витамин А может быть рассмотрен как альтернативный метод лечения НГЭ.

Обсуждение

Роль ретинола в патогенезе эндометриоза достаточно активно изучается, однако в литературных источниках опубликованы лишь единичные исследования, оценивающие уровень витамина А в сыворотке крови. Данные об уровне ретинола в перитонеальной жидкости у больных эндометриозом отсутствуют. Для разработки показаний к назначению ретинола у пациенток с эндометриозом решено определить его исходный уровень в сыворотке крови и перитонеальной жидкости. На основании полученных результатов установлено достоверное увеличение уровня ретинола в сыворотке крови более чем в 2 раза по сравнению с показателями перитонеальной жидкости как в группе пациенток с НГЭ, так и в контрольной группе, причем для пациенток с распространенными формами заболевания характерен более низкий уровень витамина А по сравнению с пациентками с начальными его формами. При анализе полученных данных мы не обнаружили дефицита или недостаточности ретинола у пациенток с НГЭ. По данным литературы, известно, что пациентки с эндометриозом употребляют меньше овощей, полиненасыщенных жирных кислот омега-3, молочных продуктов, но больше красного мяса и кофе [13]. Было бы логично предположить, что повышенный уровень витамина А ассоциирован с употреблением красного мяса и ветчины, т.к. среди пациенток не было вегетарианцев. Однако ориентироваться на «повышенный» уровень ретинола у пациенток с эндометриозом нецелесообразно и весьма сомнительно. Подобный диссонанс возникает вследствие нескольких причин. Во-первых, известно, что ретинол не вырабатывается в организме, а лишь поступает вместе с пищей извне. В исследовании J. Mier-Cabrera et al. доказано, что диета с высоким потреблением антиоксидантов, каковым является ретинол, в течение 3 месяцев приводит к повышению активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы и снижению уровня малонового диальдегида, являющихся маркерами оксидативного стресса, который отмечается как в сыворотке крови, так и в перитонеальной жидкости у пациенток с НГЭ. Супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза – это ферменты, способствующие инактивации свободных радикалов, играют ключевую роль в снижении активности процессов оксидативного стресса. В свою очередь, малоновый диальдегид участвует в метаболизме арахидоновой и других полиненасыщенных жирных кислот, индуцируя оксидативный стресс в организме человека. Вследствие дальнейших биохимических превращений он окисляется до диоксида углерода или вступает во взаимодействие с фосфолипидами, аминокислотами и нуклеиновыми кислотами [14]. Согласно литературным данным, высокие концентрации маркеров оксидативного стресса и перекисного окисления липидов, наблюдаемые у пациенток с эндометриозом, усиливают рост и адгезию клеток эндометрия в брюшной полости и, соответственно, приводят к прогрессированию заболевания [15]. Во-вторых, ключевой механизм повышенного уровня ретинола ассоциирован с его метаболизмом в организме человека. Ретинолсвязывающий белок 4 (RBP4), являющийся переносчиком ретинола в плазме, подобно адипокинам, происходит из жировой ткани. Адипокины играют решающую роль в различных клеточных функциях, таких как ангиогенез, про- или противовоспалительное действие и регуляция иммунных процессов, что подтверждает их участие в патогенезе эндометриоза. RBP4 – это новый цитокин, происходящий из адипоцитов, который играет важную роль в регуляции чувствительности к инсулину и процессах энергетического метаболизма [16]. В исследовании J. Lee et al. показано, что у пациенток с эндометриозом отмечалась выраженная экспрессия RBP4 как в перитонеальной жидкости, так и в периферической крови [17]. Было бы логично предположить, что у больных НГЭ нарушения метаболизма витамина А связаны с изменениями функции печени, однако отклонений в показателях биохимического анализа крови при рутинном обследовании нами не было выявлено. У всех пациенток определялись уровни АЛТ, АСТ, общего билирубина.

64-1.jpg (176 KB)

На основании исследований, проведенных в последнее время, продемонстрировано, что RBP4 играет важную роль в прогрессировании злокачественных новообразований, отмечается увеличение его уровня в сыворотке крови у пациенток с раком яичников, экспрессия RBP4 увеличивается в 4 раза по сравнению с его экспрессией в доброкачественных тканях яичников [18, 19]. Предполагается, что ретинол контролирует экспрессию ряда белков, регулирующих важнейшие опухоль-ассоциированные сигнальные пути, например NF-κB, интерферон γ, трансформирующий ростовой фактор-β, фактор роста эндотелия сосудов, белки, обладающие опухоль-супрессорной активностью, такие как р53 и AP-2 [20–22]. Для многих типов опухолей показано, что ретиноевая кислота стимулирует дифференцировку, активирует процесс апоптоза, снижает способность к неприкрепленному росту, подавляет пролиферативную активность и ангиогенез. Все это способствует снижению выживаемости опухолевых клеток [23]. Установлено, что экспрессия фермента, катализирующего ретиналь альдегид в ретиноевую кислоту, альдегиддегидрогеназы, (ALDH1A3) повышена в тканях при раке молочной железы, яичников, колоректальном раке и шейки матки по сравнению со здоровыми тканями человека. Увеличение активности ферментов ALDH1А3 в свою очередь приводит к повышению уровня ретиноевой кислоты [24]. Несмотря на то что эндометриоз является доброкачественным заболеванием, он имеет сходство с опухолевыми процессами: потеря контроля клеточной пролиферации, инфильтративный рост, локальное и отдаленное расположение очагов, характерное для процесса метастазирования [25].

Заключение

Таким образом, на основании проведенного нами исследования установлено, что у пациенток с эндометриозом отмечается повышенный уровень витамина А в сыворотке крови, который достоверно превышает его уровень в перитонеальной жидкости, особенно при начальных формах эндометриоза. «Искусственное» увеличение уровня ретинола в сыворотке крови опосредовано множеством причин, в первую очередь нарушением его метаболизма и изменением экспрессии ретинолсвязывающего белка-4, и требуются дальнейшие исследования для более детализированного изучения роли витамина А в патогенезе эндометриоза. При этом высокая эффективность применения ретинола, характеризующаяся полной резорбцией очагов эндометриоза на основании экспериментальной модели хирургически индуцированного заболевания у крыс линии Wistar, позволяет рассматривать ретинол в качестве перспективного метода терапии НГЭ.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы: «Роль ретиноевой кислоты в патогенезе наружного генитального эндометриоза, течении беременности и разработка патогенетически обоснованной прегравидарной подготовки».

Работа подготовлена в рамках темы ФНИ №122041500063-2.

Список литературы

1. Денисова А.С., Ярмолинская М.И., Ткаченко Н.Н. Статус 25(ОН)D у больных наружным генитальным эндометриозом и клиническая эффективность применения колекальциферола в терапии заболевания. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(4):125–33.

2. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., et al. ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2): hoac009. Doi: 10.1093/hropen/hoac009.

3. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–56. Doi: 10.1056/NEJMra1810764.

4. Ярмолинская М.И., Беганова А.К., Ревенко А.С.Эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и новые возможности терапии. Гинекология. 2022;24(6):444–50.

5. Pierzchalski K., Taylor R.N., Nezhat C., et al. Retinoic acid biosynthesis is impaired in human and murine endometriosis. Biol. Reprod. 2014;91(4):84. Doi: 10.1095/biolreprod.114.119677.

6. Сейидова Ч.И., Ярмолинская М.И. Витамин А и беременность – мифы и реальность, перспективы применения при эндометриозе (обзор литературы). Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(6):139–46.

7. Zinder R., Cooley R., Vlad L.G. et al. Vitamin A and wound healing. Nutr Clin Pract. 2019;34(6):839–49. Doi: 10.1002/ncp.10420.

8. D’Ambrosio D.N., Clugston R.D., Blaner W.S. Vitamin A metabolism: an update. Nutrients. 2011;3(1):63–103. Doi: 10.3390/nu3010063.

9. Stevison F., Jing J., Tripathy S., et al. Role of retinoic acid- metabolizing cytochrome P450s, CYP26, in inflammation and cancer. Adv Pharmacol. 2015;74:373–412. Doi: 10.1016/bs.apha.2015.04.006.

10. Li Y., Wang L, Ai W., et al. Regulation of retinoic acid synthetic enzymes by WT1 and HDAC inhibitors in 293 cells. Int J Mol Med. 2017;40(3):661–72. Doi: 10.3892/ijmm.2017.3051.

11. Yamagata Y., Nishino K., Takaki E., et al. Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells. PLoS One. 2014;9. Doi: 10.1371/journal.pone.0083612.

12. Yamagata Y., Takaki E., Shinagawa M., et al. Retinoic acid has the potential to suppress endometriosis development. J Ovarian Res. 2015;8:49. Doi: 10.1186/s13048-015-0179-6.

13. Parazzini F., Viganò P., Candiani M., et al. Diet and endometriosis risk: a literature review. Reprod BioMed Online. 2013;26(4):323–36. Doi: 10.1016/j.rbmo.2012.12.011.

14. Mier-Cabrera J., Aburto-Soto T., Burrola-Mendez S.,et al. Women with endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:54. Doi: 10.1186/1477-7827-7-54.

15. Van Landendonckt A., Casanas-Roux F., Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertil Steril. 2002; 77:861–70. Doi: 10.1016/S0015-0282(02)02959-X.

16. Huang Q.-T., Huang Q., Luo W., et al. Circulating retinol-binding protein 4 levels in gestational diabetes mellitus: A meta-analysis of observational studies. Gynecol Endocrinol. 2015;31:337–44. Doi: 10.3109/09513590.2015.1005594.

17. Lee J.C., Kim S.H., Oh Y.S., et al. Increased Expression of Retinol-Binding Protein 4 in Ovarian Endometrioma and Its Possible Role in the Pathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5827. Doi: 10.3390/ijms22115827.

18. Karunanithi S., Levi L., DeVecchio J. et al. RBP4-STRA6 Pathway Drives Cancer Stem Cell Maintenance and Mediates High-Fat Diet-Induced Colon Carcinogenesis. Stem Cell Rep. 2017;9:438–50. Doi: 10.1016/j.stemcr.2017.06.002.

19. Cheng Y., Liu C., Zhang N. et al. Proteomics Analysis for Finding Serum Markers of Ovarian Cancer. BioMed Res. Int. 2014;2014:1–9. Doi: 10.1155/2014/179040.

20. Al Tanoury Z., Piskunov A., Rochette- Egly C. Vitamin A and retinoid signaling: genomic and nongenomic effects. J Lipid Res 2013;54(7):1761–75. Doi: 10.1194/jlr. R030833.

21. Mrass P., Rendl M., Mildner M., et al. Retinoic acid increases the expression of p53 and proapoptotic caspases and sensitizes keratinocytes to apoptosis. Cancer Res. 2004;64(18):6542–48. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1129.

22. Zhang H., Rosdahl I. Expression profiles of p53, p21, bax and bcl-2 proteins in all- trans-retinoic acid treated primary and metastatic melanoma cells. Int J Oncol. 2004;25(2):303–8.

23. Di Masi A., Leboffe L., de Marinis E., et al. Retinoic acid receptors: from molecular mechanisms to cancer therapy. Mol Aspects Med. 2015;41:1–115. Doi: 10.1016/j.mam.2014.12.003.

24. Orywal K., Jelski W., Zdrodowski M., et al. The activity of class I, II, III and IV alcohol dehydrogenase isoenzymes and aldehyde dehydrogenase in ovarian cancer and ovarian cysts. Adv Med Sci. 2013;58(2):216–20. Doi: 10.2478/ams-2013-0012.

25. Wei J.J., William J., Bulun S. Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol. 2011;30(6):553–68. Doi: 10.1097/PGP.0b013e31821f4b85.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Мария Игоревна Ярмолинская, д.м.н., профессор, профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, 
руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза», НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; 
профессор кафедры акушерства и гинекологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; m.yarmolinskaya@gmail.com

ORCID: 
М.И. Ярмолинская (M.I. Yarmolinskaya), https://orcid.org/0000-0002-6551-4147 
Ч.И. Сейидова (Ch.I. Seyidova), https://orcid.org/0000-0002-6800-8661 
Н.Н. Ткаченко (N.N. Tkachenko), https://orcid.org/0000-0001-6189-3488 
Т.Г. Траль (T.G. Tral), https://orcid.org/0000-0001-8948-4811 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.