Ретинол и эндометриоз – все ли однозначно в патогенезе?
Обоснование. Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) – хроническое рецидивирующее прогрессирующее гормонозависимое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, по морфологической структуре и функциям сходной с эндометрием. Многогранность патогенетических механизмов развития заболевания, вариабельность клинической симптоматики, а также отсутствие единой концепции терапии эндометриоза диктуют необходимость поиска современных способов коррекции данной патологии. Одним из таких направлений может быть ретинол.Ярмолинская М.И., Сейидова Ч.И., Ткаченко Н.Н., Траль Т.Г.
Цель исследования: определить уровень ретинола у больных НГЭ в периферической крови и перитонеальной жидкости, оценить эффективность его применения на основании хирургически индуцированного эндометриоза на крысах линии Wistar.
Методы. В основную группу вошли 38 пациенток с гистологически подтвержденным (на основании лапароскопии) диагнозом НГЭ I–IV степеней распространенности, согласно пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (r-ASRM), средний возраст которых составил 31,7±4,1 года. Контрольную группу составили 10 пациенток без эндометриоза, которым проводилась диагностическая лапароскопия перед вступлением в протокол вспомогательных репродуктивных технологий. Определение уровня витамина А в сыворотке крови и перитонеальной жидкости проводилось с использованием наборов Cloud-Clone Corp методом ИФА.
Экспериментальная модель. Хирургически индуцированная модель эндометриоза выполнена на 21 половозрелой самке крыс линии Wistar. Создание экспериментальной модели проводилось в три этапа. Первый этап – моделирование заболевания, второй – подтверждение наличия эндометриоза на основании лапароскопии и оценки площади эндометриоидных гетеротопий с последующей медикаментозной терапией заболевания, третий этап – выведение животных из эксперимента, оценка площади эндометриоидных гетеротопий в динамике, гистологическое исследование.
Результаты и обсуждение. На основании проведенного нами исследования установлено, что у пациенток с эндометриозом отмечается повышенный уровень витамина А в сыворотке крови, который достоверно превышает его уровень в перитонеальной жидкости в 2 раза, особенно при начальных формах заболевания. «Искусственное» увеличение уровня ретинола в сыворотке крови может быть опосредовано множеством причин, в первую очередь нарушениями его метаболизма и изменением экспрес-сии ретинолсвязывающего белка 4, что обосновывает необходимость дальнейших исследований для углубленного изучения роли витамина А в патогенезе эндометриоза. При этом высокая эффективность применения ретинола, характеризующаяся полной резорбцией очагов эндометриоза на основании экспериментальной модели хирургически индуцированного заболевания у крыс линии Wistar, позволяет рассматривать ретинол в качестве перспективного метода терапии заболевания.
Ключевые слова
витамин А
эндометриоз
экспериментальная модель
патогенез
терапия
Список литературы
1. Денисова А.С., Ярмолинская М.И., Ткаченко Н.Н. Статус 25(ОН)D у больных наружным генитальным эндометриозом и клиническая эффективность применения колекальциферола в терапии заболевания. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(4):125–33.
2. Becker C.M., Bokor A., Heikinheimo O., et al. ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2): hoac009. Doi: 10.1093/hropen/hoac009.
3. Zondervan K.T., Becker C.M., Missmer S.A. Endometriosis. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–56. Doi: 10.1056/NEJMra1810764.
4. Ярмолинская М.И., Беганова А.К., Ревенко А.С.Эндометриоз-ассоциированный болевой синдром и новые возможности терапии. Гинекология. 2022;24(6):444–50.
5. Pierzchalski K., Taylor R.N., Nezhat C., et al. Retinoic acid biosynthesis is impaired in human and murine endometriosis. Biol. Reprod. 2014;91(4):84. Doi: 10.1095/biolreprod.114.119677.
6. Сейидова Ч.И., Ярмолинская М.И. Витамин А и беременность – мифы и реальность, перспективы применения при эндометриозе (обзор литературы). Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(6):139–46.
7. Zinder R., Cooley R., Vlad L.G. et al. Vitamin A and wound healing. Nutr Clin Pract. 2019;34(6):839–49. Doi: 10.1002/ncp.10420.
8. D’Ambrosio D.N., Clugston R.D., Blaner W.S. Vitamin A metabolism: an update. Nutrients. 2011;3(1):63–103. Doi: 10.3390/nu3010063.
9. Stevison F., Jing J., Tripathy S., et al. Role of retinoic acid- metabolizing cytochrome P450s, CYP26, in inflammation and cancer. Adv Pharmacol. 2015;74:373–412. Doi: 10.1016/bs.apha.2015.04.006.
10. Li Y., Wang L, Ai W., et al. Regulation of retinoic acid synthetic enzymes by WT1 and HDAC inhibitors in 293 cells. Int J Mol Med. 2017;40(3):661–72. Doi: 10.3892/ijmm.2017.3051.
11. Yamagata Y., Nishino K., Takaki E., et al. Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells. PLoS One. 2014;9. Doi: 10.1371/journal.pone.0083612.
12. Yamagata Y., Takaki E., Shinagawa M., et al. Retinoic acid has the potential to suppress endometriosis development. J Ovarian Res. 2015;8:49. Doi: 10.1186/s13048-015-0179-6.
13. Parazzini F., Viganò P., Candiani M., et al. Diet and endometriosis risk: a literature review. Reprod BioMed Online. 2013;26(4):323–36. Doi: 10.1016/j.rbmo.2012.12.011.
14. Mier-Cabrera J., Aburto-Soto T., Burrola-Mendez S.,et al. Women with endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:54. Doi: 10.1186/1477-7827-7-54.
15. Van Landendonckt A., Casanas-Roux F., Donnez J. Oxidative stress and peritoneal endometriosis. Fertil Steril. 2002; 77:861–70. Doi: 10.1016/S0015-0282(02)02959-X.
16. Huang Q.-T., Huang Q., Luo W., et al. Circulating retinol-binding protein 4 levels in gestational diabetes mellitus: A meta-analysis of observational studies. Gynecol Endocrinol. 2015;31:337–44. Doi: 10.3109/09513590.2015.1005594.
17. Lee J.C., Kim S.H., Oh Y.S., et al. Increased Expression of Retinol-Binding Protein 4 in Ovarian Endometrioma and Its Possible Role in the Pathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5827. Doi: 10.3390/ijms22115827.
18. Karunanithi S., Levi L., DeVecchio J. et al. RBP4-STRA6 Pathway Drives Cancer Stem Cell Maintenance and Mediates High-Fat Diet-Induced Colon Carcinogenesis. Stem Cell Rep. 2017;9:438–50. Doi: 10.1016/j.stemcr.2017.06.002.
19. Cheng Y., Liu C., Zhang N. et al. Proteomics Analysis for Finding Serum Markers of Ovarian Cancer. BioMed Res. Int. 2014;2014:1–9. Doi: 10.1155/2014/179040.
20. Al Tanoury Z., Piskunov A., Rochette- Egly C. Vitamin A and retinoid signaling: genomic and nongenomic effects. J Lipid Res 2013;54(7):1761–75. Doi: 10.1194/jlr. R030833.
21. Mrass P., Rendl M., Mildner M., et al. Retinoic acid increases the expression of p53 and proapoptotic caspases and sensitizes keratinocytes to apoptosis. Cancer Res. 2004;64(18):6542–48. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1129.
22. Zhang H., Rosdahl I. Expression profiles of p53, p21, bax and bcl-2 proteins in all- trans-retinoic acid treated primary and metastatic melanoma cells. Int J Oncol. 2004;25(2):303–8.
23. Di Masi A., Leboffe L., de Marinis E., et al. Retinoic acid receptors: from molecular mechanisms to cancer therapy. Mol Aspects Med. 2015;41:1–115. Doi: 10.1016/j.mam.2014.12.003.
24. Orywal K., Jelski W., Zdrodowski M., et al. The activity of class I, II, III and IV alcohol dehydrogenase isoenzymes and aldehyde dehydrogenase in ovarian cancer and ovarian cysts. Adv Med Sci. 2013;58(2):216–20. Doi: 10.2478/ams-2013-0012.
25. Wei J.J., William J., Bulun S. Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol. 2011;30(6):553–68. Doi: 10.1097/PGP.0b013e31821f4b85.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Мария Игоревна Ярмолинская, д.м.н., профессор, профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии,
руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза», НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта;
профессор кафедры акушерства и гинекологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID:
М.И. Ярмолинская (M.I. Yarmolinskaya), https://orcid.org/0000-0002-6551-4147
Ч.И. Сейидова (Ch.I. Seyidova), https://orcid.org/0000-0002-6800-8661
Н.Н. Ткаченко (N.N. Tkachenko), https://orcid.org/0000-0001-6189-3488
Т.Г. Траль (T.G. Tral), https://orcid.org/0000-0001-8948-4811
Также по теме
