Введение
В представленном обзоре рассмотрены возможности применения нутрицевтиков для профилактики, лечения и реабилитации пациентов с сезонными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и гриппом, а также при новой коронавирусной инфекции (НКВИ).
Острые респираторные заболевания (ОРЗ), или, точнее, ОРВИ в соответствии с МКБ-10, относятся к массовым заболеваниям, которыми в соответствии с данными ВОЗ до пандемии НКВИ ежегодно болел каждый третий житель планеты. ОРВИ являются плохо контролируемыми инфекциями и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом [1]. На сегодняшний день известно около 300 возбудителей респираторных инфекций, более 200 из них – вирусы, представители 5 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксо-, пневмо-, пикорно- и коронавирусы) и 3 семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы, герпес- и бокавирус, относящийся к парвовирусам) [2–5].
В XXI в. значимое место в структуре ОРВИ стали занимать коронавирусы SARS-CoV – возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома (первый случай заболевания которым зарегистрирован в 2002 г.); MERS-CoV – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (вспышка которого произошла в 2015 г.) [2]; SARS-CoV-2 (впервые вспышка зафиксирована в декабре 2019 г.), вызвавший пандемию пневмонии нового типа COVID-19 и к весне 2020 г. ставший всемирной проблемой [6, 7].
НКВИ (COVID-19), распространяемая вирусом SARS-CoV-2, стала к настоящему моменту наиболее изучаемой респираторной вирусной инфекцией. Так, на наши запросы в базе данных MEDLINE (от 10.02.2023) получены следующие результаты: «COVID-19» – найдено 336 707 источников (и это всего за 3 года), по гриппу найдено на «influenza» 153,1 тыс. и «grippe» 73 799 источников (за несколько десятилетий).
В рамках более 336 тыс. сообщений только в информационной базе данных MEDLINE, связанных с COVID-19, авторами рассмотрены различные аспекты НКВИ и получены новые данные, которые в дальнейшем мы можем использовать и при других ОРВИ. Одним из перспективных направлений, которое в пандемию переживает «вторую молодость», является применение витаминно-минеральных комплексов (ВМК; нутрицевтиков) в профилактике, лечении и в реабилитационном периоде.
В наших предыдущих обзорах нами рассмотрены публикации по применению нутрицевтиков для неспецифической профилактики [8–10], лечения [11] и в реабилитационном периоде, в т.ч. в рамках пост-COVID-синдрома и синдрома хронической усталости после ОРВИ [12–14].
В комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа целесообразно рассмотреть в качестве адъювантной терапии применение новой формы препарата Селцинк® (компании PRO.MED.CS Praha a. S) – препарат Селцинк Ультра Флю®, состав которого характеризуется повышенным содержанием Zn и витамина С по сравнению с уже известным препаратом Селцинк Плюс® [11]. В состав одной таблетки Селцинк Ультра Флю® входят селен (Se) – 50 мкг; цинк (Zn) – 20 мг, витамин С – 225 мг.
Данная рекомендация основана на описанных свойствах компонентов Селцинк Ультра Флю®.
В анализе диетических рекомендаций, представленных диетологами и специалистами в области здравоохранения разных стран [15], отмечено, что добавление Se, Zn, витамина С рассматривается как потенциально полезное для пациентов с ОРВИ или находящихся в группе риска, или для тех, у кого выявлен дефицит питательных веществ. В нескольких клинических исследованиях [16] продемонстрировано, что недостаточность Se и Zn изменяет иммунную систему и увеличивает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям. В обзоре ученых из Пакистана [17] отмечается, что Se, Zn, витамин С и некоторые другие пищевые и диетические добавки подавляют выработку воспалительных цитокинов при вирусной инфекции и предотвращают развитие ряда нежелательных симптомов. Микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, не только регулируют иммунные ответы хозяина, но и способны модифицировать вирусный геном [18].
Селен
Известно, что Se замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма и препятствует развитию вторичных инфекций у пациентов. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в т.ч. ионизирующего излучения. Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья макроорганизма и особенно для сбалансированного иммунного ответа [19, 20].
Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно пропорционален статусу Se [21]. Se усиливает функцию цитотоксических эффекторных клеток, а также важен для поддержания созревания и функций Т-клеток, и для производства антител, зависимых от Т-клеток [22].
Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что статус Se служит ключевым фактором, определяющим реакцию хозяина на вирусные инфекции. Предполагается, что Se влияет на реакцию хозяина на РНК-вирусы, а также на молекулярные механизмы, с помощью которых Se и селенопротеины модулируют взаимосвязанный окислительно-восстановительный гомеостаз, стрессовую и воспалительную реакции. Таким образом, статус Se является важным фактором в определении ответа хозяина на вирусные инфекции [23].
Повышенная концентрация Se в крови может быть достигнута с помощью различных фармакологических препаратов, но только одна химическая форма (селенит натрия) может обеспечивать истинную защиту. Селенит натрия, но не селенат, может окислять тиоловые группы в дисульфидизомеразе вирусного белка, делая его неспособным проникать через мембрану здоровой клетки. Таким образом, именно селенит натрия препятствует проникновению вирусов в здоровые клетки и снижает их инфекционность [24]. В ВМК Селцинк Плюс® и Селцинк Ультра Флю® Se представлен в виде селенита натрия.
Важную роль Se играет в снижении активных форм кислорода (АФК), продуцируемых в ответ на различные вирусные инфекции [25]. Селенопротеиновые ферменты необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным чрезмерным образованием АФК. Участие Se в ингибировании активации NF-κB способствует уменьшению интенсивности воспаления.
При вирусных инфекциях селенопротеины ингибируют ответы интерферона I типа, модулируют пролиферацию Т-клеток и окислительный «взрыв» в макрофагах, а также ингибируют вирусные активаторы транскрипции [26, 27]. Потенциально кодируемые вирусами селенопротеины были идентифицированы с помощью компьютерного анализа в различных вирусных геномах, таких как ВИЧ-1, вирус японского энцефалита (JEV) и вирус гепатита С [25]. Таким образом, адекватное потребление Se помогает предотвращать некоторые нарушения обмена веществ и обеспечивает защиту от вирусных инфекций [28].
Исследования, проведенные в период пандемии НКВИ (COVID-19), показали наличие дефицита Se почти у половины пациентов с COVID-19 [22, 29, 30]. Бразильские ученые [31] отмечают, что добавление Se оказывает доказанное полезное действие при острых респираторных заболеваниях (снижение уровня воспалительных цитокинов, снижение риска развития вентилятор-ассоциированной пневмонии), сокращении времени госпитализации и смертности при COVID-19 и должно рассматриваться как перспективный и жизнеспособный вариант в качестве адъювантной терапии ОРВИ и COVID-19.
Международная группа ученых [32] отметила, что применение Se ослабляет вызванный респираторными вирусами окислительный стресс, гиперергические воспалительные реакции и дисфункцию иммунной системы, что улучшает исход инфекции SARS-CoV-2 и других вирусных инфекций.
Цинк
В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что Zn играет центральную роль в иммунной системе, а пациенты с дефицитом цинка имеют повышенную восприимчивость к различным патогенам. Установлено, что Zn влияет на множество аспектов иммунной системы – от кожного барьера до регуляции генов в лимфоцитах. Для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры, Zn имеет решающее значение. Дефицит Zn также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов (активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам). Аналогично нарушается развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулина класса G [33, 34].
Дефицит Zn негативно влияет на макрофаги – ключевые клетки многих иммунологических функций, что может приводить к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние Zn на эти ключевые иммунологические медиаторы обусловлено многогранностью участия Zn в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз также потенцируется дефицитом Zn. Важным моментом является действие Zn как антиоксиданта, а также его участие в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [35–37].
Zn обладает множеством прямых и косвенных противовирусных свойств, которые реализуются посредством различных механизмов. Введение добавки Zn может усиливать противовирусный иммунитет, как врожденный, так и гуморальный, а также восстанавливать истощенную функцию иммунных клеток или улучшать нормальную функцию иммунных клеток, в частности, у пациентов с ослабленным иммунитетом или пожилых коморбидных больных [38]. В контексте вирусных инфекций известно, что Zn способен ингибировать РНК-полимеразу, необходимую для репликации РНК-вирусов, что указывает на важную роль Zn в защите хозяина от РНК-вирусов [39], а дефицит Zn, напротив, предрасполагает пациентов к вирусным инфекциям [36]. В более ранних исследованиях документально подтверждено, что дефицит Zn предрасполагает пациентов к ряду вирусных инфекций, таких как простуда, простой герпес, гепатит C, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), ввиду снижения противовирусного иммунитета [36].
Zn модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет, а также регулирует воспалительный ответ [40]. Установлено, что добавки Zn существенно сокращают продолжительность симптомов ОРВИ (на 47%) [41].
Установлено, что Zn синергетически действует при совместном применении со стандартной противовирусной терапией, что продемонстрировано на пациентах с гепатитом C, ВИЧ и SARS-CoV-1. Эффективность Zn против ряда видов вирусов в основном реализуется через физические процессы, такие как прикрепление вируса, инфицирование и снятие оболочки. Zn может также защищать или стабилизировать клеточную мембрану, что может способствовать блокированию проникновения вируса в клетку. С другой стороны, установлено, что Zn может ингибировать вирусную репликацию путем изменения протеолитического процессинга полипротеинов репликазы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в риновирусах, вирусах гриппа и гепатита С, а также снижать РНК-синтезирующую активность нидовирусов, к которому относится SARS-CoV-2 [42, 43].
Повышение противовирусного иммунитета за счет Zn также может происходить за счет усиления выработки интерферона-α и увеличения его противовирусной активности. Zn обладает противовоспалительной активностью, подавляя передачу сигналов NF κB и модулируя функции регуляторных Т-клеток. Улучшение статуса Zn может также снижать риск сочетанной бактериальной инфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия Zn против Streptococcus pneumoniae [40].
Статус Zn также тесно связан с факторами риска тяжелого течения ОРВИ, гриппа и COVID-19, включая пожилой возраст/старение, иммунную недостаточность, ожирение, сахарный диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска дефицита Zn [40, 44, 45]. Тяжелый ранее существовавший дефицит Zn может предрасполагать пациентов к тяжелому прогрессированию COVID-19 [46], в то же время добавки Zn ассоциируются с более низким уровнем смертности среди пациентов с COVID-19 [47].
Способность Zn повышать врожденный и адаптивный иммунитет в ходе вирусной инфекции, соответственно, добавление Zn может быть полезной стратегией для снижения глобального бремени ОРВИ, в т.ч. и COVID-19, среди пожилых людей, коморбидных пациентов и других групп риска [48–50]. Бразильские ученые в систематическом обзоре подчеркивают необходимость контроля уровня Zn в организме, целесообразность раннего выявления его дефицита, а также поддержания его гомеостаза в организме для укрепления иммунной системы в периоды сезонных ОРВИ и гриппа, а также пандемии COVID-19 [51].
Комбинация Se и Zn оказывает наиболее выраженное положительное влияние на иммуномодуляцию при ОРВИ среди микроэлементов [52], в то же время их недостаточность повышает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [53, 54].
Баланс между дефицитом и избытком Se и Zn оказывает решающее влияние на прогноз инфекции SARS-CoV-2, поэтому мониторинг их уровней может способствовать улучшению исходов у пациентов, страдающих COVID-19 [55].
Международная группа ученых, включившая и российских специалистов, в рамках совместного исследования [56] провела онлайн-поиск статей, опубликованных в период с 2010 по 2020 г., о Se, Zn и связанных с ними вирусных инфекциях. Авторы в рамках систематического обзора отметили, что адекватное снабжение Se и Zn необходимо для устойчивости к COVID-19 и другим вирусным инфекциям, адекватной иммунной функции и уменьшения воспаления. Авторы рекомендуют начать прием адаптированных пищевых добавок в зонах высокого риска и/или вскоре после подозрения на инфицирование SARS-CoV-2.
Аскорбиновая кислота (витамин С)
Витамин С участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Обладает антиоксидантными свойствами. В мета-анализе ученых из Бостона (США) показано, что добавки витамина С снижают риск ОРВИ (относительный риск [ОР]=0,96; 95% ДИ от 0,93 до 0,99; p=0,01) и сокращают продолжительность симптомов (разница в процентах: -9%; 95% ДИ от -16 до -2%; р=0,014) [57]. Витамин С уменьшает выраженность обострения инфекций дыхательных путей, восстанавливая дисфункциональный эпителиальный барьер легких [58].
Финские ученые провели анализ более 60 исследований, изучавших влияние витамина С на простуду [59]. Авторы отметили, что у лиц, подвергавшихся тяжелому острому физическому стрессу, заболеваемость простудой в группах, принимавших витамин С, снижается в среднем на 50%.
В другом обзоре этой группы ученых [60] показано значительное снижение заболеваемости простудой в различных группах, получавших витамин С (ОР=0,50; 95% ДИ: 0,35–0,69).
Исследователи из США [61] отметили, что интенсивные физические нагрузки у профессиональных спортсменов увеличивают риск инфекций верхних дыхательных путей, но продолжительность симптомов простуды уменьшается c применением таблеток с витамином С и Zn. Британские ученые [62] предполагают, что высокое потребление витамина С защищает не только от респираторных инфекций, но и от сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы продемонстрировали, что увеличение пищевого витамина С на 60 мг в день (около одного апельсина) у пациентов в возрасте 65–74 лет было связано со снижением концентрации фибриногена на 0,15 г/л, что эквивалентно (согласно проспективным исследованиям) снижению примерно на 10% риска ишемической болезни сердца. Актуальность роли ОРВИ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний продемонстрирована в недавних отечественных обзорах [63, 64].
Пациенты с гиповитаминозом С, ОРВИ и такими тяжелыми респираторными инфекциями, как COVID-19, могут получать пользу от приема витамина С из-за его хорошего профиля безопасности, простоты использования [65]. В обзоре ученых из Южной Кореи [66] указывается, что введение витамина С увеличивало выживаемость пациентов с COVID-19 за счет ослабления чрезмерной активации иммунного ответа. Витамин С также ослабляет чрезмерные воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток. Кроме того, прием витамина C позволяет нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах [66].
Витамин C обладает множеством фармакологических характеристик, противовирусным, антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действиями, что делает его потенциальным терапевтическим вариантом при лечении не только ОРВИ, но и COVID-19, что обосновывает целесообразность его добавления в протоколы ведения пациентов с COVID-19 [65, 67, 68]. Добавки с витамином С и Zn могут быть полезными и для смягчения клинических симптомов COVID-19 [69].
Исследователи из Новой Зеландии и США в систематическом обзоре [70] указывают на многоуровневую поддержку иммунитета при использовании витамина С, которая заключается в профилактике развития респираторной инфекции; ослаблении симптомов и тяжести инфекции; дополнительной терапии при тяжелых заболеваниях; ослаблении продолжающихся осложнений (в частности, длительного COVID); а также в поддержке иммунизации.
Представленные выше данные демонстрируют позитивную роль включения Se, Zn и витамина С в комплексное лечение ОРВИ, в т.ч. COVID-19, и таким ВМК может быть Селцинк Ультра Флю®.
ВМК востребованы также в качестве средств неспецифической профилактики и на этапе реабилитации после перенесенной вирусной инфекции, в т.ч. при развитии пост-COVID-синдрома. В качестве препарата выбора на этих этапах курации пациентов можно рассматривать комбинированный ВМК Селцинк Плюс® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic), в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающих антиоксидантной активностью, в частности Se – 50 мкг; Zn – 8 мг; β-каротин – 4,8 мг; витамин Е – 31,5 мг; витамин С – 180 мг. Эффекты Селцинк Плюс® обусловлены свойствами входящих в состав препарата микроэлементов: Se, Zn и витамина С, рассмотренными выше, и дополнены позитивными эффектами витаминов А и Е.
В Национальном консенсусе «Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», 2020, [11] отмечается, что считается целесообразным назначение пациентам с сахарным диабетом антиоксидантных комплексов, содержащих микроэлементы (например, Se, Zn и др.) и витамины А, Е, С [6].
Витамин А
Витамин А относится к жирорастворимым витаминам. Оказывает многообразное влияние на жизнедеятельность организма. Играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (вследствие массы ненасыщенных связей), участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Витамин А поддерживает фагоцитарную активность макрофагов [58].
При кори связанный с ней дефицит витамина A увеличивает тяжесть заболевания, а своевременное введение добавок во время выздоровления снижает смертность и ускоряет выздоровление [71].
Витамин А может играть аналогичную роль при ОРВИ и COVID-19. Во-первых, витамин A важен для поддержания врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя избавлению от первичной инфекции, а также минимизируя риски вторичных инфекций. Во-вторых, витамин A играет уникальную роль в дыхательных путях, сводя к минимуму повреждающее воспаление, поддерживая восстановление респираторного эпителия и предотвращая фиброз. В-третьих, дефицит витамина A может развиваться во время ОРВИ и COVID-19 из-за специфического воздействия на запасы легких и печени, вызванного воспалением и нарушением функции почек, что позволяет предположить, что для восстановления адекватного статуса могут потребоваться добавки. В-четвертых, добавка витамина A может противодействовать побочным эффектам SARS-CoV2 на ангиотензиновую систему, а также сводить к минимуму побочные эффекты некоторых методов лечения COVID-19. Таким образом, оценка взаимодействия инфекции SARS-CoV2 с метаболизмом витамина A может обеспечивать более эффективную терапию COVID-19 [71].
В немецком проспективном многоцентровом наблюдательном перекрестном исследовании у пациентов с COVID-19 отмечены значительно сниженные уровни витамина А в плазме, в значительной степени связанные с острым респираторным дистресс-синдромом и повышенной смертностью [72].
Витамин Е
Витамин Е оказывает антиоксидантное действие и взаимодействует с фактором транскрипции Nrf-2, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании, других важнейших процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров, стимулирует синтез белков и коллагена [73].
Витамин E играет важную роль в иммуномодуляции и ингибировании продукции провоспалительных цитокинов [58, 66, 74]. Витамин Е поддерживает функции, опосредованные Т-клетками, оптимизацию ответа Th1 и подавление ответа Th2 [75].
Дефицит микронутриентов, особенно Se [76] и витамина А [71, 77], может приводить к снижению концентрации антител, снижению цитотоксичности NK-клеток, нарушению клеточного иммунитета и ослаблению ответа на вакцинацию [75].
Синдром хронической усталости (СХУ), или миалгический энцефаломиелит, известен как полисистемное и сложное заболевание, вызывающее усталость и длительную нетрудоспособность в образовательной, профессиональной, социальной или личной деятельности. Диагностика этого состояния затруднена ввиду отсутствия надлежащего и подходящего диагностического лабораторного теста помимо его разнообразных симптомов [78–80].
В качестве разновидности СХУ можно рассматривать синдром поствирусной усталости, представляющий собой широко распространенное хроническое неврологическое заболевание без определенного этиологического фактора (факторов), фактических диагностических тестов и одобренных фармакологических методов лечения, терапии или лечения [81]. В качестве основного патогенетического механизма предлагается рассматривать роль окислительного стресса [82].
Канадские ученые отмечают, что СХУ не считается исключительно постинфекционным заболеванием, однако он этиопатогенетически связан с несколькими инфекционными агентами, включая грипп, вирус Эпштейна–Барр, Ку-лихорадку, другие респираторные вирусы, в т.ч. и коронавирусы. Между постострыми симптомами COVID-19 и СХУ есть много общего, поэтому предлагается рассматривать COVID-19 в качестве инфекционного триггера для СХУ [83].
Известно, что дефицит ряда питательных веществ (витамина С, Se, Zn, комплекса витаминов группы В, фолиевой кислоты, незаменимых аминокислот и жирных кислот) играет важную роль в тяжести и обострении симптомов СХУ [78, 79].
В систематическом обзоре австралийских ученых отмечается, что нутрицевтические вмешательства приводят к уменьшению уровня усталости у пациентов с СХУ [80]. Роль окислительного стресса в СХУ является важной областью для текущих и будущих исследований, поскольку она предполагает использование антиоксидантов в лечении СХУ [82, 84, 85], включая добавки Zn [86]. Испанские ученые показали, что пероральный прием Zn в течение 16 недель безо-пасен и потенциально эффективен для снижения утомляемости и улучшения качества жизни при СХУ [87]. В других исследованиях отмечается эффективность при СХУ Se [88, 89], витаминов Е [90–92] и С [93].
Заключение
Респираторные вирусы особенно досаждают малышам, и в педиатрической практике выделена особая группа – «часто болеющие дети» [94]. Однако и часто болеющие взрослые не такое уж редкое явление в практике терапевта и врача общей практики [11, 95, 96]. Приведенные в обзоре данные позволяют рекомендовать определение у данной категории пациентов уровней Zn, Se и витаминов А, С, Е, и при сниженном уровне этих компонентов целесообразно рассматривать вопрос о назначении ВМК с целью ликвидации дефицита основных микронутриентов [11, 97].
Наличие в арсенале практического врача двух форм ВМК Селцинк® на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи позволит повысить эффективность лечения (Селцинк Ультра Флю®), а также профилактики и реабилитации пациентов (Селцинк Плюс®) с ОРВИ и НКВИ COVID-19.
