Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – широко распространенная патология, с которой может столкнуться в практической работе врач любой специальности. Клинические проявления ее так многолики и разнообразны, что зачастую сложно объединить множество симптомов воедино и за частной симптоматикой увидеть системную патологию. Между тем врожденные и/или наследственные дефекты соединительной ткани способны привести к нарушению жизненно важных функций и иметь заведомо серьезный прогноз для жизни и трудоспособности пациентов [12, 17]. В связи с этим особую ответственность на врача налагает установление диагноза при первой встрече с больным, что позволяет избежать ранней инвалидности и сокращения продолжительности жизни (до 40–45 лет).
Соединительная ткань (СТ) по своей значимости занимает в организме особое место, составляя около 50 % всей массы тела. Источником развития СТ является мезенхима (эмбриональная СТ), из которой формируются внешне столь не похожие друг на друга ткани: кожа и кости, кровь и лимфа, гладкие мышцы и хрящи [15]. СТ в отличие от любого другого типа ткани имеет уникальную структуру, состоящую из хорошо развитой внеклеточной матрицы и сравнительно небольшого числа клеток. Любой дисбаланс в этой тонко настроенной системе может приводить к ДСТ. Термин “дисплазия” означает абнормальный рост/развитие ткани или органа.
Дисплазия СТ может происходить вследствие:
• абнормального синтеза коллагена;
• чрезмерной деградации коллагена;
• нарушения структуры коллагеновых волокон вследствие недостаточной поперечной сшивки;
• аналогичных аномалий, связанных с эластиновыми волокнами;
• разрушения ткани в результате аутоиммунных реакций;
• многих других, не изученных на сегодняшний момент механизмов [11].
Большинство авторов разделяют наследственные заболевания СТ на дифференцированные и недифференцированные. Дифференцированные соединительнотканные дисплазии (ДСТД), в основе которых лежат вполне определенные и хорошо изученные генные дефекты, имеют установленный тип наследования, характерное поражение СТ и достаточно четкую клиническую картину. Наиболее частыми представителями ДСТД являются: синдромы Марфана и Элерса–Данлоса, синдром гипермобильности суставов, синдром первичного пролапса митрального клапана (ПМК), несовершенный остеогенез и синдром вялой кожи [14]. По многим из перечисленных наследственных заболеваний имеются международные консенсусы, и все мировое сообщество пользуется существующими рекомендациями, которые детально описывают алгоритмы диагностики ДСТ. Однако в подавляющем большинстве случаев набор фенотипических признаков у больных, обращающихся к врачу, не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний. Подобные случаи следует с полным основанием относить к недифференцированным ДСТ (НДСТ) [6, 8].
Точных данных о распространенности ДСТ сегодня не существует, что обусловлено использованием авторами различных классификационных и диагностических подходов. Можно лишь предполагать, что частота выявления признаков ДСТ различной степени выраженности достаточно велика. Так, распространенность ДСТ у лиц молодого возраста колеблется от 14 до 85 %, ПМК – до 30 %, гипермобильность суставов – 10–20 %, воронкообразная деформация грудной клетки – 0,3–2,6 %, а сколиоз – 1,7 % (Soucacos и соавт., 1997). По данным Трисветовой Е.Л. и Юдиной О.А., исследовавших более 600 умерших, НДСТ встречается в 95 % случаев.
Для диагностики НДСТ традиционно используют внешние и внутренние фенотипические признаки дисплазии. Внешние признаки разделяются на костно-скелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития. К внутренним относятся диспластические изменения со стороны зрительного анализатора, сердечно-сосудистой системы, легких, органов брюшной полости, нервной системы. Нечаева Г.И. выделяет основные синдромы, развивающиеся у лиц с ДСТ в разном возрасте: синдром вегето-сосудистой дистонии – от 0 до 19 лет, сосудистый синдром – 15–25 лет, скелетопатии – 6–17 лет, кардиомиопатия – 3–19 лет, клапанный синдром – 5–20 лет, психосоциальная дезадаптация – от 13 до 45 лет [5]. Осведомленность о многообразии симптоматики НДСТ, системный подход нацеливают на поиск иных клинических проявлений данной патологии. В качестве нового внешнего фенотипического маркера ДСТ описан радиально-лакунарный тип радужной оболочки глаза [7], а в качестве внутреннего – первичная недостаточность баугиниевой заслонки (врожденная неполноценность илеоцекального клапанного аппарата) [11].
Хотя часто подразумевают, что этиология ДСТ имеет генетический компонент, исчерпывающего анализа относительной роли факторов окружающей среды и генетических факторов не проводилось. Наиболее изучена в настоящее время роль дефицита магния в генезе ДСТ. Многочисленные научные работы, крупные статистические исследования, проведенные в разных странах мира, перевели проблему дефицита магния из теоретического в практическое русло. Особую значимость работы по магнию приобрели в последнее десятилетие, когда стало известно, что магний и кальций относятся к элементам, отвечающим за стабилизацию генома. Генотип человека не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа являются постоянными внутренними факторами риска магний-зависимых заболеваний в отличие от внешних факторов, таких как экологическая обстановка, пища, состав воды, курение, алкоголь, стресс и т. д. Поэтому при обнаружении полиморфизмов генов и при наличии семейной предрасположенности к дефициту магния, риск развития магний-зависимых заболеваний у таких пациентов повышен в десятки раз по сравнению с лицами, имеющими нормальный генетический статус.
Дефицит магния, как и дефицит многих других микронутриентов, весьма распространен и относится к “болезням цивилизации”. Группу риска составляют дети и люди старше 60 лет, на которых магниевый дефицит может оказывать наибольшее воздействие. Кроме того, группой риска по формированию дефицита магния являются женщины репродуктивного возраста и беременные. На сегодня известно, что дефицит магния выявляется у 30 % беременных женщин и новорожденных детей (Воронцова И.М., 2005).
Магний формально относится к макроэлементам – общее его содержание в организме составляет у взрослого человека около 21–28 г (в среднем 24 г). Около 2 % магния содержится в биологических жидкостях (1,0 % – в межклеточном пространстве, 0,5 % – в эритроцитах и 0,3 % – в плазме), 98 % – в скелете, мышцах и мягких тканях. Более половины магния (до 53–60 %) концентрируется в дентине и эмали зубов, костях и в тканях с наиболее высокой метаболической активностью и высокой концентрацией митохондрий (мозге, сердце, мышцах, почках, печени) [3]. Лидирующей тканью по накоплению магния является плацента (Spatling, 1988).
Магний – универсальный регулятор биохимических и физиологических процессов в организме: он участвует в энергетическом, пластическом и электролитном обмене [1, 3]. Особый интерес магний представляет как физиологический фактор синтеза коллагена. С одной стороны, при недостаточной концентрации магния происходит усиление деградации коллагеновых и, возможно, эластиновых волокон, а также полисахаридных нитей гиалуроната. С другой стороны, дефицит магния способствует повышению секреции металлопротеиназ, усилению активности лизилоксидазы и трансглутаминазы [13]. В результате дестабилизируется тРНК, замедляется синтез белков СТ. Например, у пациентов с ПМК выявлено увеличение концентрации маркеров дефицита формирования СТ – повышены уровни гиалуровой кислоты, сульфатированных протеогликанов, неполноценного коллагена I, III и V типов [3].
Последствия дефицита магния можно представить следующим образом. Первая группа заболеваний связана с нарушением электрической возбудимости клетки, при этом повышается возбудимость нервных клеток, кардиомиоцитов, клеток скелетной, а также гладкой мускулатуры внутренних органов и сосудов. Вторая группа проблем определена участием магния в ферментных реакциях по обслуживанию обмена углеводов и АТФ, и на фоне его дефицита наблюдаются повышенная утомляемость, неадекватный теплообмен. Третья группа нарушений связана со структурообразующей ролью магния в медиаторном обмене (катехоламинов, тирозина, дофамина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты) [10]. Эта группа нарушений сопровождается депрессией, нарушением внимания, памяти, координации движений. Кроме того, длительный дефицит магния, особенно в сочетании с гиподинамией и дефицитом кальция, является одним из условий формирования сколиоза и остеохондроза позвоночника.
Таким образом, нарушение гомеостаза магния играет существенную роль в развитии заболеваний практически всех систем организма, в первую очередь нервной, костной, сердечно-сосудистой и репродуктивной. Поэтому ранняя диагностика ДСТ, особенно у детей, позволяет осуществлять соответствующую реабилитационную терапию и предотвращать прогрессирование заболевания. Одним из наиболее ярких терапевтических результатов является эффективное лечение детей с ДСТ (главным образом с ПМК) магнийсодержащим препаратом [14].
На заключительном пленарном заседании Российского национального конгресса кардиологов, проходившем в Москве в октябре 2009 г., на утверждение были представлены рекомендации для практических врачей. В перечень патологических состояний были включены наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) в кардиологии. Согласно рекомендациям по рациональной фармакотерапии, всем пациентам с признаками ННСТ целесообразно назначать курсовой прием препаратов, прямо и опосредованно влияющих на метаболизм СТ: стимуляторов коллагенообразования в сочетании с микроэлементными добавками, такими как магния оротат (Магнерот®).
Диагностика ДСТ базируется главным образом на многообразии клинико-морфологических проявлений и данных дополнительных методов исследования. При этом существует достаточно тесная взаимосвязь между числом внешних фенотипических признаков ДСТ и частотой ее выявления во внутренних органах, прежде всего в сердце (Соловьева Л.В., 1998). В настоящее время разрабатываются клинико-прогностические критерии НДСТ для выделения группы риска по инвалидизации и/или ранней и внезапной смерти [2]. Для более 200 признаков ДСТ определен их диагностический вес, условно рассчитанный в баллах.
Наиболее информативными признаками ДСТ являются:
• воронкообразная деформация грудной клетки III степени;
• килевидная деформация корпокостального и костального типов;
• кифосколиоз III–IV степени (более 15 °) по Чаклину В.Д.;
• воронкообразная деформация II степени;
• содержание общего оксипролина в суточной моче более 3 норм;
• кифосколиоз II степени;
• килевидная деформация манубриостернального типа;
• содержание гликозаминогликанов в суточной моче более 3 норм;
• сниженный индекс массы тела (менее 18,5 кг/м²).
Еще одной важной находкой при ПМК как частном проявлении ДСТ является удлинение интервала QT, предиктора внезапной сердечной смерти. Частота его выявления варьируется в широких пределах в зависимости от метода диагностики: при регистрации электрокардиограммы в покое (ЭКГ-покоя) – 2,5–26,5 %, при Холтер-ЭКГ – до 35,7 % [16].
На основании вышеизложенного следует подчеркнуть, что пациенты, имеющие стигмы патологии СТ, а также члены их семей нуждаются во всестороннем глубоком генетическом, иммунологическом и общеклиническом обследовании. В связи с изменением структуры заболеваемости в сторону увеличения удельного веса наследственной патологии потребность в углубленном исследовании возрастает.
