Применение магнийсодержащего препарата для лечения больных первичной открытоугольной глаукомой

Патогенез первичной открыто­угольной глаукомы (ПОУГ) как многофакторного нейро­дегенеративного заболевания остается до конца не изученным, и современ­ные средства терапии далеко не всегда эффективно предотвращают развитие глаукомной оптической невропатии [4, 16]. В связи с этим дальнейшее углубленное изучение механизмов глаукомного поражения и поиск патоге­нетически обоснованных средств лече­ния ПОУГ актуальны как с научной, так и с практической точки зрения. В последние годы было высказано предположение, что одним из важных звеньев в патогенезе ПОУГ может быть нарушение биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза, вызванное деструкцией и ремоделиро­ванием соединительнотканных струк­тур [2, 4, 9] вследствие дисбаланса бел­кового, в частности ферментативного, обмена, когда нарушена секреция или активность матричных металлопротеи­наз (ММП – ферментов, связанных с ионами металлов Zn, Mg, Ca), а также лизилоксидазы и трансглутаминазы [14]. В связи с этим сдвиги в содержа­нии микроэлементов (МЭ), играющих важнейшую роль в метаболизме соеди­нительной ткани, а также обеспечива­ющих метаболическую активность вну­триглазной жидкости (ВЖ), могут быть значимым фактором развития ПОУГ.

Кроме обеспечения активности ММП существенные функции жиз­ненно необходимых МЭ в их опти­мальных дозах, как известно, состоят в том, что каждый из них входит в состав активного центра обширной группы ферментов, в т. ч. ферментов нейронов и глии, участвуя в синтезе нейроспе­цифических белков, нейромедиаторов, миелина, нейропептидов, катехолами­нов, стабилизируя цитоскелет нейро­на. МЭ формируют пул антиоксидан­тов, обеспечивают транссинаптиче­ское проведение нервных импульсов [1, 15]. Поскольку определенные МЭ вовлечены в нейрохимические процес­сы, их избыток или дефицит может спровоцировать апоптоз нервных кле­ток [6, 14]. В частности, дефицит цито­зольного магния в нейронах является наиболее ранним и точным маркером апоптоза [15, 24].

Единичные исследования выявили также, что в ВЖ пациентов с ПОУГ имеются определенные сдвиги в содержании некоторых МЭ, в первую очередь участвующих в метаболиз­ме белков, в т. ч. коллагена и других компонентов соединительной ткани, а также в функционировании антиок­сидантной защитной системы [10–13, 19, 20, 25].

Одним из МЭ, который, возмож­но, играет важную роль в патогенезе ПОУГ, является Mg, поскольку углу­бленные исследования соединитель­ной ткани показали ключевое участие Mg в ее метаболизме [17, 27]. Являясь универсальным регулятором обменных процессов, Mg²⁺ участвует в энерге­тическом (комплексирование с АТФ и активация АТФаз, окислительное фосфорилирование, гликолиз), пла­стическом (синтез белка, липидов, нуклеиновых кислот), электролитном обмене [15, 24, 28]. Предполагают, что дефицит Mg²⁺ приводит к нарушению активности ММП (в частности, кол­лагеназ) [7, 17]. Воздействие Mg²⁺ на соединительную ткань не ограничива­ется коллагеном и коллагенaзами, этот микроэлемент влияет на состояние микрофибрилл и эластина – основ­ных компонентов гибких волокон. Деградация волокон эластина может значительно возрастать (в 2–3 раза) в присутствии Mg²⁺, а дефицит Mg²⁺⁺ соответствует более низкой активности эластаз [7, 24]. В контексте патогенеза глаукомы важно отметить, что транс­глутаминаза – фермент, формирую­щий поперечные глутамин-лизиновые сшивки, соединяющие вместе цепи эластина, активизируется Ca²⁺ и инги­бируется его естественным физиоло­гическим антагонистом Mg²⁺ [6, 18, 24, 27]. В связи с этим важным явля­ется адекватный общий и локальный кальциево-магниевый баланс. В т. ч. может иметь патогенетическое значе­ние дисбаланс в системном поступле­нии кальция/магния. Показано, что регулярное несбалансированное упо­требление биологически активных добавок, содержащих кальций и желе­зо выше пороговых значений (Ca ≥ 800 мг/сут, Fe ≥ 18 мг/сут), значимо увели­чивает риск развития глаукомы [29].

Магний влияет на кальций-зависимый синтез NO, косвенно регулирует проли­ферацию нервных клеток и их пластич­ность. Кроме того, Mg²⁺может ингиби­ровать медь-зависимую лизилоксидазу [27], также вовлеченную в поперечную сшивку цепей эластинов и/или колла­генов. Соответственно, дефицит Mg²⁺ может приводить к активизации попе­речной сшивки коллагена и эластина, а этот процесс наряду с нарушением активности ММП приводит к своего рода грануляризации соединительной ткани [27] и как следствие – к увеличе­нию ее жесткости, выявленной клини­ческими исследованиями [2, 9].

О потенциально важной роли маг­ния в патогенезе ПОУГ свидетельству­ют также его метаболические функ­ции. Mg влияет на вязкость крови, снижая агрегационную способность тромбоцитов, и поддерживает нор­мальный трансмембранный потенциал в электровозбудимых тканях, в т. ч. в сетчатке [30]. По данным J. Ge [21], при ПОУГ отмечается нарушение рео­логических свойств крови (синдром “гипервязкости”), ассоциированное с аномальными уровнями Zn, Mg, Fe, что способствует ухудшению кровос­набжения глаукомного глаза и сниже­нию зрительных функций.

Ионы Mg²⁺участвуют в регуля­ции активности ренин-ангиотензин­альдостероновой системы, и при их дефиците создаются более благопри­ятные условия для системной вазокон­стрикции [26]. Доказано участие ионов Mg в регуляции работы глутаматных и НМДА-(N-метил-D-аспартат)­рецепторов. Ионы Mg демонстрируют антиэксайтотоксический эффект: они способны подавлять высвобождение глутамата, а также вступать с ним в неконкурентный антагонизм на уров­не НМДА-рецепторов. Это свидетель­ствует о нейропротекторном действии данного микроэлемента [5, 6].

Кроме воздействия на клеточном уровне ионы Mg проявляют и другие свойства. Mg обладает системным гипо­тензивным эффектом, улучшает мозго­вой кровоток путем непосредственного воздействия на тонус сосудов, а также блокируя эндотелин-1. Последнее обстоятельство также существенно в контексте патогенеза ПОУГ, т. к. кон­центрация эндотелина-1 возрастает в ВЖ глаукомных пациентов [23], что, возможно, играет немаловажную роль в возникновении ишемии и гибели ган­глиозных клеток сетчатки [3].

С учетом потенциальной значимости местных и общих нарушений обмена Mg в патогенезе глаукомы представ­ляется целесообразным изучать его содержание в тканях и средах глауком­ных глаз, а также оценивать оправдан­ность системного применения биодо­ступного магнийсодержащего препа­рата в лечении пациентов с ПОУГ.

В настоящее время в общей клини­ческой практике широко использует­ся препарат Mg нового поколения – Магнерот^®(магния оротат), в котором этот микроэлемент сочетается с т. н. магний-протекторами – соединения­ми, усиливающими абсорбцию Mg и его транспорт в клетку [5]. Препарат Магнерот^®содержит оротат магния, в связи с этим он обладает не толь­ко высокой биодоступностью, но и рядом дополнительных (синергичных) эффектов, связанных с ее биологиче­ской ролью. Важным преимуществом этого препарата является его само­стоятельное кардиопротекторное и антисклеротическое действие, что без­условно важно для пациентов старшего возраста с ПОУГ. Препарат положи­тельно воздействует на энергетический метаболизм, структуру соединительной ткани, сосудистый тонус и обладает нейропротекторным действием [5].

Целями настоящей работы явились: 1) изучение содержания Mg во влаге передней камеры, склере и слезной жидкости пациентов с ПОУГ различ­ных стадий; 2) оценка целесообраз­ности включения магнийсодержащего препарата в комплекс медикаментоз­ной терапии ПОУГ.

Материал и методы

Проведен микроэлементный анализ проб водянистой влаги (0,1–0,2 мл) и образцов склеральной ткани, получен­ных при синустрабекулэктомии с про­филактической задней трепанацией склеры у 18 пациентов (8 мужчин и 10 женщин) в возрасте 49–86 лет с ПОУГ различных стадий, а также проб слез­ной жидкости, взятых до и после при­менения магнийсодержащего препарата Магнерот^®18 пациентами 42–72 лет (10 мужчин и 8 женщин) с ПОУГ различ­ных стадий. Группу контроля составили 16 пациентов с катарактой (без глауко­мы), у которых брали пробы водянистой влаги во время экстракции катаракты.

Всем пациентам кроме общего офтальмологического статуса опреде­ляли внутриглазное давление (ВГД) методом Маклакова (грузом 10 г), роговично-компенсированное давле­ние (ВГДрк), давление, приравненное к ВГД, по Гольдману (ВГДг) и величину корнеального гистерезиса (КГ) с помо­щью прибора ORA (Reichert, USA), проводили тонографию (Глаутест 60, Россия), оценивали динамику поля зрения методом статической компью­терной периметрии и состояние диска зрительного нерва с помощью рети­нальной томографии.

Состояние полей зрения оценивали на анализаторе Humphrey Visual Field Analyzer II (HFA II) 750 (ФРГ). Всем пациентам проведен центральный пороговый тест 30-2. Анализирована сумма пороговых значений светочув­ствительности сетчатки в каждом ква­дранте (дБ), а также среднестатистиче­ские показатели среднего отклонения (MD – mean deviation,) и среднеква­дратичного отклонения (PSD – pattern standart deviation).

Ретинотомографическое исследова­ние проведено методом конфокальной сканирующей лазерной офтальмо­скопии на приборе Heidelberg Retina Tomograph II (Heidelberg Engineering, ФРГ).

Для микроэлементного анали­за использован масс-спектрометр с ионизацией в индуктивно-связанной плазме (Перкин Элмер, ELAN DRC II США) [13].

Результаты и обсуждение

Результаты микроэлементного ана­лиза показали значительное снижение уровня Mg во всех исследованных тка­нях и средах глаукомных глаз. Так, концентрация Mg в образцах склеры глаз с I и II стадиями ПОУГ составила 19,3 ± 1,8 мг/л, а при ПОУГ III и IV стадий – 17,5 ± 1,2 мг/л, что значи­тельно ниже уровня Mg в нормальной склеральной ткани передней области – 177 ± 8,0 мг/л (p < 0,001) [8].

Аналогичное существенное сниже­ние содержания Mg выявлено и при исследовании проб ВЖ: в контрольной группе (при катаракте) этот показатель составил 6,7 ± 0,9 мг/л, при I и II ста­диях ПОУГ его значения ниже – 5,9 ± 0,5 мг/л, а при ПОУГ III и IV стадий еще ниже – 3,0 ± 0,4 мг/л (p < 0,02).

Согласно данным литературы, кон­центрация Mg в слезной жидкости здоровых глаз сравнима (или немно­го ниже) с его уровнем в сыворотке крови, т. е. составляет для лиц старшей возрастной группы 0,66–0,99 ммол/л [5, 22]. В то же время результаты наших исследований микроэлементного ана­лиза слезной жидкости показали, что при ПОУГ Mg в этой биологической жидкости выявляется практически в следовых количествах.

Подтверждением пониженной кон­центрации Mg тканях глаукомных глаз явились результаты наших предыдущих сравнительных исследований микроэ­лементного состава сетчатки глаз, уда­ленных в связи с терминальной глау­комой или вследствие других причин. В сетчатке энуклеированных глаз без глаукомы содержание Mg составило 105,0 ± 11,6 мг/л, при наличии глауко­мы этот показатель был ниже – 85,9 ± 9,4 мг/л [11, 12].

Выявленное снижение уровня Mg в тканях и средах глаукомных глаз, а также приведенные данные литерату­ры о метаболических функциях этого микроэлемента являются, на наш взгляд, основанием для оценки целе­сообразности включения в комплекс медикаментозной терапии ПОУГ пре­паратов, способных восполнить имею­щийся магниевый дефицит. В каче­стве такого средства, как было указано выше, нами был выбран Магнерот^® (Вёрваг Фарма ГмбХ и КоКг, ФРГ).

Магнерот^®назначали перорально в качестве дополнительного средства (на фоне инстилляционного антигипер­тензивного режима) в соответствии с инструкцией по его применению: еже­дневно по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 1 таблетке 2–3 раза в сутки. Общая продолжительность приема препарата составила 6–8 недель.

Микроэлементный анализ слезной жидкости обследованных пациентов с ПОУГ показал, что уровень Mg, опре­делявшийся до лечения в следовых количествах, после лечения повысился до 0,26–0,3 мг/л. После курса лечения и через 1, 2–3 и 5 месяцев после его окончания оценивали субъективные и объективные показатели структурно­функционального состояния орга­на зрения. Результаты обследования показали, что в целом пациенты хоро­шо переносили препарат, лишь один пациент прекратил лечение из-за воз­никших побочных эффектов.

Некорригированная и максималь­но корригированная острота зрения оставалась практически стабильной на протяжении всего периода наблюде­ния. Так, через 2 месяца после оконча­ния приема препарата острота зрения без коррекции составила в среднем 0,40 ± 0,07, в то время как исходно этот показатель был 0,37 ± 0,07, при этом острота зрения с максимальной коррекцией за указанный период не изменилась, составив 0,91 ± 0,03 как до, так и спустя 2 месяца после окон­чания курса лечения.

Установлено, что применение Магнерота^®оказало статистически значимое воздействие на уровень ВГД, в среднем снижая его, по данным раз­личных методов измерения, на 2,0–4,1 мм рт. ст. Результаты определения ВГД различными методами – тонографиче­ски (Ро), по Маклакову и с помощью ORA (ВГДрк и ВГДг) до и через 2 меся­ца после курса лечения представлены в таблице.

Таблица. Динамика ВГД, измеренного различными методами, в результате лечения пациентов с ПОУГ препаратом Магнерот

Данные, представленные в табли­це, показывают, что наибольшее сни­жение ВГД отмечается по показателю роговично-компенсированного дав­ления (ВГДрк), что можно расценить как косвенное свидетельство влияния препарата на биомеханические параме­тры корнеосклеральной капсулы глаза, поскольку именно ВГДрк в наимень­шей степени зависит от этих параме­тров глаукомного глаза [2]. При этом биомеханический показатель – корне­альный гистерезис (КГ), определяемый, как и ВГДрк, с помощью прибора ORA, демонстрирует тенденцию к увеличе­нию: исходно КГ составлял 10,3 ± 0,5 мм рт. ст., после лечения – 10,8 ± 0,6 мм рт. ст., что также подтверждает ком­плексное положительное воздействие препарата на протеолитические и мета­болические процессы в соединительнот­канных структурах глаукомного глаза.

Представленное в таблице достовер­ное снижение тонографического ВГД (Ро) в среднем сопровождалось слабым (статистически незначимым) увеличе­нием коэффициента легкости оттока с 0,178 ± 0,012 до 0,184 ± 0,013 мм²/ мин/мм рт. ст. Необходимо, однако, отметить, что после лечения диапазон значений (min–max) этого показате­ля сдвинулся в сторону более высоких цифр: с исходных 0,08–0,27 до 0,12– 0,34. Данные тонографии позволили также выявить снижение коэффициента Беккера, который исходно составлял в среднем 94,1 ± 9,2 и был близок к верх­ней границе нормы, а через 2 месяца после лечения уменьшился до 77,7 ± 6,0, что характеризует состояние дренажной системы глаза после лечения как более благоприятное. В целом результаты тонографического исследования свиде­тельствуют об определенном улучшении гидродинамики глаукомного глаза после курса лечения Магнеротом^®.

Динамику данных статической ком­пьютерной периметрии на фоне лече­ния Магнеротом^®анализировали по изменению общей депрессии полей зрения в четырех квадрантах. Сумму пороговых значений во всех протести­рованных точках оценивали в зависи­мости от стадии ПОУГ. По данным компьютерной периметрии, в 71,9 % случаев отмечено повышение свето­чувствительности центрального поля зрения (ЦПЗ) – 30° от точки фикса­ции, уменьшение количества и глуби­ны скотом, частичный переход абсо­лютных скотом в относительные. В 20,8 % случаев функциональные параметры остались без изменений и в 7,3 % слу­чаев отмечена отрицательная динами­ка периметрических показателей. При этом площадь ЦПЗ с нормальной све­точувствительностью увеличилась при I стадии ПОУГ на 17,4 %, при II – на 15,1 % и при III стадии – на 7,9 %. После окончания курса лечения отмечено увеличение пороговых значений све­точувствительности сетчатки в среднем на 18,4 дБ в верхне-назальном квадран­те, на 12,5 дБ – в нижне-назальном, на 16,2 дБ – в верхне-темпоральном и на 12,0 дБ – в нижне-темпоральном квадрантах. Как видно из результатов, наиболее значимое улучшение отмече­но в верхне-назальном квадранте, что особенно примечательно, поскольку у пациентов с глаукомой изменения поля зрения в этой зоне являются патогно­моничными. Динамика суммы порого­вых значений по квадрантам на фоне лечения в зависимости от стадии ПОУГ выглядит следующим образом: исхо­дный показатель, равный 540,8 ± 23,4 дБ при начальной стадии ПОУГ и 481,5 ± 19,6 при развитой стадии ПОУГ, уве­личился до 557,5 ± 18,8 и 496,3 ± 21,8 дБ соответственно.

Анализ изменений периметрического индекса MD, характеризующего общее снижение чувствительности, показал уменьшение общей депрессии свето­чувствительности сетчатки у отдельных пациентов с развитой глаукомой (от -5,8 до -3,9 дБ). Анализ изменений средне­статистического показателя PSD, харак­теризующего неоднородности в холме поля зрения и наиболее специфично­го для глаукомы, показал уменьшение количества относительных дефектов различной глубины (в среднем с 7,12 до 5,39 дБ). Среди пациентов с началь­ной стадией глаукомы изменение общей чувствительности было небольшим. Это представляется логичным, если учесть, что у большинства больных начальной стадией глаукомы при клинических проявлениях глаукомной оптической невропатии наблюдалась только общая депрессия поля зрения без локализо­ванных глубоких дефектов или участ­ки сниженной чувствительности в зоне Бьеррума.

Анализ данных сканирующей конфокальной ретинотомограммы на фоне применения Магнерота^®(см. рисунок) показал тенденцию к увели­чению средней толщины ретиналь­ных нервных волокон у пациентов с начальной (с 0,25 ± 0,02 до 0,27 ± 0,01 мм) и развитой стадиями глаукомы (с 0,19 ± 0,03 до 0,21 ± 0,02 мм), что свидетельствует о нейропротекторном действии препарата.

Рис. Ретинограммы пациентки М. до и после лечения Магнеротом^®

Заключение

Микроэлементный анализ сред и тка­ней глаз с глаукомой выявил наличие в них определенного дефицита Mg, необ­ходимого как для защиты нейрональных элементов сетчатки и зрительного нерва от дегенеративных процессов, характер­ных для глаукомного поражения, так и для регуляции метаболизма патоло­гически измененных соединительно­тканных структур глаукомных глаз. Это послужило основанием для вклю­чения магнийсодержащего препарата Магнерот^®в комплекс лечения паци­ентов с ПОУГ в качестве дополнения к необходимому медикаментозному антигипертензивному режиму. Первые результаты применения препарата пока­зали его благоприятное воздействие на структурно-функциональное состояние глаз с глаукомной оптиконевропатией: отмечено достоверное снижение ВГД и улучшение гидродинамики, определен­ная положительная динамика поля зре­ния и ретинотомографических параме­тров, зависящая от исходного состояния (стадии ПОУГ). Проведенное исследо­вание свидетельствует о перспективно­сти применения препарата Магнерот^®в комплексе медикаментозной терапии глаукомной оптической невропатии и необходимости дальнейшего всесторон­него изучения его клинической эффек­тивности.