Уровень здоровья, в частности репродуктивного здоровья женщин, имеет непосредственное отношение к процессам зачатия, течению беременности, перинатальным исходам. По данным Минздравсоцразвития РФ, в течение последних 16 лет заболеваемость населения Российской
Федерации постоянно растет (на 41,8 %), что связано, вероятно, с более эффективной выявляемостью болезней с помощью новых методов диагностики, а с другой стороны, с неэффективностью системы профилактики заболеваний. В структуре заболеваемости лидируют заболевания сердечно-сосудистой системы, при этом за 16 лет количество заболеваний системы кровообращения, костно-мышечной системы и соединительной ткани, приводящих к инвалидности, а также осложнений беременности, родов и послеродового периода возросло в 2 раза. С 1990 г. отмечается резкое увеличение числа детей, родившихся больными или заболевших в период новорожденности. В 2000–2006 гг. этот показатель достиг 40 % от общего числа детей, родившихся живыми [14]. По сравнению с 1991-м в 2007 г. частота осложнений беременности также увеличилась: анемии – в 2,3, преэклампсии – в 1,6, венозных осложнений – в 1,3, болезней щитовидной железы – в 7,0, заболеваний мочеполовой системы –
в 2,4, сахарного диабета – в 2,3 раза [21]. Снижение числа медицинских легальных абортов сопровождается неблагоприятным изменением структуры прерываний беременности, в частности ростом доли спонтанных абортов с 11,9 % в 2006 г. до 14,2 % в 2008-м; не снижается уровень поздних выкидышей [15]. Сохраняющееся превышение доли маловесных детей (5,75 %) над числом недоношенных (5,35 %) является объективным подтверждением низкого уровня репродуктивного здоровья женщин [21].
По данным эпидемиологических исследований, в России существует четыре основных фактора риска развития заболеваний (высокий уровень артериального давления, гиперхолестеринемия, табакокурение и чрезмерное потребление алкоголя), вклад которых в структуру общей смертности составляет 87,5 %. Около 34–46 % мужчин и 32–46 % женщин (в зависимости от региона) страдают артериальной гипертензией. При этом более 40 % мужчин и 25 % женщин не знают о том, что у них повышенное артериальное давление. Примерно у 60 % взрослых россиян уровень холестерина превышает рекомендуемый уровень, причем у 20 % из них его концентрация настолько высока, что требует медицинского вмешательства. С 1990 по 2006 г. потребление алкоголя на душу населения в РФ выросло не менее чем в 2,5 раза. Ежедневно в России употребляют алкогольные напитки (включая слабоалкогольные) 33 % юношей и 20 % девушек, около 70 % мужчин и 47 % женщин. В Российской Федерации потребление сигарет с 1985 по 2006 г. увеличилось на 87 %, в основном за счет увеличения курильщиков среди женщин и подростков. В настоящее время в стране курят более 40 млн человек: 63 % мужчин и 30 % женщин, 40 % юношей и 7 % девушек. Темп роста курящих в России является одним из самых высоких в мире, причем в последние три года количество сигарет, выкуренных в стране, увеличивается на 2–5 % в год [14].
С учетом всех этих данных становится ясной необходимость проведения широкомасштабных диагностических и профилактических мероприятий среди молодежи, особенно при подготовке к беременности и во время нее. Решающим фактором предупреждения многих заболеваний репродуктивной системы женщин является профилактическое направление. Ранняя диагностика и профилактическое ведение пациентов стоят намного дешевле и прогностически более оптимальны, чем выполнение диагностических и лечебных мероприятий при прогрессирующем течении болезни.
В последние десятилетия внимание исследователей привлекает проблема дефицита магния (ДМ) среди населения. Это обусловлено увеличивающейся частотой выявления ДМ среди обследованных, а также доказанной связью его с широким спектром заболеваний и патологических состояний, ассоциирующихся с эндотелиальной дисфункцией, нарушением апоптоза, метаболическим и гипертензивным синдромами, патологией соединительной ткани, проблемами иммунитета [11, 35, 41, 42, 75, 77].
В настоящее время в доступной литературе отсутствуют точные данные по распространенности ДМ у населения, что связано, по-видимому, со сложностью популяционных исследований и разнородностью изучаемых групп, включая их демографические особенности [80]. Однако, по данным проведенного в Германии в 2001 г. исследования, включившего 16 тыс. человек, распространенность гипомагнезиемии в общей популяции составила 14,5 %, а субоптимальный уровень магния в сыворотке выявился в 37 % случаев [66]. По данным Nielsen F.H. (2010), 60 % взрослого населения в Соединенных Штатах не потребляют необходимого количества магния [56]. Согласно опубликованным данным российских ученых, 30 % россиян получают менее 70 % суточной потребности магния [18]. По данным литературы [2], ДМ в популяции регистрируется с частотой 16–42 %, однако его диагностика затруднена тем, что магний может высвобождаться из депо костей, предотвращая снижение его концентрации в крови, и, следовательно, нормомагниемия не исключает возможного реального ДМ. При обнаружении гипомагнезиемии (магний сыворотки меньше 0,8 ммоль/л) диагноз “дефицит магния” неоспорим. Однако в этом случае, как правило, уже исчерпаны возможности компенсации, и недостаточность микроэлемента клинически выражена. Выявлено, что 40 % пациентов, находящихся в стационарах, имеют клинические признаки ДМ, в 70 % случаев ДМ регистрируется у больных в блоках интенсивной терапии, в 90 % ДМ имеет место у больных с острым коронарным синдромом [11, 64].
В настоящее время установлено, что частота первичной (конституциональной) гипомагнезиемии, обусловленной дефектами в генах, ответственных за трансмембранный обмен магния, в популяции составляет 1 : 50000 [8].
В то же время многочисленными международными исследваниями определен ряд факторов, приводящих к снижению уровня магния в организме:
А. Факторы, обусловленные социальными условиями и образом жизни, экологической обстановкой
и особенностями питания:
• сниженное содержание магния в составе питьевой воды [52, 65];
• стресс – острый и хронический (особенно!!!): по данным Минздравсоцразвития РФ, около
80 % населения РФ проживают в условиях хронического стресса [50, 14, 60];
• напряженная физическая работа и физическое перенапряжение [20];
• употребление алкоголя: клинические и экспериментальные данные указывают на то, что его употребление является одной из важнейших причин потери магния из различных тканей в связи с повышением экскреции его с мочой (в 2–3 раза) [30];
• курение [76];
• употребление продуктов с ограниченным содержанием магния (мясо, птица, картофель, молоко и молочные продукты);
• употребление продуктов с высоким содержанием животных жиров и белков, фосфора, кальция,
которые препятствуют абсорбции ионов магния в желудочно-кишечном тракте.
Б. Факторы, связанные с заболеваниями и патологическими процессами:
• нарушения абсорбции в желудочно-кишечном тракте в связи с заболеваниями или возрастными изменениями (синдром мальабсорбции, хронический дуоденит, дисбактериоз, неспецифический язвенный энтероколит и т. д.) [19];
• сахарный диабет (инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия, диабетическая нефропатия) [72, 73];
• ожирение, гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, гиперальдостеронизм, а также заболевания почек [19].
В. Беременность.
Г. Ятрогенные факторы: прием сердечных гликозидов; диуретическая, глюкокортикоидная, цито-
статическая терапия, гормональная контрацепция, терапия аминогликозидами, фторхинолонами, тетрациклинами, β-адреноагонистами, теофиллином, инсулином, чрезмерное употребление кофе, фосфатов (в составе кока-колы), кокаина, голодание [7, 22, 28, 68].
Применение на практике накопленных данных позволяет добиться значительных результатов: в Финляндии, в результате реализации правительственной программы по профилактике ДМ, в течение последних 15 лет удалось снизить частоту инфарктов миокарда в популяции почти в 2 раза [17].
Проблема ДМ является междисциплинарной. Общеизвестно, что магний участвует в энергетическом, пластическом и электролитном обменах, регулирует процесс воспроизведения нуклеиновых кислот, т. е. передачу генетической информации, что особенно важно в период, предшествующий зачатию, и на самых ранних сроках беременности. Как показывает анализ аннотированных генов человеческого генома, в организме человека существует не менее 500 магнийзависимых белков. В частности, магний необходим для функционирования более 300 ферментов, в т. ч. энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ. Магний-содержащие ферменты и свободные ионы Mg2+ кроме поддержания разнообразных энергетических и пластических процессов обеспечивают фазу покоя при проведении нервно-мышечных импульсов, участвуют в регуляции осмотического баланса, регулируют синтез ряда нейропептидов головного мозга, в частности синтез и деградацию катехоламинов и ацетилхолина, являющихся наиважнейшими медиаторами физиологической реакции на стресс [7]. Велика роль Mg2+ в анаболических процессах: он участвует в синтезе нуклеиновых кислот, белков, жирных кислот и липидов, в т. ч. фосфолипидов. Магний является природным гиполипидемическим агентом. Показано, что ДМ ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов, снижением активности гепаринзависимой липопротеидлипазы и лецитинхолестеринацилтрансферазы [46].
Особое значение имеет ДМ при беременности начиная с зачатия и самых ранних ее сроков, поскольку магний признан универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме. Признанным считается вклад магний-дефицитных состояний в развитие осложнений беременности (невынашивание беременности, преждевременные роды, преэклампсия, эклампсия, метаболический синдром, гестационный диабет и т. д.) [7, 60]. Данные современных исследований расширяют наши возможности понимания роли ДМ в развитии воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной и метаболической дисфункции, апоптоза, иммунных процессов, которые имеют непосредственное отношение к развитию гестационных осложнений.
Еще в 1932 г. были получены свидетельства того, что ДМ играет роль в развитии воспаления [44], что в последующем было подтверждено большим числом экспериментальных и эпидемиологических работ. В крупном популяционном исследовании (более 11 тыс. женщин) показано, что низкое содержание магния связано с повышением С-реактивного белка, Е-селектина и интерлейкина-6 (ИЛ-6) как маркеров воспаления [43, 63, 70]. При экспериментальных исследованиях Libaco P. было выявлено, что у магний-дефицитных животных имеется усиленный ответ фагоцитов при стимуляции липополисахаридами (ЛПС). Авторами это состояние было расценено как преактивация фагоцитирующих клеток. С другой стороны, показано, что достаточный экстрацеллюлярный уровень магния способен частично подавлять активацию фагоцитов [47, 32]. В ряде экспериментальных работ выявлено, что гипомагнезиемия вызывает воспалительный ответ, характеризующийся увеличением числа циркулирующих лейкоцитов и белков острой фазы воспаления в сыворотке крови. Это сопровождается дегрануляцией тучных клеток, выделением гистамина и медиаторов воспаления. В множестве работ отмечено, что ДМ приводит к прооксидантному эффекту (повышению пероксидации липидов и эндотелиальной активации), что делает экспериментальных животных более чувствительными к оксидативному стрессу [55, 78]. При ДМ воспалительный ответ включает активацию нескольких процессов, которые зависят от повышения уровня цитозольного кальция. Магний у человека является контролирующим фактором HMG-CoA-редуктазы, участвующей в регуляции биосинтеза холестерина (подобно статинам). Как следствие – магний и статины имеют сходный противовоспалительный эффект, включающий ингибирование пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток и макрофагов, стабилизацию тромбоцитов. Общеизвестно, что при ДМ происходит повышение уровня триглицеридов. Это сопровождается уменьшением концентрации липопротеидов высокой плотности и увеличением уровня аполипопротеина В [42].
Современными работами установлено, что при ДМ ген, кодирующий Nrf2 (NF-E2-related factor 2),способный активировать антиоксидантные гены, в значительной степени изменен. Он является основным транскрипционным геном для последующей сборки детоксикационных энзимов и антиоксидантных белков (оксигеназы-1, тиреодоксинредуктазы-1, ферритина, пероксиредуксина, лектина, катепсина-F и -S, рецепторов хемокина-5 и ЛПС-связывающего протеина), а также регулятором продукции тромбоксана-2, что, соответственно, приводит к нарушению синтеза этих ферментов. Установлено, что ионы магния необходимы для нормальной активности комплемента и пропердиновой системы, регуляции цитотоксичности Т-лимфоцитов, что подчеркивает влияние магния на состояние естественного иммунитета и имеет непосредственное отношение к условиям зачатия и развития плодного яйца [45, 55, 53, 79]. Исследования показали, что сульфат магния снижает транслокацию нуклеарного NFkappaB и защищает цитоплазматическую IkappaBalpha от деградации липосахаридами. Эксперименты показали, что сульфат магния, добавленный к клеткам, стимулированным липосахаридами, ингибировал продукцию воспалительных медиаторов и клеточную адгезию в зависимости от его дозы [62]. Интересными представляются экспериментальные работы Nowacki W. (2009), в которых in vivo изучалось влияние ионов магния на уровень воспалительного ответа путем инкубации клеток человеческой крови в присутствии ЛПС. Известно, что добавление ЛПС приводит к продукции большого количества цитокинов, в т. ч. фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и ИЛ-6. Как выяснилось, добавление экзогенного магния не оказало значительного влияния на уровень выработки цитокинов, тогда как изначальная высокая концентрация магния в крови ингибировала их продукцию. Был сделан вывод о том, что эффективность действия магния на продукцию цитокинов, вызванную эндотоксинами, зависит от изначального магниевого статуса [57]. В эксперименте показано также, что низкий уровень магния вызывал зависимое от времени и дозы увеличение выработки арахидоновой кислоты, 6-кето-простагландинаF1α, активацию фосфолипазы А2 и циклооксигеназы [81].
Установлено также, что магний играет важную роль в функционировании иммунной системы при специфическом и неспецифическом иммунном ответе: как кофактор для синтеза иммуноглобулина, комплемент-3-конвертазы, в антител-зависимом цитолизе, связывании IgM, функции Т- и В-лимфоцитов, адгезии иммунных клеток. Работами значительного числа авторов показано, что магний-дефицитное состояние сопровождается повышенной продукцией провоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ФНО-α [35, 48, 50, 61].
Во многих процессах онто- и эмбриогенеза апоптоз играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза. Нарушение процесса апоптоза в эмбриогенезе может привести к задержке развития плода, внутриутробной гибели, врожденным уродствам [26].
Среди тканей человеческого организма плацента характеризуется одним из самых высоких уровней содержания магния. Это обусловлено высокой концентрацией митохондрий в плаценте, которая является центром энергетического метаболизма, важным как для плода, так и для материнского организма. Основное количество магния в клетках и митохондриях связано в стабильные комплексы с молекулами АТФ. Постоянный гармоничный рост плацентарной ткани с выделением множества белков является результатом тонкой балансировки между клеточной пролиферацией и апоптозом. Нарушение баланса между этими двумя процессами приводит к возникновению патологии плаценты и дефектам развития эмбриона. ДМ инактивирует эти белки и приводит к ингибированию физиологически нормального апоптоза, снижению активности щелочной фосфатазы в плаценте, что отрицательно сказывается на метаболизме фосфатов, транспорте IgG, везикулярном транспорте и в свою очередь приводит к усилению апоптоза и уменьшению пролиферации плацентарной ткани [10]. В литературе имеется значительное количество работ, показывающих, что ДМ связан с повышением уровня каспазы, одной из главных эндонуклеаз, маркирующих апоптоз [29].
Масса научных работ посвящена изучению роли магния в патологии соединительной ткани. Частота выявления недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани среди лиц молодого возраста в настоящее время достигает 80 %. При использовании более жестких критериев частота выявления ее “снижается” до 20–25 % [13], однако и эта цифра достаточно высока в контексте влияния на течение и исходы беременности. Показано, что ДМ приводит к снижению активности гиалуронансинтетаз, повышению активности гиалуронидаз, что ведет к деградации гелеобразной среды внеклеточной матрицы и в некотором роде к “высыханию” соединительной ткани, ускоренному старению фибробластов [25]. ДМ в соединительной ткани приводит к замедлению синтеза всех структурных молекул (включая протеогликаны, глюкозаминогликаны, коллагены и эластин). Поскольку синтез структурных молекул, столь необходимых для восстановления (“ремонта”) соединительной ткани, замедляется, процессы восстановления также тормозятся, и это приводит к ухудшению механических характеристик ткани. Помимо этого доказано, что магний-дефицитное состояние приводит к экспрессии матрикса металлопротеиназ и переводу их в активные формы. В мышцах при этом отмечаются глубокие изменения: дезорганизация, дезориентация, фрагментация или интенсивное разрушение волокон.
Сосудистые повреждения при ДМ характеризуются значительным разрушением (деградацией) эстрацеллюлярной матрицы соединительной ткани, отеком, гипертрофией и гиперплазией интимы, истончением и фрагментацией внутренних эластических волокон, отеком, некрозом и гиперплазией средней оболочки сосудистой стенки [58].
Понятно, что, будучи задействованными в множестве ферментативных реакций и жизненно важных процессов в организме, магний-дефицитные состояния оказывают значительное влияние на развитие осложнений во время беременности, поскольку при беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в полтора раза. Потребность организма беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет изначально рассматривать беременность как состояние физиологической гипомагниемии. При этом ДМ сопряжен с широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода: невынашиванием беременности, развитием истмикоервикальной недостаточности, задержкой развития плода, преждевременной родовой деятельностью, дискоординацией родовой деятельности, повышенной частотой гестозов, нарушением развития плода, новорожденного и рядом др. [3, 16, 23, 27, 31, 67, 74]. Интересными в этом ключе представляются данные Catov J.M. (2010), свидетельствующие о том, что у женщин с преждевременными родами (особенно с повторяющимися) значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [40]. В зарубежной литературе к настоящему времени существуют данные массы мета-анализов по применению сульфата магния в акушерстве, свидетельствующие о положительном влиянии магния при угрозе преждевременных родов, преэклампсии [34, 36, 37, 39,
59, 69, 71]. Проведенные мета-анализы показали также, что применение препаратов магния в антенатальном периоде у пациенток с угрозой преждевременных родов приводит к нейропротективному эффекту, значительно снижает риск развития церебрального паралича и мозговых дисфункций у доношенных и недоношенных новорожденных (в отсутствие влияния на уровень перинатальной смертности) [33, 34, 38, 49, 51, 54].
Нормальный уровень магния в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. С 1995 г. ВОЗ классифицирует патологическое состояние “недостаточность магния” как заболевание [24]. Давно известно значение сниженного уровня магния в организме в развитии заболеваний эндокринной системы (патология щитовидной железы, сахарный диабет, метаболическая нефропатия), что оказывает непосредственное и существенное влияние на уровень здоровья, прогноз течения и исход беременности [19]. Именно поэтому выявление магниевого дефицита и применение препаратов магния в предгравидарном периоде, на ранних сроках, а затем и в течение всей беременности является важным и перспективным.
Пероральное применение препаратов магния является достаточно комплаентным для пациентов при долговременных профилактике и лечении. Оптимальным в настоящее время принято считать применение органических солей магния, которые легче усваиваются, реже вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. При этом важной составляющей является роль магнезиофиксатора: оротовой кислоты, витаминов группы В, глицина и т. п.
В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлено несколько фармакологических препаратов магния, одним из которых является Магнерот®. Магний и оротовая кислота обладают синергическим действием, при этом особенностью оротовой кислоты является ее способность фиксировать ионы магния в клетках. Оротовая кислота (старое название – витамин В13) не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием: является биологической предшественницей пиримидиннуклеотидов, играющих основную роль в продукции рибонуклеиновой кислоты и зависимого от РНК синтеза протеинов, участвует в образовании фосфолипидов, стимулирует синтез АТФ, способствует усвоению кислорода клетками, усиливает репаративные и регенеративные процессы в тканях, участвует в синтезе метионина, обмене фолиевой и пантотеновой кислот [4, 6, 12]. Исследования показали, что курсовое применение Магнерота®, одна таблетка которого содержит 500 мг магния оротата дигидрата, у беременных с признаками дисплазии соединительной ткани оказывает выраженное регулирующее влияние на маточно-плацентарный кровоток, что может являться результатом положительного инотропного эффекта на сердечно-сосудистую систему матери в сочетании со спазмолитическим эффектом на сосудистую стенку [1].
В приведенном обзоре лишь частично показана роль магния в физиологии и патофизиологии человеческого организма. Проблема ДМ является междисциплинарной и требует дальнейшего изучения. Однако в акушерской практике ДМ несомненно играет значимую отрицательную роль. В крупном мета-анализе, обобщившем результаты семи исследований с участием 2689 беременных женщин, показано, что пероральное применение препаратов магния начиная с 25-й недели беременности в сравнении с группой плацебо приводило к снижению частоты преждевременных родов, случаев рождения детей с низким весом, а также к меньшей потребности в госпитализации во время беременности [5]. Логично предположить, что профилактическое применение препаратов магния начиная с предгестационного периода позволит еще в большей степени улучшить исходы беременности. Современный характер питания, широкое распространение вредных привычек и нездорового образа жизни на фоне роста заболеваемости населения (болезни соединительной ткани, воспалительные, сосудистые заболевания и т. п.) диктуют необходимость профилактических мер по предотвращению ДМ как на этапе подготовки к беременности, так и во время гестации с самых ранних ее сроков.
