ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Диуретики как антигипертензивные препараты: действительно ли необходимы поиски лучшего в классе?

Фомин В.В.

Кафедра терапии и профболезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва
В последние годы активно обсуждаются возможные преимущества отдельных тиазидных и тиазидоподобных диуретиков с точки зрения эффективности и меньшего числа нежелательных явлений. В статье представлены согласованные и спорные позиции, касающиеся выбора тиазидных и тиазидоподобных диуретиков для лечения артериальной гипертензии.

Ключевые слова

гидрохлротиазид
индапамид
хлорталидон
артериальная гипертензия

Тиазидные (ТД) и тиазидоподобные диуретики (ТПД) сохраняют позиции препаратов первого ряда, применяющихся для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1], несмотря на скептицизм в отношении них, возникший во второй половине 2000-х гг. Этот скептицизм был обусловлен в первую очередь констатированным по результатам ряда контролируемых клинических исследований, например ASCOT-BPLA [2], увеличением частоты и риска сахарного диабета типа 2 (СД2).

Механизмы, объясняющие возможное увеличение вероятности развития СД2 при приеме ТД, хорошо известны и объясняются прежде всего снижением концентрации калия в плазме крови и цитоплазме β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, приводящим к расстройству фазности секреции инсулина и усугублению резистентности к нему периферических тканей [3]. Вместе с тем, очевидно, не следует приписывать ТД “диабетогенные” свойства: увеличение риска СД при их применении наблюдается преимущественно в группах риска (например, у пациентов с метаболическим синдромом, исходно имеющих инсулинорезистентность), а также в основном при сочетании этих препаратов с β-адреноблокаторами, особенно не имеющими свойств кардиоселективности (атенолол и более ранние представители этой группы препаратов). Так, в уже упоминавшемся исследовании ASCOT-BPLA [2] представители группы, в которой отмечено увеличение частоты и риска СД2, получали комбинацию бендрофлуметиазида с атенололом, который сам по себе может приводить к росту вероятности развития СД2 и в целом – к ухудшению долгосрочного прогноза больных АГ за счет повышения риска некоторых сердечно-сосудистых осложнений, в частности мозгового инсульта [4]. Более того, именно противоречивое влияние атенолола на вероятность отдельных сердечно-сосудистых исходов во многом стало основанием для формирования более осторожного отношения к β-адреноблокаторам как к препаратам, использующимся для лечения АГ, а комбинация их с ТД, еще 10 лет назад рассматривавшаяся международными комитетами экспертов [5] как эталонная на первом этапе комбинированной терапии АГ, в настоящее время признана нежелательной для использования.

Насколько заметно негативное влияние ТД на риск СД2? Анализ популяции пациентов, включенных в исследование Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP), продемонстрировавшее необходимость лечения изолированной систолической АГ именно ТД, показал, что вероятность СД2 максимально возрастала в течение первого года приема хлорталидона, будучи, таким образом, связанной с первоначальными изменениями концентрации калия. В дальнейшем риск СД2 заметно снижался [6]. Кроме того, в этом исследовании исходное наличие СД2 или его развитие во время наблюдения были ассоциированы со значительным увеличением смертности. Тем не менее в группе пациентов, у которых формирование СД2 связано с приемом ТД хлорталидона, не было отмечено увеличения общей и сердечно-сосудистой смертности [7]. Кроме того, больные, имевшие СД2 и при этом получавшие ТД, продемонстрировали наименьшие величины сердечно-сосудистой и общей смертности. В исследовании ALLHAT [8] ТД-индуцированный СД2 не приводил к увеличению риска сердечнососудистых осложнений. Более того, ТД достоверно снижал их вероятность в отличие от α-адреноблокатора доксазозина, применение которого считали особенно целесообразным именно у больных СД2 в связи с благоприятным влиянием этого класса антигипертензивных препаратов на инсулинорезистентность и гликемию.

После публикации основных результатов исследования ALLHAT влияние хлорталидона и доксазозина на риск сердечно-сосудистых осложнений было проанализировано повторно [9]. Несмотря на то что в исследование ALLHAT включили больных СД2 (в группе, получавшей хлорталидон, их было 36,2 %, среди принимавших доксазозин – 35,5 %), прием доксазозина по сравнению с хлорталидоном был сопряжен с достоверным увеличением риска мозгового инсульта на 26 % и любых сердечно-сосудистых заболеваний на 20 %. Сопоставление групп пациентов, принимавших ТД и α-адреноблокатор, не выявило существенной разницы в динамике тощаковой гликемии и числе новых случаев СД2.

Кроме того, способность ТД приводить к снижению калиемии и, следовательно, увеличению риска СД2 максимально выражена в дозах, которые в настоящее время для лечения АГ не используют вообще. Ориентируясь на данные, полученные в систематизированном обзоре Zillich A.J. и соавт. (2006) [10], обобщающем 59 клинических исследований, риск ТД-индуцированной гипокалиемии особенно заметен, если максимальная доза хлорталидона составляет 100 мг/сут, а гидрохлоротиазида – 400 мг/сут (т. е. в 16 раз превосходит максимальную, в настоящее время применяемую для лечения АГ).

Сегодня нет необходимости в применении столь больших доз ТД для лечения АГ: эти препараты, как и другие, используют преимущественно в составе комбинаций [11]. Более того, с помощью рациональных сочетаний антигипертензивных препаратов, включающих ТД, можно добиться существенного повышения эффективности лечения АГ. Комбинация гидрохлоротиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II, особенно обладающими свойствами агонистов PPAR-рецепторов и в связи этим благоприятно влияющими на метаболические показатели, в частности с ирбесартаном, позволяет добиваться существенного снижения артериального давления (АД) и положительной динамики тощаковой гликемии, триглицеридемии и сывороточного уровня липопротеидов высокой плотности, в частности, у больных метаболическим синдромом [12, 13]. В целом гидрохлоротиазид можно рассматривать как эталонный препарат для фиксированных комбинаций, но особое значение с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз больных АГ, в т. ч. относящихся к категории высокого и очень высокого риска, имеют его комбинации с ингибиторами АПФ и в последние годы активно завоевывающие приоритетные позиции фиксированные комбинации гидрохлоротиазида с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Следует подчеркнуть, что и более поздние представители класса диуретиков (ТПД), применяющиеся для лечения АГ, например индапамид, продемонстрировали способность уменьшать риск отдельных микрососудистых осложнений СД2 (в частности, микроальбуминурии) за счет дополнительного снижения систолического и диастолического АД только в фиксированной комбинации с ингибитором АПФ (в хорошо известном масштабном исследовании ADVANCE использовали периндоприл [14]), в которой они не вызывали дестабилизации показателей, характеризующих компенсацию СД2. Очевидно, что, как и любые другие антигипертензивные препараты, ТД и ТПД могут оказывать положительное влияние на прогноз больных АГ преимущественно тогда, когда их применяют в составе комбинаций с другими антигипертензивными препаратами, в первую очередь с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II. Применение их в составе этих комбинаций позволяет нивелировать возможные нежелательные эффекты, в т. ч. негативное влияние на гликемию и триглицеридемию. Вместе с тем не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II абсолютно необходимы для нейтрализации нежелательных эффектов ТД – эти препараты зачастую позволяют также улучшать переносимость блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и предотвращать последствия их применения, нередко становящиеся причиной их отмены, например гиперкалиемию у пациентов с исходной сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Признавая, что ТД, особенно при применении в режиме монотерапии, тем более в комбинации с β-адреноблокаторами, могут увеличивать вероятность нарастания инсулинорезистентности и риск СД2, в то же время не следует утверждать, что применение этих препаратов является причиной развития СД2 и нарастания других метаболических расстройств. Возможность развития нежелательных явлений при применении лекарственных препаратов не является основанием для утверждения, будто эти препараты являются их причиной: так, не следует считать, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II вызывают нарастание почечной недостаточности и гиперкалиемию, а антагонисты кальция обусловливают развитие периферических отеков. Нежелательные эффекты лекарственных препаратов всегда реализуются преимущественно в соответствующих группах риска – для ТД и ТПД таковыми являются пациенты с метаболическим синдромом и/или имеющие склонность к гипокалиемии, например страдающие первичным или идиопатическим гиперальдостеронизмом.

Тем не менее появление новых лекарственных средств всегда обостряет проблему поиска лучшего препарата внутри класса с точки зрения эффективности и переносимости. В отношении большинства антигипертензивных препаратов, в частности ТД и ТПД, выделение эталонного лекарства практически невозможно в связи с недостатком (а зачастую и отсутствием) клинических исследований, в которых проводилось прямое сопоставление их эффективности и переносимости. В связи с этим выбор конкретного препарата, в т. ч. для включения его в фиксированные комбинации, должен осуществляться в первую очередь исходя из значимости его влияния на долгосрочный прогноз больных. С этой точки зрения среди ТД значительными преимуществами обладает именно гидрохлоротиазид – во многом с помощью этого препарата удалось доказать необходимость постоянной антигипертензивной терапии с целью снижения риска “больших” сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. мозгового инсульта [15, 16]. В связи с этим именно гидрохлоротиазид по-прежнему чаще всего включают в фиксированные комбинации, в т. ч. с блокаторами рецепторов ангиотензина II (существуют комбинации гидрохлоротиазида с лозартаном, валсартаном, ирбесартаном, эпросартаном, кандесартаном и олмесартаном) и принципиально новыми антигипертензивными препаратами (прямым ингибитором ренина алискиреном).

Попытки выделения лучшего препарата с точки зрения переносимости и минимального числа нежелательных явлений среди ТД и ТПД пока остаются не вполне убедительными, а опыт прямого сравнения представителей этого класса пока не позволяет категорически высказаться в пользу преимуществ одного из них. Так, еще в 1984 г. Kreeft J.H. и соавт. [17] сопоставили эффективность и переносимость индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлоротиазида (50 мг/сут) у 17 больных (из них 11 мужчин) эссенциальной АГ. После рандомизации пациенты в течение 3 месяцев получали гидрохлоротиазид или индапамид. Оба препарата обеспечили сопоставимое снижение систолического и диастолического АД. Как гидрохлоротиазид, так и индапамид приводили к снижению калиемии (на 14,3 % при применении индапамида и на 13,7 % под действием гидрохлоротиазида), приросту урикемии (индапамид –на 26,7 % по сравнению с исходным уровнем, гидрохлоротиазид –на 25,7 %) и общего холестерина (индапамид –на 11,7 %, гидрохлоротиазид –на 11,1 %).

В целом способность ТД снижать повышенное АД сомнения не вызывает, однако преимущества одного из представителей этого класса препаратов с точки зрения отсутствия негативного влияния на метаболические параметры в ситуации, когда его применяют в режиме монотерапии, пока остаются предметом дискуссии. Spence J.D. и соавт. (2000) [18] в 6-месячном рандомизированном двойном слепом исследовании сопоставили динамику показателей, характеризующих обмен глюкозы и липопротеидов, под действием индапамида (2,5 мг/сут) и гидрохлоротиазида (25 мг/сут). Влияния этих препаратов на гликемию выявить не удалось; тот и другой в одинаковой степени снижали АД и калиемию, но прирост триглицеридемии оказался достоверно более заметным у пациентов, получавших индапамид. В другом сравнительном исследовании [19], продолжавшемся 28 суток, у больных АГ индапамид и гидрохлоротиазид оказались одинаково эффективными с точки зрения влияния на АД, но гидрохлоротиазид несколько в меньшей степени, чем индапамид, способствовал увеличению сывороточной концентрации мочевой кислоты. Различие в достигнутой величине урикемии оказалось статистически достоверным, но абсолютная величина его (0,2 мг/дл), очевидно, не имеет существенного клинического значения.

В целом все ТД и ТПД обусловливают увеличение сывороточной концентрации мочевой кислоты, хотя небольшие дозы некоторых из них, например гидрохлоротиазида, по-видимому, оказывают меньшее влияние на данный показатель [20]. Gurwitz J.H. и соавт. (1997) [21] проанализировали базу данных страховой медицинской программы Medicaid, содержащую сведения о 9249 пациентах в возрасте 65 лет и старше, которым с 1981 по 1989 г. была начата постоянная антигипертензивная терапия. Потребность в начале противоподагрической терапии – назначении аллопуринола, колхицинаили урикозурического агента – при применении ТД возрастала в 1,99 раза. Тем не менее, если гидрохлоротиазид применяли в дозе < 25 мг/сут, степень нарастания частоты требующих лечения манифестаций суставной подагры/ гиперурикемии была статистически незначимой. По данным Inaba M. и соавт. (2004) [22], прием индапамида, приводя к достоверному снижению АД, тем не менее приводит к росту урикемии, менее заметному, если этот препарат принимали 1 раз в 2 дня (что в целом противоречит существующим правилам антигипертензивной терапии).

Возможность повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови под действием индапамида заставляет клиницистов активно искать методы устранения данного феномена. Среди возможных подходов наряду с приемом препарата один раз в 2 дня называют комбинацию его с блокаторами рецепторов ангиотензина II [23] (в отличие от гидрохлоротиазида, фиксированных комбинаций индапамида с представителями этого класса препаратов в настоящее время не существует), а также назначение обладающего свойствами агониста PPAR-рецепторов микронизированного фенофибрата. По данным Achimastos A. и соавт. (2002) [24], прием индапамида больными АГ и дислипопротеидемией, не имеющими СД2, сопровождается достоверным приростом концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и одновременным снижением экскреции ее с мочой. Присоединение микронизированного фенофибрата обусловливает снижение урикемии с одновременным увеличением урикозурии. Метаболическую нейтральность индапамида удается продемонстрировать преимущественно в клинических исследованиях, строго спланированных и проводимых по жесткому и тщательно соблюдаемому протоколу [25]. В то же время существуют клинические исследования (в частности, хорошо известное исследование TROPHY [26], включившее пациентов с АГ и ожирением), в которых даже у представителей групп максимального риска реализации нежелательных метаболических влияний гидрохлоротиазида этот препарат, как и заведомо нейтральный ингибитор АПФ лизиноприл, не оказывал заметного негативного действия на параметры, характеризующие обмен липопротеидов и резистентность периферических тканей к инсулину (прием гидрохлоротиазида приводил, тем не менее, к увеличению тощаковой гликемии). С точки зрения влияния на АД гидрохлоротиазид и индапамид, очевидно, сопоставимы, в т. ч. у пожилых пациентов [27], и при применении в комбинации с ингибиторами АПФ [28].

Эффективность и безопасность гидрохлоротиазида и хлорталидона сопоставляли только в отдельных клинических исследованиях, результаты которых оказались противоречивыми, хотя данные систематического обзора Carter B.L. и соавт. (2004) [29] свидетельствуют в пользу того, что по данным показателям эти два препараты близки между собой. Тем не менее хлорталидон чаще, чем гилдрохлоротиазид в стандартных дозировках, обусловливает гипокалиемию и в связи с этим его применение также может быть сопряжено с большим числом новых случаев СД2 [30]. Cледует еще раз подчеркнуть, что возможное негативное влияние гидрохлоротиазида на калиевый гомеостаз и гликемию может быть во многом нивелировано его комбинацией с блокаторами рецепторов ангиотензина II, по данным Izzo J.L. и соавт. (2007) [31], эффективной даже при II стадии изолированной систолической АГ.

По-прежнему существуют отдельные категории больных АГ, у которых индапамид практически неприменим, а гидрохлоротиазид может являться средством первого ряда: к таковым, в частности, относятся пациенты с АГ и хронической сердечной недостаточностью [32]. Первые публикации, демонстрирующие эффективность гидрохлоротиазида при хронической сердечной недостаточности, появились 50 лет назад. В настоящее время гидрохлоротиазид сохраняет позиции высокоэффективного препарата, применяющегося для лечения хронической сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению, в т. ч. в комбинации с фуросемидом [33].

Попытки поиска “лучшего среди равных” внутри отдельных классов антигипертензивных препаратов всегда обоснованны, т. к. всегда направлены на повышение эффективности лечения АГ и таким образом –на улучшение долгосрочного прогноза больных.

Тем не менее в отношении ТД и ТПД пока не накоплено достаточного числа аргументов в пользу реального преимущества какого-либо одного из них с точки зрения эффективности и безопасности (в т. ч. метаболической нейтральности) при монотерапии. При выборе конкретного препарата по-прежнему следует ориентироваться на убедительность опыта его применения в контролируемых клинических исследованиях, и с этой точки зрения “старые” препараты, в частности гидрохлоротиазид, не уступают новым, иногда по отдельным параметрам даже превосходят их.


Информация об авторе:
Фомин Виктор Викторович – доктор медицинских наук, доцент кафедры терапии
и профболезней МПФ, ученый секретарь НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.
E-mail: fomin_vic@mail.ru

Список литературы

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии – Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). М., 2008.

2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al.; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

3. Reungjui S, Pratipanawatr T, Johnson RJ, et al. Do thiazides worsen metabolic syndrome and renal disease? The pivotal roles for hyperuricemia and hypokalemia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17(5):470–76.

4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first-choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545–53.

5. Chalmers J, MacMahon S, Manchia G, et al. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the management of hypertension. Guidelines sub-committee of the World Health Organization. Clin Exp Hypertens 1999;21(5–6):1009–60.

6. Shafi T, Appel LJ, Miller ER, et al. Changes in serum potassium mediates thiazide-induced diabetes. Hypertension 2008;52:1022–29.

7. Kostis JB, Wilson AC, Freudenberger RS, et al. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005;95:29–35.

8. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium-channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive an Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–97.

9. Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al. Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2006; 166:2191–201.

10. Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Thiazide diuretics, potassium and the development of diabetes. A quantative review. Hypertension 2006; 48:219–24.

11. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии // Сердце. 2005. Т. 4(3). С. 120–126.

12. Sowers JR, Neuten JM, Saunders E, et al. Antihypertnensive efficacy of irbesartan/HCTZ in men and women with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. J Clin Hypertens 2006;8:470–80.

13. Derosa G, Ferrari I, Cicero AF. Irbesartan and hydrochlorothiazide association in the treatment of hypertension. Curr Vasc Pharmacol 2009;7(2):120–36.

14. Patel A.; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9590):829–40.

15. Shah SU, Anhjum S, Littler WA. Use of diuretics in cardiovascular disease: (2) hypertension. Postgrad Med J 2004;80:271–76.

16. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. III. Reduction in stroke incidence among persons with high blood pressure. JAMA 1982;247(5):633–38.

17. Kreeft JH, Langlois S, Ogilvie RI. Comparative trial of indapamide and hydrochlorothiazide in essential hypertension, with forearm plethysmography. J Cardiovasc Pharmacol 1984; 6(4):622–26.

18. Spence JD, Huff M, Barnett PA. Effects of indapamide versus hydrochlorothiazide on plasma lipids and lipoproteins in hypertensive patients: a direct comparison. Can J Clin Pharmacol 2000;7(1):32–37.

19. Elliott WJ, Weber RR, Murphy MB. A doubleblind, randomized, placebo-controlled comparison of the metabolic effects of low-dose hydrochlorothiazide and indapamide. J Clin Pharmacol 1991;31(8):751–57.

20. Reyes AJ. Cardiovascular drugs and serum uric acid. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17(5– 6):397–414.

21. Gurwitz JH, Kalish SC, Bohn RL, et al. Thiazide diuretics and the initiation of anti-gout therapy. J Clin Epidemiol 1997;50(8):953–59.

22. Inaba M, Noguchi Y, Yamamoto T, et al. Effects of a low dose of indapamide, a diuretic, given daily or every-other-day on blood pressure and metabolic parameters. Hypertens Res.2004;27(3):141–45.

23. Yamada H, Mishiro Y, Kusunose K, et al. Effects of additional administration of low-dose indapamide on patients with hypertension treated with angiotensin II receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15(2):145–50.

24. Achimastos A, Liberopoulos E, Nikas S, et al. The effects of the addition of micronised fenofibrate on uric acid metabolism in patients receiving indapamide. Curr Med Res Opin 2002;18(2):59–63.

25. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Возможность коррекции Равелом СР факторов риска при артериальной гипертензии на фоне ожирения // Системные гипертензии. 2007. № 1. С. 14–18.

26. Reisin E, Weir MR, Falkner B, et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypertension 1997;30(1 Pt. 1):140–45.

27. Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO, et al. A comparison of indapamide SR 1.5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J Hypertens 2001;19(2):343–50.

28. Luccioni R, Sever PS, Di Perri T, et al. An equivalence study of the safety and efficacy of a fixed-dose combination of perindopril with indapamide versus fixed-dose combinations of captopril with hydrochlorothiazide and enalapril with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension. J Hypertens 1995; 13(12 Pt. 2):1847–51.

29. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD. hydrochlorothiazide versus chlorothalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension 2004;43:4–9.

30. Sumiye L, Vivian AS, Frisof KB, et al. Potassium loss associated with hydrochlorothiazide versus chlorthalidone. Clin Ther 1981;4(4):308–20.

31. Izzo JL, Neutel JM, Silfani T, et al. Titration of HCTZ to 50 mg daily in individuals with stage 2 systolic hypertension pretreated with an angiotensin receptor blocker. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9(1):45–48.

32. Keyes JW, Breneman GM, Alvarez H. Chlorothiazide and hydrochlorothiazide in the treatment of congestive heart failure. Int Rec Med Gen Pract Clin 1959; 172(8):454–60.

33. Dormans TP, Gerlag PG. Combination of highdose furosemide and hydrochlorothiazide in the treatment of refractory congestive heart failure. Eur Heart J 1996;17(12):1867–74.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.