Введение
Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к началу 2016 г. достигла 400 млн человек. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2030 г. СД будет страдать каждый 10-й житель планеты [1, 2].
По данным Государственного регистра, в РФ зарегистрировано 4,3 млн больных СД. По результатам исследования Nation, общее число больных только СД 2 типа (СД2) в РФ превышает 6 млн человек [1].
В настоящий момент для терапии СД2 в России зарегистрировано 9 классов сахароснижающих препаратов. В 2015 г. в России появился новый класс препаратов для лечения СД2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Сахароснижающий эффект препаратов данного класса реализуется путем блокирования транспортных белков, отвечающих за реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах. Это приводит к значительному повышению количества глюкозы, выводящейся с мочой (более 200 г/сут при использовании канаглифлозина в дозе 300 мг) [3, 4].
Механизм действия препаратов данного класса обеспечивает кроме сахароснижающего действия и ряд плейотропных эффектов. Отмечается снижение массы тела (в основном за счет висцеральной жировой ткани), уровня систолического и диастолического артериального давления –АД [4, 5].
Одним из представителей препаратов из класса ингибиторов НГЛТ-2 является канаглифлозин. Его молекула отличается меньшей селективностью ингибирования НГЛТ-2, что приводит к дополнительному снижению реабсорбции глюкозы почками и транзиторному замедлению всасывания глюкозы в кишечнике за счет ингибирования НГЛТ-1. Таким образом, используя канаглифлозин (особенно в дозе 300 мг), можно рассчитывать на снижение уровня глюкозы крови с дополнительным влиянием на постпрандиальную гликемию (ППГ) [5–10].
Для оценки результатов внедрения в клиническую практику канаглифлозина в Москве проведена наблюдательная программа, в которой приняли участие 275 больных СД.
Целью настоящей программы стало изучение в условиях амбулаторной клинической практики эффективности и безопасности применения канаглифлозина в дозе 100 мг и 300 мг.
Задачи программы: изучить динамику показателей углеводного обмена (уровней глюкозы плазмы натощак – ГПН, ППГ и гликозилированного гемоглобина – HbA1c), массы тела и уровня АД, развитие побочных эффектов, включая частоту и тяжесть гипогликемических состояний на фоне терапии канаглифлозином в дозе 100 и 300 мг; оценить приверженность пациентов терапии, оценить подходы к выбору дозы препарата.
Материал и методы
В наблюдательной программе приняли участие 275 пациентов с СД2. Длительность наблюдения составила 24 недели, программа предусматривала 5 визитов. Выбор тактики лечения и дозировки осуществлен лечащим врачом в условиях обычной амбулаторной клинической практики.
Критерии включения:
- Пациенты с подтвержденным диагнозом СД2, получающие среднюю либо максимальную дозу метформина.
- Пациенты с подтвержденным диагнозом СД2, получающие максимальную дозу метформина в комбинации со средней или максимальной дозой препарата группы сульфонилмочевины.
- Возраст 35–75 лет.
- Уровень НbA1с выше целевого диапазона не менее чем на 0,5%.
- Индекс массы тела – ИМТ>30 кг/м2.
Критерии исключения:
- СД1.
- СД2 на инсулинотерапии.
- Уровень НbA1с>9,5%.
- Кетоацидоз в анамнезе.
- Инфекция мочеполовых путей в стадии обострения.
- Рецидивы инфекции мочеполовых путей в течение 12 месяцев до начала наблюдательной программы.
- Ортостатическая гипотензия в анамнезе.
- Скорость клубочковой фильтрации – СКФ<45 мл/мин.
Дизайн программы
Многоцентровая когортная открытая наблюдательная программа. Наблюдение осуществлено на амбулаторном приеме пациентов в рамках реальной клинической практики.
На первом визите (Визит 0, или прескрининг) осуществлено включение пациентов, которым, согласно существующим клиническим рекомендациям, была необходима интенсификация терапии. Во время Визита 0 проведены сбор анамнеза, оценка демографических (пол, возраст) и антропометрических данных (рост, масса тела, ИМТ, окружность талии – ОТ), длительности СД, назначено необходимое обследование (общий анализ мочи, биохимический анализ крови, уровень НbA1с, профиль глюкозы крови). Пациенту рекомендовано в течение последующих 1–2 недель провести 2 гликемических профиля в течение дня (3–6 точек), а также фиксировать количество гипогликемических состояний, произошедших в течение предшествующих 1–2 недель.
Во время Визита 1 (через 1–2 недели от Визита 0) проведена оценка результатов анализов (общий анализ мочи, биохимический анализ крови, уровень НbA1с, профиль глюкозы крови), измерение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД, установлен индивидуальный целевой уровень НbA1c. На основании полученных результатов принято решение о добавлении к проводимой терапии канаглифлозина в дозах 100 мг или 300 мг.
Врачам-эндокринологам, участвовавшим в наблюдательной программе, была предложена схема стратификации пациентов для назначения различных дозировок канаглифлозина с учетом СКФ и уровня НbA1с (учтена разница между уровнем НbA1с на Визите 1 и целевым уровнем, при разнице более чем 1,0% рекомендовалось использовать для старта терапии канаглифлозин в дозе 300 мг).
Во время Визитов 2, 3 и 4 оценивались антропометрические данные (масса тела, ИМТ, объем талии), ЧСС и уровень АД, проводилась оценка состояния компенсации углеводного обмена (HbA1c – Визит 3 и Визит 4, гликемический профиль, ГПН, ППГ). ГПН и ППГ оценивались по результатам самоконтроля, осуществленного пациентами с помощью индивидуального глюкометра. При необходимости лечащий врач проводил коррекцию сахароснижающей терапии, в т.ч. и дозировки канаглифлозина. На Визите 4 (через 6 месяцев) проводилось анкетирование с целью оценки приверженности терапии. Результаты наблюдений, полученные на Визитах 0–4, регистрировались в ИРК.
Общая продолжительность наблюдения составила 24 недели.
Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Статистика 6,0.
Критерии оценки эффективности терапии:
- Динамика показателей HbA1c, ГПН, ППГ.
- Количество пациентов, достигших целевого уровня HbA1c.
- Динамика показателей ИМТ и ОТ.
- Динамика показателей АД.
Оценка безопасности терапии проводилась на основании регистрации нежелательных явлений в течение всего периода наблюдения. Гипогликемия регистрировалась при уровне глюкозы плазмы крови ≤3,9 ммоль/л и/или развитии клинических симптомов, которые расценивались пациентом как ее типичные проявления даже в отсутствие подтверждения показателями уровня глюкозы крови. Тяжелая гипогликемия регистрировалась в случае потери сознания пациентом или оказания ему помощи третьими лицами.
Клиническая характеристика пациентов
Средний возраст пациентов, включенных в программу, составил 58,2±8,5 года Наибольшее число больных (36,2%) имели продолжительность заболевания от 3 до 5 лет, 35,1% – от 5 до 10 лет. ИМТ в среднем составил 34,9±4,7 кг/м2, что соответствовало ожирению 1-й степени (табл. 1).
Пациенты имели в анамнезе ряд сопутствующих заболеваний и осложнений СД. Так, указания на наличие нефропатии в анамнезе имели 69 (25,1%) человек, ретинопатии – 55 (20,0%), невропатии – 152 (55,3%), синдрома диабетической стопы – 1 (0,004%), макроангиопатии нижних конечностей – 11 (0,04%) пациентов. Кроме того, артериальная гипертензия регистрировалась в анамнезе у 186 (67,6%) человек, ишемическая болезнь сердца – у 47 (17,1%), мерцательная аритмия – у 5 (0,02%), хроническая сердечная недостаточность – у 7 (0,03%), цереброваскулярные заболевания– у 30 (10,9%) пациентов.
У всех пациентов исходно были выявлены неудовлетворительные показатели углеводного обмена: уровень ГПН в среднем составлял 8,2±1,0 ммоль/л, ППГ – 10,7 (±2,0) ммоль/л, НbА1c – 8,3±0,7% (табл. 2).
До включения в наблюдательную программу все пациенты получали сахароснижающую терапию. Препараты метформина в дозе от 850 до 3000 мг/сут получили 100% больных. Средняя доза метформина составила 2,0 г/сут, 59 (21,5%) пациентов получали препараты метформина в качестве монотерапии.
Среди пациентов, находившихся на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), 64 (23,3%) получали гликлазид МВ (средняя доза 90 мг), 77 (28,0%) – глибенкламид (средняя доза 10,5 мг) и 75 (27,2%) пациентов – глимепирид (средняя доза 4 мг).
На Визите 1 каждому пациенту установливался целевой уровень HbA1c в соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [1].
Дополнительно к проводимой ранее терапии пациентам назначался канаглифлозин в дозе 100 или 300 мг: 192 (69,8%) пациента начали получать препарат в дозе 100 мг и 83 (30,2%) – в дозе 300 мг.
Результаты исследования
Из наблюдательной программы выбыли 2 пациента, которые отказались от приема канаглифлозина по причине поллакиурии, не совместимой с их образом жизни и видом деятельности.
Через 24 недели были получены следующие данные: средний уровень HbA1c за 6 месяцев снизился на 1,3%, ГПН – на 1,9 ммоль/л, ППГ – на 2,8 ммоль/л (табл. 3). Целевого уровня HbA1c достигли 162 (59,3%) пациента, закончивших наблюдательную программу.
Масса тела в среднем снизилась на 4,8 кг, а ИМТ – на 2,2 кг/м2, при этом ОТ уменьшился в среднем на 6,4 см. Систолическое АД статистически значимо снизилось на 9 мм рт.ст., диастолическое – на 4,9 мм рт.ст., при этом не было выявлено статистически значимых изменений ЧСС (табл. 3).
По результатам исследования липидного профиля было отмечено статистически значимое снижение уровней ОХС, ТГ и ЛПНП, при этом не было отмечено статистически значимых изменений уровня ЛПВП (табл. 3). Отмечено статистически значимое снижение уровня мочевой кислоты с 325,6 (±59,6) до 311,5 (±53,6) мкмоль/л.
При исследовании функции почек не было отмечено статистически значимого изменения СКФ (табл. 3).
В течение наблюдательной программы значительно изменилось соотношение числа пациентов, получавших канаглифлозин в дозах 100 и 300 мг. Так, на Визите 1 192 (70%) пациента начали получать препарат в дозе 100 мг и 83 (30%) – в дозе 300 мг. Количество пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг, к Визиту 4 снизилось до 40,0%, а в дозе 300 мг – ввросло до 58%.
При анализе изменений показателей углеводного обмена в зависимости от дозы канаглифлозина было выявлено, что на Визите 1 пациенты двух групп различались по показателям углеводного обмена: уровни ГПН, ППГ и НbA1с были статистически значимо выше в группе пациентов, которым препарат был назначен в дозе 300 мг. Не было выявлено статистически значимых различий по возрасту, ИМТ и уровню АД (табл. 4).
В процессе лечения показатели ГПН, ППГ и НbА1с в группе пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, снизились в большей степени и к Визиту 2 статистически значимых различий между обеими группами по данным показателям отмечено не было (см. рисунок).
Были отмечены следующие изменения в сопутствующей терапии: у 14 пациентов отменены препараты СМ, у 64 пациентов доза ПСМ была снижена. Увеличение дозы ПСМ понадобилось 2 пациентам, у 1-го больного препарат СМ был назначен впервые, в дополнение к метформину и канаглифлозину.
На фоне приема канаглифлозина пациенты чаще всего предъявляли жалобы на увеличение частоты мочеиспускания (68%), реже отмечались сухость во рту (0,05%), боли в стопах (0,02%), зуд в промежности (0,02%)(табл. 5)
Гипогликемические состояния отмечались у 39 (14,1%) пациентов. Все они получали терапию с использованием ПСМ (33% – гликлазид, 44% – глибенкламид, 23% – глимепирид). Ночных и тяжелых гипогликемий отмечено не было.
На фоне приема канаглифлозина фиксировались следующие нежелательные явления: поли- и поллаки-урия, генитальные грибковые инфекции (чаще среди женщин) и инфекции мочевыводящих путей (табл. 6).
При анализе удовлетворенности пациентов проводимым лечением по 10-балльной шкале, где 10 – «Полностью удовлетворен», 0 – «Полностью не удовлетворен», было показано, что все пациенты выразили высокую степень удовлетворенности проводимой терапией (табл. 7).
На вопрос о намерении продолжать терапию канаглифлозином все пациенты ответили утвердительно.
Обсуждение
Наблюдательная программа проводилась в условиях реальной клинической практики с использованием стандартного протокола ведения пациентов в амбулаторных учреждениях. Были получены статистически значимые результаты по снижению уровня ГПН (в среднем на 2,5 ммоль/л), ППГ (в среднем на 2,9 ммоль/л) и HbA1c (в среднем на 1,3%). Целевых значений HbA1c достигли 59% пациентов. Динамика снижения уровня показателей углеводного обмена была более выражена в группе пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг.
Наряду с улучшением показателей углеводного обмена было продемонстрировано статистически значимое снижение показателей систолического и диастолического АД, а также улучшение показателей липидного спектра (ОХС, ТГ и ЛПНП).
Пациенты, получавшие канаглифлозин в дозе 300 мг, исходно имели более выраженные нарушения углеводного обмена. Это можно оъяснить тем, что основным критерием для выбора этой дозировки являлась степень выраженности имевшихся нарушений.
Достижение значимых результатов компенсации углеводного обмена произошло на фоне небольшого количества гипогликемических состояний.
На фоне приема канаглифлозина чаще всего регистрировались жалобы, связанные с увеличением частоты мочеиспусканий. К основым нежелательным явлениям также можно отнести увеличению количества мочи, а также появления грибковых генитальных инфекций. Между тем только в двух случаях увеличение частоты мочеиспусканий оказалось причиной отказа от приема препарата. Завершившие наблюдательную программу пациенты в 100% случаев указывали в опроснике на высокую степень удовлетворенности проводимой терапией.
Выводы
- Применение канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг приводило к статистически значимому улучшению показателей углеводного обмена (HbA1c, ГПН, ППГ), снижению массы тела, ИМТ, ОТ, уровня АД и улучшению показателей липидного профиля.
- Наблюдался статистически значимый дозозависимый эффект в отношении улучшения показателей углеводного обмена (HbA1c, ГПН, ППГ).
- Нежелательные явления чаще всего проявлялись в виде увеличения частоты мочеиспусканий и количества суточной мочи, гораздо реже – в виде генитальных инфекций, что как правило, не являлось причиной для отмены препарата или отказа от его приема.
- Терапия канаглифлозином характеризуется высоким уровнем удовлетворенности пациентов лечением и приверженности его продолжению.
- Первичный выбор дозировки канаглифлозина (100 и 300 мг) основывался на исходной величине показателей углеводного обмена.
