Тошнота и рвота встречаются у 50–80 % беременных женщин. Симптомы обычно возникают на 8–12-й неделе беременности и ослабевают или полностью исчезают к 16–18-й неделе. Примерно у 5 % женщин тошнота и рвота сохраняются на протяжении всей беременности [1]. Эти симптомы не оказывают негативного влияния на течение и исход гестации, но могут существенно ухудшать качество жизни беременных. Наиболее тяжелым проявлением тошноты и рвоты в период гестации является hyperemesis gravidarum (неукротимая рвота беременных), встречающаяся в 0,05–1,00 % случаев и требующая госпитализации.
В терапии тошноты и рвоты у беременных используют фармакологические и нефармакологические методы. По возможности лечение следует начинать с нефармакологических методов, включающих рекомендации по изменению диеты и режима дня. Поскольку индукторами рвоты часто являются сильные запахи (сигаретный дым, духи, готовящаяся пища), желательно исключать контакт с ними. Пищу и жидкости рекомендуется принимать отдельно друг от друга через небольшие интервалы времени и малыми порциями. Следует избегать переедания, жирной или острой пищи. Утром не рекомендуется сухая выпечка, вечером – перед сном – пища, богатая белком. Есть данные об эффективности в некоторых случаях иглоукалывания, а также точечного массажа.
Среди фармакологических средств наряду с лекарственными препаратами широкое распространение, в т. ч. для самолечения, получили средства растительного происхождения.
Растительные средства
К числу наиболее широко используемых для самолечения беременными растительных средств, по данным целенаправленного исследования, относятся имбирь, перечная мята и листья малины [3]. Среди них в клинических исследованиях изучался только имбирь.
Влияние имбиря на перистальтику желудочно-кишечного тракта обусловлено периферическим антихолинергическим и антисеротониновым действиями. Его эффективность и безопасность изучались в семи сравнительных исследованиях с плацебо и пиридоксином (витамином В6). На основании результатов этих работ можно предположить, что в суточной дозе не менее 1 г, разделенной на несколько приемов, имбирь может уменьшать симптомы тошноты и рвоты как у амбулаторных, так и у госпитализированных беременных женщин, а по эффективности по крайней мере не уступает витамину В6 [1]. Однако интерпретировать полученные результаты следует с осторожностью, т. к. исследования имбиря имели методологические недостатки, включая небольшое число участников и их гетерогенность. Согласно выводам двух мета-анализов, в настоящее время уровень доказательности эффективности имбиря в качестве противорвотного средства у беременных не достаточен для того, чтобы применять его в широкой медицинской практике [4, 5]. Рекомендуется продолжить изучение имбиря в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Имеющиеся данные доказательной медицины и длительный опыт применения имбиря в реальной практике позволяют считать его достаточно безопасным. Опасения по поводу потенциального влияния имбиря на половую дифференциацию плода вследствие взаимодействия с тестостероновыми рецепторами доказательными данными не подтверждаются [1]. Также нет доказательств того, что вследствие ингибирующего влияния на тромбоксансинтетазу имбирь может способствовать развитию маточных кровотечений и спонтанных абортов. В отличие от большинства противорвотных препаратов он не оказывает седативного эффекта и не вызывает сонливости. В целом имбирь хорошо переносится беременными женщинами, его побочные эффекты (изжога, диарея, раздражение слизистой оболочки рта) развиваются редко [6]. Лекарственные взаимодействия имбиря изучены плохо, однако рекомендуется соблюдать осторожность при его одновременном использовании с антикоагулянтами непрямого действия, в частности варфарином. Более точные сведения об эффективности и безопасности имбиря при применении его по различным показаниям, включая тошноту и рвоту беременных, будут получены по завершении анализа всех доступных данных, включая результаты проходящих в настоящее время исследований, который выполняет Национальный центр комплиментарной и альтернативной медицины США (National Center for Complementary and Alternative Medicine США) [7].
Эффективность и безопасность других растительных средств остаются неизвестными. Существуют отдельные сообщения о применении у беременных листьев мяты, но из-за потенциальной возможности вызывать маточные кровотечения их использование во время беременности не рекомендуется [3].
Пиридоксин (витамин В6)
Пиридоксин применяют для лечения тошноты и рвоты у беременных с 1940-х гг. Механизм его противорвотного действия до сих пор остается неясным. Эффективность и безопасность пиридоксина в виде монопрепарата и в комбинации с доксиламином изучались в многочисленных клинических исследованиях. Их результаты позволяют предположить, что пиридоксин оказывает противорвотное действие только в высоких дозах [8]. В частности, в двух исследованиях изучали эффективность и безопасность пиридоксина в виде монотерапии при использовании в дозах 25 и 75 мг соответственно [8, 9]. Противорвотный эффект наблюдался только во втором случае [8]. Не удалось также продемонстрировать эффективность пиридоксина при его добавлении в дозе 60 мг к средствам внутривенной регидратации, тиамину и метоклопрамиду у госпитализированных женщин с hyperemesis gravidarum [10]. Согласно данным недавно проведенного мета-анализа, уровень доказательности эффективности пиридоксина в качестве противорвотного средства у беременных недостаточен для того, чтобы рекомендовать его рутинное применение [5].
Пиридоксин по классификации FDA (Food and Drug Administration) относится к самым безопасным лекарственным средствам во время беременности – категория А (безопасность, доказанная в адекватных клинических исследованиях). Однако эти данные получены для низких доз препарата, рекомендованных беременным. В то же время его антиэметический эффект проявляется в дозах от 30 до 75 мг/ сут, что значительно превышает таковую (1,9 мг), рекомендованную беременным [11]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было выявлено тератогенных эффектов при применении пиридоксина в дозах до 75 мг/сут, однако число участвовавших в них женщин было недостаточным, чтобы полностью исключить такой риск. Кроме того, в высоких дозах пиридоксин может вызывать нежелательные неврологические эффекты, включая судороги [12].
H1-блокаторы
Антигистаминные средства, блокирующие Н1-рецепторы, относятся к числу самых широко применяемых для лечения тошноты и рвоты у беременных. Различные препараты этой группы изучались более чем в 20 контролируемых исследованиях. Мета-анализ этих исследований показал, что риск развития врожденных аномалий плода в группе женщин, получавших антигистаминные препараты, был даже несколько ниже, чем у женщин, не получавших их [13]. При этом Н1-блокаторы значительно уменьшают рвоту (согласно объединенным данным 7 исследований, относительный риск [ОР] = 0,34, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,27–0,43) [2]. К сожалению, анализ полученных результатов не позволяет установить оптимальный режим лечения, т. к. в исследованиях изучались различные препараты в различных дозах. Кроме того, побочные эффекты антигистаминных препаратов ограничивают их применение, в частности седативный эффект, из-за которого многие женщины отказываются от их приема в дневное время [1]. Исследований по изучению в качестве противорвотных средств антигистаминных препаратов, не оказывающих седативного эффекта (лоратадин, цетиризин, фексофенадин), у беременных женщин не проводилось. Помимо седации антигистаминные препараты I поколения могут вызывать нежелательные антихолинергические эффекты – сухость во рту, парез аккомодации, запоры.
Доксиламин, дифенгидрамин, дименгидринат и меклизин считаются достаточно безопасными и по классификации безопасности FDA относятся к категории В. Однако в одном исследовании типа случай–контроль была выявлена слабая корреляция между применением дифенгидрамина и расщелинами неба у детей [14]. У новорожденных, матери которых принимали во время беременности дифенгидрамин, описаны озноб, диарея, угнетение дыхания и синдром отмены. Следует избегать одновременного приема дифенгидрамина с бензодиазепинами, т. к. использование данной комбинации во время беременности ассоциируется с достоверным повышением перинатальной смертности [15].
Антагонисты дофаминовых рецепторов
Антагонисты дофаминовых рецепторов (фенотиазины, бензамиды и бутирофеноны) в течение многих десятилетий также применяются для лечения тошноты и рвоты беременных. Фенотиазины (прометазин и прохлорперазин) более эффективны, чем антигистаминные препараты, при лечении тошноты и рвоты беременных. В качестве противорвотных средств у женщин с тяжелой рвотой фенотиазины изучались в трех рандомизированных клинических исследованиях (n = 400), показавших, что по эффективности они значительно превосходят плацебо (ОР = 0,31, 95 % ДИ – 0,24–0,42) [2].
С точки зрения безопасности наиболее хорошо изученным производным фенотиазина у беременных является хлорпромазин. В исследовании типа случай–контроль, включившем 315 детей, внутриутробно подвергшихся действию препарата, и 11 099 детей контрольной группы, в группе хлорпромазина было выявлено небольшое повышение частоты врожденных аномалий (3,5 против 1,6 %) [16]. Однако в другом исследовании, включившем 50 тыс. детей, в т. ч. 142 ребенка, подвергшихся действию препарата в I триместре, и 284 – на протяжении всей беременности, увеличения частоты пороков развития при применении хлорпромазина выявить не удалось [17]. Аналогичные данные в этом исследовании были получены и для сходных по структуре препаратов, таких как трифторперазин, перфеназин и прохлорперазин. В другом исследовании применение прохлорперазина на ранних сроках беременности сопровождалось статистически значимым повышением риска дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок (отношение шансов – 1,52, 95 % ДИ – 1,05–2,19) [18]. В связи с тем что тератогенный эффект фенотиазинов наблюдался и в экспериментах на грызунах, в классификации FDA они отнесены к категории С [19].
В двух мета-анализах беременных женщин, больных шизофренией, принимавших антагонисты дофаминовых рецепторов, был продемонстрирован повышенный риск преждевременных родов, перинатальной смерти, низкого веса новорожденных. Однако эти осложнения могли быть обусловленными рисками, связанными с самим заболеванием матери [20, 21]. Еще в одном мета-анализе, изучавшем применение слабых нейролептиков у беременных, показано, что их внутриутробное воздействие может обусловливать развитие одного дополнительного случая врожденных аномалий на каждые 250 беременностей [22].
При приеме матерями хлорпромазина в высоких дозах у новорожденных развивался респираторный дистресссиндром [23]. Описаны также симптомы экстрапирамидных расстройств (ригидность мышц, гипертензия, тремор, дискинезия, акатизия, слабость, затруднения кормления и недостаточная моторная зрелость), которые считают проявлением синдрома отмены [24]. Эти осложнения развиваются редко и обычно носят транзиторный характер, хотя в некоторых случаях могут наблюдаться в течение нескольких месяцев [25, 26]. Достаточно частым осложнением у детей, подвергавшихся в период внутриутробного развития воздействию типичных антипсихотиков, преимущественно слабых, является неполная сформированность рефлексов [27].
Производное бензамида метоклопрамид широко применяется для устранения симптомов тошноты и рвоты как препарат второй линии в случае неэффективности фенотиазинов и антигистаминных препаратов. Тератогенных эффектов при применении метоклопрамида не было выявлено ни у экспериментальных животных, ни у людей (категория В по классификации FDA) [1]. Безопасность его применения в I триместре беременности недавно подтверждена результатами большого ретроспективного исследования, в котором 3458 детей подверглись внутриутробному воздействию препарата [28]. Широкое применение метоклопрамида ограничивает риск развития экстрапирамидных расстройств у матери, прежде всего поздней дискинезии и острых дистонических реакций.
Производное бутирофенона дроперидол используют при сильно выраженных тошноте и рвоте. Его применение также не ассоциировалось с врожденными аномалиями, однако этот препарат в редких случаях вызывает удлинение интервала QT на ЭКГ у матери, что может привести к фатальным аритмиям. Из-за риска развития этого осложнения дроперидол отозван с фармацевтического рынка некоторых стран, в частности Великобритании [29]. Американский колледж акушеров и гинекологов (The American College of Obstetricians and Gynecologists) рекомендует применять этот препарат с осторожностью [30]. Кроме того, при применении дроперидола, как и других антагонистов дофаминовых рецепторов, возможно развитие экстрапирамидных расстройств.
Описано несколько случаев, в которых проводили ассоциацию между применением галоперидола и укорочением конечностей, однако большие серии наблюдений не подтвердили этой ассоциации [31]. В целенаправленном когортном исследовании, в котором исходы беременности у женщин, принимавших бутирофеноновые антипсихотики (галоперидол – 188 и пенфлюридол – 27), причем 78,2 % из них в I триместре, сравнивали с исходами у 613 женщин, принимавших нетератогенные препараты. Достоверного повышения риска развития больших врожденных аномалий под влиянием производных бутирофенона выявить не удалось [32]. Тем не менее в группе бутирофенонов зарегистрировано два случая врожденных дефектов конечностей (один – при приеме галоперидола, один – пенфлюридола). В связи с относительно небольшим числом участников авторы исследования не исключают причинно-следственной связи антипсихотиков бутирофенонового строения с врожденными аномалиями конечностей. Кроме того, применение бутирофенонов ассоциировалось с достоверно более высокой частотой спонтанных абортов и преждевременных родов, а также более низким весом детей при рождении.
Антагонисты серотониновых рецепторов
Антагонисты серотониновых рецепторов официально не зарегистрированы для терапии рвоты беременных, однако ондансетрон врачи назначают достаточно часто при тяжелой рвоте или hyperemesisgravidarum. При использовании ондансетрона в I триместре беременности тератогенных эффектов выявлено не было (категория В по классификации FDA). Клиническая эффективность ондансетрона (10 мг каждые 8 часов внутривенно) при hyperemesis gravidarum изучалась в небольшом (n = 30) двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании с прометазином (50 мг каждые 8 часов внутривенно) [33]. Разницы в длительности госпитализации, снижении тошноты и числе введений препаратов, потребовавшихся для устранения рвоты, между группами не наблюдалось. Однако в группе, получавшей прометазин, восемь женщин отметили симптомы седации, в то же время в группе, принимавшей ондансетрон, подобного эффекта отмечено не было. Превосходства ондансетрона по эффективности действия по сравнению с фенотиазинами в этом исследовании продемонстрировать не удалось, хотя в литературе есть сообщения о случаях его эффективности у женщин с hyperemesis gravidarum, у которых терапия другими препаратами не увенчалась успехом.
В целом по безопасности ондансетрон превосходит антигистаминные препараты и антагонисты дофаминовых рецепторов [34]. Его наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, головокружение, седативный эффект и желудочно-кишечные расстройства [35]. Антагонисты серотониновых рецепторов, включая ондансетрон, могут вызывать разнообразные изменения на ЭКГ (интервалов PR, QRS, QT, QTc, JT), однако они, как правило, незначительны, носят обратимый характер и в большинстве случаев не имеют клинического значения. Тяжелых аритмий при их применении не описано [36].
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды назначают госпитализированным женщинам с hyperemesis gravidarum. Данные клинических исследований об эффективности глюкокортикоидов у беременных неоднозначны [1]. Препараты этой группы быстро облегчают симптомы, но их эффективность при длительном применении вызывает сомнения [1]. Использование кортикостероидов ассоциировалось с небольшим повышением риска расщелин неба (ОР = риск 3,4; 95 % ДИ – 1,97–5,69). До 10-й недели гестации их применение не рекомендуется.
Заключение
Таким образом, несмотря на большой выбор противорвотных средств, доказательные данные об их эффективности и безопасности при применении в качестве антиэметиков у беременных ограниченны. Это подтверждается и результатами недавно опубликованного Кокрановского мета-анализа, включившего 27 контролируемых рандомизированных исследований (4401 женщина), в которых оценивались различные методы лечения рвоты у беременных (иглоукалывание, точечный массаж, применение имбиря, витамина В6 и некоторых противорвотных препаратов) [5]. Его авторы не смогли сформулировать четкие рекомендации по лечению тошноты и рвоты в период гестации в связи с методологическими недостатками исследований, гетерогенностью их участников, использованных вмешательств, групп сравнения и оцениваемых исходов. Необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности лекарственных средств лечения тошноты и рвоты у беременных женщин.
Информация об авторах:
Ушкалова Елена Андреевна – доктор медицинских наук, кафедра общей
и клинической фармакологии РУДН.
E-mail: eushk@yandex.ru;
Романова Ольга Леонидовна – аспирант кафедры общей
и клинической фармакологии РУДН.
E-mail: ipharm@yandex.ru;
Илларионова Татьяна Семеновна – кандидат биологических наук, доцент
кафедры общей и клинической фармакологии РУДН.
E-mail: illarionova@med.rudn.ru
