Развитие репродуктивной медицины и эмбриологии, широкое распространение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) во всем мире помогли многим бесплодным парам получить желанную беременность. Тем не менее программы ВРТ имеют свои неотъемлемые риски, одним из которых является внематочная беременность (ВБ). Эктопическая беременность – достаточно редкое, но вместе с тем грозное осложнение ВРТ. По данным различных авторов, в структуре осложнений ВРТ ВБ занимает от 2 до 10%. По данным Российской ассоциации репродукции человека за 2003–2011 гг., частота ВБ в свежих циклах составляет 0,5–0,8%. Несмотря на редкую частоту встречаемости, данное осложнение является наиболее интересным с точки зрения этиологии и патогенеза в аспекте использования ВРТ. Особенностями эктопических беременностей после ВРТ являются редкие и труднодиагностируемые варианты (беременность в культе маточной трубы, в интерстициальном отделе трубы, двусторонние трубные беременности) [1], а также сочетание эктопической и маточной беременностей у одной пациентки.
Несмотря на перенос эмбриона в программах ВРТ непосредственно в полость матки, ряд авторов считают, что место имплантации, так же как и при естественном зачатии, определяется в течение 2–3 суток после переноса 3-дневного эмбриона и 1–2 сток после переноса бластоцист [2]. До сих пор остается неясной причина и механизмы ретроградной миграции эмбриона после переноса его на 0,5–1,0 см от дна полости матки. Однако вероятно, что момент имплантации также определяется готовностью эндометрия, происходящими в нем процессами децидуализации и открытия т.н. имплантационного окна. Именно состояние эндометрия определяет возможность адгезии эмбриона в том или ином участке. При этом не стоит забывать, что сами по себе протоколы ВРТ (в особенности «свежие циклы», когда и стимуляция суперовуляции, и перенос эмбриона в полость матки осуществляются в одном цикле) зачастую оказывают негативное влияние на пролиферативную фазу в эндометрии, снижая чувствительность рецепторов к прогестерону и создавая относительную гиперэстрогению за счет высоких доз фолликулостимулирующего гормона, используемых для стимуляции суперовуляции. Кроме того, использование препаратов, угнетающих рост эндометрия (кломифен цитрат) также оказывает негативное влияние на имплантационный потенциал. Так, было отмечено, что при толщине эндометрия 7–8 мм частота ВБ может достигать 8,6%, тогда как при толщине эндометрия 9 мм и более эта цифра составляет всего 2–3%.
Причины возникновения эктопической беременности условно можно разделить на две группы:
1. Факторы, зависящие от состояния организма женщины.
Наиболее частой причиной являются патологические изменения эндометрия, нарушающие нормальную децидуальную реакцию вследствие воспаления, оперативных вмешательств (выскабливание, кесарево сечение, консервативная миомэктомия, перфорация матки и др.), многократных осложненных родов. К этиологическим факторам относят также миому матки, эндометриоз, аномалии или недоразвитие матки, патологию шейки матки, истмикоцервикальную недостаточность, эндоцервицит, хронические воспалительные процессы в области придатков, спаечный процесс в брюшной полости. Кроме того, факторами, способствующими миграции плодного яйца из полости матки в трубы (брюшную полость), могут быть развитие гиперстимуляциии и как следствие – изменение внутрибрюшного давления, а также перенос двух и более эмбрионов в полость матки (особенно сложной ситуацией при этом является развитие гетеротопической беременности) [3].
2. Факторы, связанные с особенностями плодного яйца.
Вследствие нарушения процесса имплантации трофобласта и запоздалого проявления ферментативных процессов в трофобласте плодное яйцо не может своевременно имплантироваться в верхних отделах матки. Этот процесс осуществляется, только когда плодное яйцо опустилось уже в нижние отделы матки.
Отдельного внимания заслушивает эндометриоз тела матки (аденомиоз) как одна из наиболее часто встречающихся причин бесплодия. С одной стороны, для молекулярно-генетических дефектов эутопического эндометрия характерны патологические каскады синтеза эстрогенов, цитокинов, простагландинов и металлопротеиназ, которые приводят к снижению процессов спонтанного апоптоза [4]. Таким образом, эндометриоидная ткань только подобна ткани нормального эндометрия, с другой стороны, иммунные нарушения на разном уровне модулируют пролиферацию и локализацию клеток; процессы апоптоза; механизмы неоангиогенеза, что в целом нарушает физиологические процессы элиминации эндометриоидных клеток. Ключевые патогенетические звенья эндометриоза тесно взаимосвязаны и помимо ретроградной менструации включают чрезмерную локальную продукцию эстрогенов, резистентность к прогестерону, воспаление и неоангиогенез, что не позволяет ингибировать патологический процесс на начальных стадиях и объясняет инфильтративный рост, инвазию в окружающие ткани с их последующей деструкцией и распространение поражений [5, 6].
Так, мы полагаем, что альтерация эндометрия (последствие многочисленных внутриматочных вмешательств) в совокупности с вялотекущими воспалительными процессами в органах малого таза и дисгормональными нарушениями (эктопический гистогенез при аденомиозе, нарушение цитоархитектоники миометрия) приводят к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов с митогенной активностью, нарушению гистологического барьера между миометрием и базальным слоем эндометрия, миграции и инвазии стромальных клеток эндометрия в миометрий и как следствие – к нарушению процессов децидуализации и имплантации бластоцисты в полости матки.
Таким образом, в группу риска по формированию ВБ следует относить пациенток с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (многочисленные аборты, диагностические выскабливания, осложненные роды); перенесенными ранее оперативными вмешательствами на матке; нарушениями нейроэндокринной регуляции менструального цикла; гипоплазией гениталий; воспалительными заболеваниями органов репродуктивной системы; миомой матки; эндометриозом; патологией шейки матки. А это и есть основная когорта пациенток клиник ВРТ.
Кроме вышеизложенных возможных причин развития эктопической беременности после ВРТ ряд авторов отмечают следующие факторы:
- перенос в свежем цикле, вместе с тем при переносе криоконсервированных эмбрионов чаще отмечается развитие низкой и краевой плацентации [7];
- перенос эмбрионов на третьи либо четвертые сутки развития;
- использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в протоколах стимуляции (было отмечено, что агонисты подавляют продукцию эпидермального фактора роста в эндометрии и тем самым увеличивают риск развития ВБ) [8].
Проведенные за последние годы исследования показали, что частота эктопической беременности в программах ВРТ несколько превышает популяционный уровень. В литературе обсуждаются различные причины возникновения этой патологии: от положения катетера в полости матки при переносе эмбрионов до генетических изменений в самом эмбрионе. Таким образом, как попадают эмбрионы из полости матки в маточную трубу, в культю удаленной трубы, остается непонятным. Вместе с тем в комплексе причин, приводящих к массивной кровопотере при прервавшейся ВБ, эксперты Всемирной организации здравоохранения [9, 10] отмечают недооценку факторов риска развития эктопической беременности, несвоевременную и неадекватную диагностику и терапию, отсутствие прегравидарной подготовки. Именно поэтому, на наш взгляд, приоритетное значение имеет выявление факторов риска развития ВБ у той или иной группы пациенток, проходящих лечение в клиниках ВРТ. Необходимость нового подхода к ведению таких пациенток и их прегравидарной подготовке обусловлена в первую очередь распространением методов ВРТ и стремлением сохранить репродуктивную функцию женщин.
При проведении нами ретроспективного исследования за 2013–2017 гг. на базе БУЗ УР 1РКБ МЗ УР Центра ЭКО и репродукции выявлено четыре случая ВБ после проведения программ ВРТ «Эктракорпоральное оплодотворение» – ЭКО/ИКСИ – ICSI (IntraCytoplasmicSpermInjection). Все случаи относятся к трубной беременности. В анамнезе у данных пациенток можно отметить следующие факторы риска развития эктопической беременности: предшествовавшие ВБ, хронические воспалительные болезни органов малого таза, спаечный процесс в полости малого таза, эндометриоз. Протокол с антагонистами был использован в 3 случаях, в 1 случае – протокол с агонистами. У одной из четырех пациенток развился синдром гиперстимуляции яичников. Так, можно отметить, что выделенные нами факторы риска коррелируют с данными других авторов.
Профилактика развития эктопической беременности как осложнения ВРТ только тогда будет действенной и своевременной, когда будет начинаться еще до вступления женщины в протокол ВРТ с четкого представления о группе риска по данной патологии еще на этапе прегравидарной подготовки, что позволит наметить план ведения и наблюдения для каждой женщины индивидуально.
