По данным Всемирной организации здравоохранения, среди супружеских пар детородного возраста частота бесплодия достигает 15%, а в некоторых регионах России приближается к 20%. Несмотря на достижения в области лечения бесплодия, доля инфертильных браков в настоящее время имеет тенденцию к некоторому росту [1, 2].
Структура бесплодного брака включает как женский фактор, так и мужской. От 42,6 до 65,3% составляет бесплодие, обусловленное нарушением репродуктивной функции женщины. По данным других авторов, в структуре бесплодного брака частота женского фактора составляет 62–75%, мужского – 28–45%. При этом нарушение репродуктивной функции у обоих партнеров отмечается у каждой третьей пары [3, 4].
В современном мире методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) являются ведущими в лечении бесплодия у данной категории больных, кроме того, с каждым годом они становятся более доступными [5, 6].
Принимая во внимание рост числа беременностей и родов, наступивших после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), ученые всего мира поднимают вопросы об особенностях течения и ведения данных беременностей, а также их перинатальных исходах. По данным всемирного отчета, только 73% беременностей в результате использования ВРТ завершаются благоприятным исходом, доля преждевременных родов составляет 33,6%, частота спонтанных абортов в сроки беременности до 20 недель – 21% [7, 8].
Однако цифровые данные результатов научных исследований значительно разняться, что подчеркивает необходимость более тщательного и углубленного изучения не только особенностей течения беременности, но и программ подготовки к ВРТ, а также посттрансферной поддержки.
Особенностью течения беременности после ЭКО является сочетание как факторов бесплодия в супружеской паре, так и гормональной терапии, необходимой для проведения стимуляции суперовуляции и поддержки лютеиновой фазы. Следует учитывать тот факт, что данный метод лечения бесплодия применяется в отношении пациенток позднего репродуктивного возраста с длительным периодом отсутствия наступления беременности, отягощенных не только гинекологическим анамнезом, но и присутствием экстрагенитальной патологии, что может приводить к осложненному течению беременности и негативным исходам.
Важным этапом ЭКО является стимуляция суперовуляции, которая в настоящее время является обязательным этапом. Ее главной целью служит получение большого числа ооцитов для отбора материала лучшего качества, компенсации потери клеток при оплодотворении и эмбрионов при их культивировании, а также сохранение генетического материала путем консервации. Стимуляция суперовуляции сопровождается введением в организм женщины высоких доз гормональных препаратов. При этом развивается относительная гиперэстрогения и лютеиновая недостаточность, в результате нарушается секреторная трансформация эндометрия, что может приводить как к нарушению имплантации эмбриона, так и к дальнейшему развитию плацентарной недостаточности. Проведенные исследования показывают, что после использования различных методов ВРТ угроза самопроизвольного аборта возникает, как правило, на сроке гестации 7–8 и 12 недель, что, вероятнее всего, связано с дисгормональным состоянием [9–11]. Кроме того, гормональная терапия приводит к активации аутоиммунных процессов, тромбофилических состояний и вирусно-бактериальной инфекции. В связи с этим большое значении имеет гормональная коррекция беременностей после ЭКО до 16 недель [12, 13]. В то же время некоторые исследователи доказали, что высокие уровни прогестерона (применение синтезированных аналогов) в I триместре приводят к тромбофилическим состояниям и тормозят выработку р-хорионического гонадотропина, следствием чего может стать потеря беременности [14]. Учитывая вышеуказанные данные, остается нерешенным вопрос о целесообразности назначения и продолжительности прогестероновой поддержки у пациенток с отсутствием недостаточности лютеиновой фазы.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из самых тяжелых осложнений программ ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ). Причиной данного состояния является чрезмерное созревание фолликулов в ответ на экзогенное введение стимуляторов овуляции [15].
Установлено, что развитие СГЯ средней и тяжелой степеней негативно отражается на течении беременности, а риск самопроизвольного выкидыша увеличивается в 5 раз по сравнению с легкой формой [15–17]. Таким образом, при развитии СГЯ целесообразно отказаться от ПЭ в данном цикле, а провести их криоконсервацию и осуществить перенос в очередном естественном или стимулированном цикле. Современные данные показывают, что качество таких эмбрионов сопоставимо с нативными, что не влияет на имплантацию, дальнейшее течение и исходы беременности [18, 19].
До сих пор остро стоит вопрос о числе переносимых эмбрионов, т.к. многоплодие является одним из важнейших факторов, предрасполагающих к преждевременному прерыванию беременности и увеличению частоты ее неблагоприятных исходов. Так, для увеличения шансов на успех наступления беременности при ВРТ до сих пор осуществляют перенос сразу 2–4 эмбрионов [20]. По отчетным данным Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ), число переносимых эмбрионов в России в 2013 г. составляло: при переносе 1 эмбриона – 23%, при переносе 2 – 63%, при переносе 3 – 12%, 4 и более – 2% [21].
По данным литературы, частота прерывания многоплодной беременности в I триместре составляет от 30 до 60% [10]. Установлено, что преждевременные роды и рождение детей с низкой и экстремально низкой массой тела в первую очередь связаны с многоплодием [22]. Для профилактики многоплодия, а значит, и преждевременных родов при ЭКО целесообразно осуществлять селективный перенос одного эмбриона. Также мерой профилактики может выступить ПЭ в естественном цикле, хотя доказана меньшая вероятность успеха. Тем не менее установлено, что при адекватной прегравидарной подготовке частота преждевременных родов меньше в 3 раза, тяжелой преэклампсии, задержки развития плода – в 2 раза [23]. В настоящее время в целях профилактики многоплодия также рассматривается метод редукции эмбрионов. Хотя данная процедура является достаточно стрессовой для родителей и применяется, как правило, при тройнях и четвернях [24, 25].
Значимыми осложнениями беременности после ЭКО, по данным литературы, являются преэклампсия и плацентарная недостаточность. Преэклампсия развивается у 32,7–63,1% беременных, использовавших ВРТ, а плацентарная недостаточность у 61–73% [26, 27]. Повышение частоты развития указанных осложнений при беременности в результате ЭКО связывается с наличием у данной категории пациенток отягощенного акушерскогинекологического анамнеза, сопутствующей патологией как эндокринного, так и экстрагенитального характера. Все это приводит к снижению адаптационных возможностей организма в связи с нарушениями в гипоталамогипофизарной системе, рецепторном аппарате органов-мишеней, а также нарушениями со стороны центральной нервной системы, вегетативной и симпатоадреналовой систем. В результате генерализованной вазоконстрикции, гиповолемии, нарушении коагуляционных и реологических свойств крови матери и плода происходят гемодинамические нарушения, проявляющиеся снижением оттока крови из плаценты и ее недостаточное поступление в межворсинчатое пространство. Так, в исследовании по изучению маток женщин с ЭКО выявлено, что плацентарная недостаточность связана преимущественно с нарушением кровообращения с гиперкоагуляцией, склерозом и альтеративными процессами [11].
Этиопатогенез преэклампсии до сих пор окончательно не выяснен. Существует порядка 30 теорий развития данной патологии. Однако в последнее время все большее внимание уделяют такому патологическому состоянию, как эндотелиальная дисфункция [28]. Выделен ряд маркеров преэклампсии: плацентарный фактор роста, васкулярный эндотелиальный фактор роста, эндотелин-1, растворимый эндоглин, асимметричный диметиларгинин и др., которые появляются в крови беременной женщины задолго до появления клинических симптомов. На наш взгляд, выявление вышеперечисленных предикторов позволит разработать активную профилактику возможных осложнений, пролонгировать беременность до доношенных сроков, предупредить развитие синдрома задержки развития плода и улучшить перинатальные исходы.
Таким образом, с учетом всех особенностей течения беременности после ЭКО, возрастающего процента таких беременностей в общей популяции в настоящее время ученых всего мира волнует вопрос здоровья детей, рожденных в результате ВРТ. Влияют ли методы ВРТ на частоту развития хромосомных аномалий? Отличается ли здоровье детей «из пробирки» при отдаленных наблюдения, причем не только физическое, но и психическое?
К настоящему моменту проведено достаточно исследований, доказывающих, что здоровье детей не зависит от способа зачатия. Худшие перинатальные исходы при ВРТ обусловлены только частотой многоплодия и как следствие – преждевременных родов [24, 29]. Дети, рожденные после ЭКО, имеют высокий процент недоношенности, задержки внутриутробного развития, морфо-функциональной незрелости, антеи интранатальной гипоксии, перинатального поражения центральной нервной системы (87,5%), осложненного течения периода неонатальной адаптации, что является индикатором развития серьезной патологии в будущем. Также наиболее часто встречающимися расстройствами у данной группы детей являются задержка внутриутробного развития (29,3%), асфиксия при рождении (90,5%), неврологические изменения (53,6%) [30]. Так, при изучении внутриутробных пороков и хромосомных аномалий у детей как российские, так и зарубежные ученые не выявили связи с характером зачатия [24, 31]. Также не выявлены какие-либо различия в поведенческом, познавательном и неврологическом статусах у детей, рожденных после ВРТ, по сравнению со спонтанной беременностью [19, 32].
В современном мире широко используется такой показатель, как рождение живых детей, выписанных из родильного дома после лечения бесплодия (take home baby), который наиболее точно отражает эффективность преодоления бесплодия с использованием ВРТ. Он, как правило, не превышает 19% из расчета на ПЭ и 56–78% – на число клинически наступивших беременностей [29]. Однако цифровые данные результатов научных исследований значительно варьируются, что является обоснованием к более тщательному и углубленному изучению не только особенностей течения беременности, но и программ подготовки к ВРТ, а также посттраснферной поддержки. Принимая во внимание особую важность здоровья детей, родившихся в результате непросто наступившей беременности, необходимо разработать оптимальную тактику ведения беременности и родов, направленную на улучшение показателей перинатальных исходов.
На наш взгляд, изучение течения беременности в результате ЭКО, а следовательно, и особенностей ее ведения требует более прицельного исследования факторов, вызвавших бесплодие, которые в свою очередь оказывают существенное влияние на исходы.
Благодаря использованию метода ЭКО появляется возможность реализовать детородную функцию женщинам при трубно-перитонеальном бесплодии (ТПБ), занимающем 40–74% в структуре женского бесплодия. ТПБ обусловлено отсутствием маточных труб, полной непроходимостью маточных труб на фоне анатомических изменений, наличием спаечного процесса в малом тазу [29, 34]. Причины возникновения анатомических изменений маточных труб и перитонеальных спаек различны. Многие авторы сходятся во мнении, что главной причиной ТПБ являются воспалительные заболевания органов малого таза, как острые, так и хронические [2, 3, 34]. Кроме того, доказано, что к возникновению данного вида бесплодия также предрасполагают спонтанные и артифициальный аборты, генитальный эндометриоз, оперативные вмешательства на органах малого таза, манипуляции инвазивного характера, такие как лечебные гидротубации, гистероскопии с диагностическим выскабливанием, гистеросальпингоскопии [35, 36]. Однако даже при устранении этиопатогенетического фактора результативность ЭКО у женщин с ТПБ составляет в среднем 35% [37]. Доказано, что повышение эффективности лечения бесплодия зависит и от состояния эндометрия и механизмов регуляции имплантации – одного из наиболее сложных этапов развития взаимоотношений между эмбрионом и материнским организмом [38].
Согласно данным литературы, хронический эндометрит у пациенток с ТПБ диагностируют с частотой от 15 до 76%, кроме этого большое значение имеет недостаточность трансформации эндометрия, приводящая к негативным исходам [39, 40].
У пациенток с ТПБ в анамнезе на прегравидарном этапе подготовки к ЭКО необходимо проводить не только тщательную санацию половых путей, но и подготовку эндометрия. Доказано, что персистенция бактериальной/вирусной флоры у данной группы пациенток сопряжена с высоким риском прерывания беременности в I и II триместрах [28, 39].
Одним из составляющих бесплодного брака является эндокринное бесплодие, которое включает все состояния, связанные с нарушением овуляции. Эндокринное бесплодие может проявляться синдромом хронической ановоляции, недостаточностью второй фазы цикла, лютеинизацией неовулировавшего фолликула. По разным данным, в структуре женского бесплодия эндокринная форма составляет от 4 до 40% [41].
Одним из основных признаков эндокринного бесплодия является хроническая ановуляция, которая проявляется на фоне гормональных отклонений. Причиной этих изменений является как нарушение фолликулогенеза вследствие повышения уровня пролактина, андрогенов, а также разнонаправленных изменений количества гонадотропинов, так и его следствие, в результате которого нарушается ритм циклической продукции эстрогенов и прогестерона. Кроме того, хочется отметить, что при хронической ановуляции к механизму возникновения бесплодия подключаются и другие факторы. Доказано, что гормональный дисбаланс половых стероидов оказывает отрицательное влияние на свойства цервикальной слизи, состояние эндометрия, а также тонус маточных труб [41, 42]. Как видно из вышеуказанного, причиной эндокринного бесплодия являются различные факторы, поэтому при оценке течения и исходов беременности необходимо отдельно рассматривать каждую группу.
Особенностью ведения данной категории больных является постоянное наблюдение и коррекция дисгормональных нарушений, которые не только служат причиной ановуляции, но и могут негативно влиять на течение беременности и исходы. К тому же в этой группе пациенток особое внимание уделяется и выбору протокола суперовуляции для минимизации различных осложнений, наиболее грозным из которых является СГЯ.
Мужское бесплодие занимает значительную долю в структуре бесплодного брака и составляет 40% [41]. С 1993 г. в России стало возможным преодоление тяжелого мужского бесплодия с внедрением в практику методики интраплазматической инъекции единственного сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ). В настоящее время доказана эффективность проведения процедуры ЭК/ИСКИ не только при мужском факторе, но и при многократных неудачных попытках ЭКО при наличии других факторов бесплодия [43]. Несмотря на наличие мужского фактора бесплодия и относительной здоровой партнерши, существует риск прерывания беременности в I триместре, связанный в первую очередь в гормональным дисбалансом на фоне проведения стимуляции суперовуляции, а во II и III триместрах не отличается от общепопуляционного [28].
В отдельную группу необходимо выделять также супружеские пары с сочетанным фактором бесплодия, что будет диктовать определенную тактику в наступлении и ведении беременности.
В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на уже достигнутые результаты, наработанные в течение более 40 лет активного использования ВРТ, остается много нерешенных и неизученных вопросов, касающихся выбора правильной тактики и особенностей течения беременностей, наступивших в результате ВРТ. Необходимо разработать комплексный подход к ведению таких пациентов, учитывая фактор бесплодия, выбор протокола и метода ВРТ, число переносимых эмбрионов, длительность и дозирование гормональной поддержки, для получения благоприятных исходов беременностей и рождения здоровых долгожданных малышей.
