Введение
Эндометриоз – хроническое заболевание, характеризующееся доброкачественным распространением ткани, сходной по структуре и функциональности с эндометрием, за пределами полости матки [1–4].
Крайне интересен факт выявления раннего эндометриоза у девочек, возможно до менархе, в пубертатном периоде.
В настоящее время нет крупных эпидемиологических исследований эндометриоза среди подростков [5]. Его распространенность в этой возрастной группе установить довольно сложно [6]. Порядка двух третей пациенток репродуктивного возраста, страдающих эндометриозом, сообщают о симптомах, возникших до 20 лет [7, 8].
Эпидемиология
В последнее время проводимые исследования указывают на то, что тяжелые формы эндометриоза (пересмотренная система оценки Американского общества репродуктивной медицины III или IV стадии) и глубокий инвазивный эндометриоз достаточно распространены среди подростков [9]. По данным некоторых авторов, у 35–50% подростков с хронической тазовой болью при лапароскопии диагностируется эндометриоз [10]. Однако данные об изменениях матки у подростков с эндометриозом отсутствуют [11, 12].
Факторы риска и патогенез
В ходе эпидемиологических исследований выявлены факторы риска т.н. ранней жизни, а именно пренатальное воздействие диэтилстилбестрола, курение сигарет, изменение гормональной среды, употребление сои, искусственное вскармливание [11].
Эндометриоз с ранним началом (Early onset endometriosis) у подростков может иметь происхождение, отличное от такового у взрослых женщин.
В литературе описаны случаи выявления эндометриоза у девочек-подростков от телархе до менархе, что свидетельствует в пользу эмбриональной теории развития заболевания [13]. Его причиной может являться неонатальное маточное кровотечение (НМК), которое встречается примерно у 5% новорожденных и обычно не имеет большого клинического значения. Клинические исследования показали, что «неонатальная менструация» служит признаком дистресса плода на поздних сроках беременности, отражая стадию развития эндометрия, которая впоследствии может влиять на репродуктивную жизнь. Посредством ретроградного кровотока НМК может приводить к тому, что стволовые клетки/клетки-предшественники эндометрия попадают в полость малого таза и выживают там до тех пор, пока их не активирует менархе [14].
Имеются как клинические, так и эпидемиологические доказательства связи между НМК и подростковым эндометриозом. Высказывается предположение, согласно которому возникновение НМК представляет собой предрасполагающий фактор риска для раннего начала тазового эндометриоза в подростковом возрасте [15].
Эндометриоз у подростков имеет другой фенотип, чем у взрослых [16], и характеризуется сильным ангиогенезом, кровотечением и образованием эндометриомы [12].
Патогенез эндометриом у подростков может отличаться от их патогенеза у взрослых женщин. Также патогенез эндометриом в раннем возрасте может отличаться от других типов эндометриоза [17].
Эндометриома может образовываться из-за инверсии и последующей прогрессирующей инвагинации коры яичника эндометриоидными имплантатами, которые заполняют кисту гемолизированной кровью. Другое объяснение – метаплазия инвагинированного целомического эпителия яичников, который создает активную ткань эндометрия [18]. Кроме того, фолликулярная жидкость яичников может потенциально вызывать рост клеток эндометрия [19]. Активные клетки эндометрия, имплантированные на поверхность матрикса яичников, секретируют металлопротеиназы, которые могут лизировать внеклеточный матрикс, позволяя эктопическим клеткам проникать в яичник и приводя к разрушению здоровой ткани. Эта повышающая регуляция матриксных металлопротеиназ опосредуется тенасцином, который изменяет клеточную адгезию. Более того, высокие концентрации ингибина A, ингибина B и активина A в фолликулярной жидкости могут стимулировать рост и дифференцировку эндометриоидных клеток [7].
Интересно, что эндометриомы чаще встречаются в левом яичнике, чем в правом [20, 21]. Предполагается, что это связано с анатомической асимметрией (нарушение кровообращения слева вследствие близости сигмовидной кишки и левой широкой связки матки). Вероятно, синдром сдавления левой почечной вены вследствие расширения левой яичниковой артерии ведет к венозному застою и в результате – к гипоксии, что способствует увеличению концентрации половых гормонов и цитокинов [21].
Наиболее распространенной локализацией эндометриоза у подростков являются яичники, Дугласово пространство, задние листки широкой связки, крестцово-маточные связки [22]. Промежуток времени от начала менархе до образования эндометриомы, которая требует хирургического вмешательства, минимально составляет 4 года [23].
Особенности клиники
Установлено, что средний срок между появлением симптомов и окончательным диагнозом эндометриоза составляет 22,8 месяца и в среднем девушка посещает трех врачей до установки этого диагноза [24, 25].
Поскольку симптомы эндометриоза у подростков неспецифичны и часто совпадают с таковыми, наблюдаемыми при различных гинекологических и желудочно-кишечных заболеваниях, процесс постановки диагноза этого заболевания часто откладывается [5].
Некоторые исследования указывают, что из-за неправильной интерпретации клинических симптомов диагностика заболевания у подростков и молодых женщин может быть отсрочена на 8–10 лет [26]. Результаты проведенных исследований показали, что гинекологи более знакомы с симптомами эндометриоза, чем другие врачи, поэтому наиболее часто диагностируют это заболевание [27].
Около у двух третей девочек-подростков с хронической тазовой болью или дисменореей имеются лапароскопические признаки эндометриоза. Около трети этих подростков имеют эндометриоз средней тяжести [28]. Данные ретроспективного анализа подростков с гистологически подтвержденным эндометриозом показал, что к наиболее распространенным жалобам относятся дисменорея (64%), меноррагия (44%), нерегулярное аномальное маточное кровотечение (60%) и по крайней мере один мочеполовой симптом (52%) [9].
Нарушения менструального цикла у подростков – обычное явление. По данным обзора М. Hirsch et al. (2020), из 2240 девушек 63% испытывают дискомфортные менструальные симптомы, 27% иногда или всегда пропускают школу из-за менструальных симптомов [2].
По данным большинства исследователей, подростки с эндометриозом, в основном сообщают о наличии таких симптомов, как боль (в т.ч. хроническая тазовая боль), дисменорея и диспареуния [23, 27–30].
Наличие ткани эндометрия провоцирует эстроген-зависимую хроническую воспалительную реакцию. Боль возникает из-за увеличения уровня простагландинов, сдавления и/или инфильтрации соседних нервов. Повышенная экспрессия фактора роста нервов, повышенная плотность нервных волокон, ангиогенез и изменения иннервации матки также могут вносить свой вклад в развитие болевого синдрома [31].
Дисменорея, вероятно, предшествует развитию заболевания, кроме того, подростки с укороченными менструальными циклами также могут иметь повышенный риск эндометриоза [32].
В настоящее время доказано, что подростки с эндометриозом более подвержены мигрени, чем подростки без эндометриоза [33].
Диагностика
Начальная методика визуализации диагностики эндометриомы – это ультрасонография, которая в настоящее время широко доступна [34]. В то же время МРТ имеет важное преимущество перед другими методами [35]. КТ также может применяться в диагностике эндометриоза и выявлении различных осложнений, связанных с эндометриозом, а также необычных мест его локализации.
Лапароскопия остается «золотым» стандартом в завершении диагностики заболевания [36, 37]. Почти 50% подростков, у которых эндометриоз диагностируется во время лапароскопии, имеют тяжелую форму заболевания [38].
Особое внимание следует уделять хирургической диагностике эндометриоза у подростков с болями в области таза, включая ациклическую боль с одновременным семейным анамнезом эндометриоза и личным анамнезом атопических заболеваний [9].
Следует избегать лапароскопии только для диагностики, без пробного лечения. Если проводится лапароскопия, следует проводить одновременное лечение эндометриоза [31].
В работе исследователей из Бостона показано, что значения маркера CA125 не коррелируют с тазовой болью, а также ее тяжестью или частотой среди подростков и молодых женщин. Средние значения CA125 в крови были низкими как у подростков и молодых женщин в случаях эндометриоза, так и в контрольной группе, что позволяет предположить, что при измерении CA125 у подростков и молодых женщин может потребоваться осторожная интерпретация [39].
Лечение
Существует три конкретные цели лечения подростков с эндометриозом: контроль симптомов, профилактика дальнейшего прогрессирования заболевания, а также сохранение репродуктивной функции [1]. Принципиально для лечения эндометриоза у подростков могут применяться те же медикаментозные препараты, что и у взрослых женщин [40].
Для лечения болевого синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВ), агонистов ГнРГ, прогестинов и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) [5]. Препаратами первой линии у подростков являются НСПВ, при их неэффективности альтернативой могут быть КОК [39].
Назначение агонистов ГнРГ не рекомендовано до 18 лет. При назначении этой группы препаратов необходимы применение add-back терапии, контроль уровня кальция и метаболитов витамина D в сыворотке крови, а также плотности костной ткани [40].
Медикаментозное лечение эндометриом неэффективно, поэтому проводится их хирургическое лечение. Решение о проведении операции подростку затруднено из-за страха пациентки перед хирургическим вмешательством и вследствие потенциальной опасности послеоперационных осложнений [26]. Вопрос о размерах эндометриомы у подростков, которая подлежит обязательному хирургическому лечению, до настоящего времени не имеет консенсуса [41]. Однозначно лапароскопическое удаление эндометриомы рекомендуется при диаметре образования более 4 см [17]. Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии, удаление эндометриомы следует проводить при ее размере ≥3 см [42].
Одним из наиболее важных моментов является то обстоятельство, что после операции на яичниках возможно значительное уменьшение овариального резерва за счет повреждения здоровой ткани яичника. С другой стороны, некоторые авторы предполагают, что операция, выполненная на ранних стадиях развития эндометриомы, может уменьшить местную воспалительную реакцию и тем самым, напротив, снизить риск потери овариального резерва. Они подчеркивают роль индуцируемого эндометриомой местного воспаления в «выгорании» антральных фолликулов в яичнике. Этот эффект наблюдается на ранней стадии формирования эндометриомы (1–4 см в диаметре). Активное лечение малых кист, по мнению ряда авторов, может потенциально предотвратить потерю фолликулов [17, 43].
При эндометриозе диаметром ≥6 см имеется высокий риск инфицирования, разрыва, а также малигнизации, следовательно, хирургическое вмешательство считается обязательным. Уровень квалификации в хирургии эндометриоза обратно коррелирует с непреднамеренным удалением здоровой ткани яичника вместе с капсулой эндометриомы [41]. При проведении цистэктомии выявление капсулы зачастую затруднено, что приводит к невольному разрушению здоровой ткани яичника [22]. В настоящее время в некоторых клиниках выжидательная тактика при эндометриомах яичника предлагается чаще, чем хирургическое лечение [7].
Лапароскопический доступ для удаления эндометриомы связан с облегчением боли и традиционно рекомендуется [18;44], кроме того, трансвагинальная эндоскопия также безопасна и наиболее эффективна в лечении эндометриом диаметром до 3 см [22].
Наиболее распространенным методом лечения эндометриом у подростков остается хирургическое лечение с послеоперационным назначением гормональной терапии [45].
Прогестины демонстрируют ослабление симптомов на 80–100% за счет антиангиогенного, иммуномодулирующего и противовоспалительного эффектов. Побочные эффекты включают незапланированное кровотечение, вздутие живота, масталгию, увеличение веса и изменения настроения. Депо медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) и внутриматочная гормональная система ЛНГ-ВМС более эффективны при подавлении менструального цикла по сравнению с пероральными режимами.
В проведенных исследованиях показано, что дидрогестерон облегчает симптомы эндометриоза, способствует регрессу поражения, т.к. вызывает атрофию эктопического эндометрия без подавления нормального эндометрия и одновременно уменьшает развитие новых эндометриоидных очагов [46].
По данным работы A.D. Ebert (2017), у подростков с подозрением на эндометриоз прием диеногеста в дозе 2 мг в течение 52 недель привел к значительному уменьшению боли [47].
В Кокрановском обзоре медроксипрогестерон превосходит даназол и был эквивалентен эффективности агонистов ГнРГ через 12 месяцев. Диеногест обладает селективной активностью 19-нортестостерона и прогестерона. Было показано, что у взрослых пациентов он эквивалентен ГнРГ в уменьшении дисменореи, диспареунии, физических симптомов и признаков эндометриоза и улучшении повседневной активности. Подросткам, нуждающимся в контрацепции, следует назначать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [46].
С. Peng et al. (2021) проведено исследование, в котором пациентки получали диеногест 2 мг в сутки и наблюдались в течение 24 месяцев. Болевой синдром значительно уменьшился у 78,4% пациенток [48].
Кумулятивный показатель частоты рецидива эндометриом у подростков составляет через 24, 36, 60 и 96 месяцев 6,4, 10, 19,9 и 30,9% соответственно. Среднее время до возникновения рецидива эндометриом у девочек-подростков составляет 53 месяца [12].
В настоящее время нет доказательств, свидетельствующих о том, что у подростков хирургическое лечение останавливает прогрессирование заболевания или предотвращает бесплодие [31].
Некоторые исследования рекомендуют послеоперационное гормональное лечение для снижения риска рецидива эндометриоза у подростков. Так, в исследовании J.W. Seo (2017), послеоперационная гормональная терапия в виде лечения агонистами ГнРГ в течение 6 месяцев с последующим приемом КОК в течение 60 месяцев была назначена 34 девочкам-подросткам после проведения цистэктомии по поводу эндометриомы яичника и показала сходную со взрослыми женщинами эффективность в профилактике рецидива заболевания [49].
Однако далеко не все авторы поддерживают эту концепцию [50]. Так, по мнению Т. Dowlut-McElroy (2017), необходимы дополнительные исследования в отношении преимуществ регулярного использования гипоэстрогенных и других гормональных препаратов в профилактике прогрессирования заболевания и отдаленных последствий у подростков с эндометриозом [9].
Заключение
Таким образом, девочек-подростков, страдающих хронической тазовой болью, имеющих резистентность к медикаментозной терапии еще до менархе, следует тщательно обследовать для исключения эндометриоза.
Ранняя диагностика заболевания поможет предотвратить его дальнейшее прогрессирование и развитие бесплодия.
