ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Клиническая эффективность разнодозовой вакцинации против папилломавирусной инфекции в Московской области

Белая Ю.М., Зароченцева Н.В.

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, Россия
Обоснование. Эффективность и безопасность современных вакцин против вируса папилломы человека (ВПЧ) доказаны во множественных зарубежных и отечественных исследованиях и не вызывают сомнений. Однако отсутствие широкого охвата
2 или 3 дозами вакцинного препарата в мире по тем или иным причинам натолкнула ученых на мысль изучить эффективность однодозной схемы вакцинации женщин разных возрастов. В своей работе мы также доказали клиническую эффективность вакцинации пациенток, получивших 5–14 лет назад 1 или 2 дозы вакцины против ВПЧ.
Цель исследования: сравнить клиническую эффективность разных схем иммунизации против ВПЧ у молодых женщин, которые 5–14 лет назад начали курс вакцинации, но в силу каких-то причин ее не продолжили, и у пациенток, которые получили полный курс вакцинации.
Методы. Для исследования использованы анамнестические данные и клинико-лабораторные методы исследования: клиническая картина, ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностика ВПЧ высокого канцерогенного риска, а также 6-го и 11-го типов, цитологический метод исследования мазков с поверхности шейки матки и цервикального канала и кольпоскопия.
Результаты. Данные проведенного исследования показали, что независимо от числа полученных доз вакцин в юном возрасте по прошествии времени вакцинные типы ВПЧ не были обнаружены ни у одной из пациенток. В группах сравнения не обнаружено статистической разницы в показателях цитологического и кольпоскопического обследований. У большинства пациенток, получивших от одной до трех доз вакцинного препарата в юном возрасте, в дальнейшем были отмечены беременности в естественном цикле с положительным исходом с рождением здоровых детей.
Заключение. Независимо от числа введенных доз вакцин против ВПЧ в юном возрасте в будущем отмечается положительный защитный эффект от вакцинных штаммов вируса, что согласуется с мировыми данными. С учетом мнения ВОЗ в ближайшем будущем ожидается изменение подхода к вакцинации в пользу одно- или двухдозовой схем иммунизации, как обоснованной с клинической точки зрения, так и являющейся более выгодной с экономической точки зрения, что важно для увеличения охвата молодых девушек.

Ключевые слова

ВПЧ
девочки-подростки
вакцина против ВПЧ
аногенитальные кондиломы
предрак и рак шейки матки

Введение

Вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) – одни из наиболее эффективных и доступных профилактических вакцин, установивших несколько важных ориентиров в вакцинологии человека. Это первые вакцины, предотвращающие заражение мукозатропным инфекционным агентом, передающимся половым путем, и делающие это без специфической индукции иммунитета слизистой оболочки. Они также являются первыми субъединичными вакцинами, которые последовательно индуцируют долгосрочные (более 10 лет) стабильные реакции сывороточных антител. Высокая эффективность, выявленная в ходе предварительных клинических испытаний, подтверждена значительным воздействием и эффективностью, наблюдаемыми в национальных программах иммунизации за последние десятилетия [2]. В настоящее время существуют амбициозные цели по снижению заболеваемости, связанной с ВПЧ.

Однако использование вакцины против ВПЧ остается низким во многих странах, хотя двух- и четырехвалентная вакцины, вводимые в виде двух и трех доз, эффективны для профилактики предраковых поражений шейки матки у женщин.

Профилактическая вакцинация против ВПЧ тремя дозами, вводимыми по схеме в течение 6-месячного периода одной из двух имеющихся в продаже вакцин (вакцина против ВПЧ 16/18 Церварикс® [группа компаний GSK, Риксенсарт, Бельгия] и ВПЧ 6/11/16/18 Гардасил® [Merck & Co., Whitehouse Station, NJ]), высокоэффективна в профилактике цервикальной ВПЧ-инфекции и связанных с ними заболеваний [1]. Данные вакцины против ВПЧ были лицензированы и рекомендованы много лет назад [2] для снижения индивидуальной и популяционной распространенности ВПЧ как причины канцерогенеза шейки матки [3]. Эти вакцины были первоначально испытаны и одобрены для трехдозовых схем [1]. Уровень внедрения вакцины во многих регионах мира был низким [4], что, вероятно, является следствием высокой стоимости и интенсивной инфраструктуры, необходимой для введения трех доз вакцины в течение 6-месячного периода.

Со временем серологические данные предоставили убедительные доказательства того, что две дозы, введенные подросткам (9–14 лет) с интервалом не менее 6 месяцев, вызывали иммунологические реакции, схожие с таковыми при введении трех доз вакцины женщинам в возрасте от 16 до 26 лет [5, 6]. После предоставленных данных в 2014 г. европейские рекомендательные органы в сфере здравоохранения сократили рекомендуемую дозировку для подростков до 2 доз [7], США сделали параллельную рекомендацию в 2016 г. [8]. Испытания вакцины в Коста-Рике (CVT) [9] и испытание PATRICIA [10], в ходе которых тестировалась бивалентная вакцина против ВПЧ, показали одинаковую эффективность вакцины в течение 4 лет в постфактум-анализе даже среди женщин, получавших однократную дозу вакцины против ВПЧ.

Следует отметить, что в вышеприведенных исследованиях были задокументированы стабильные гуморальные ответы на уровне в 5–9 раз выше для ВПЧ-16 и -18, чем уровни, индуцированные естественным иммунитетом [11, 12].

Московская область (МО) стала первым регионом РФ, где была принята Областная программа иммунизации против рака шейки матки впервые в 2007 г. «Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека». В настоящее время привиты около 30 тыс. девочек-подростков, проживающих в 30 муниципальных районах МО. В рамках областной программы использовалась в основном квадривалентная вакцина (Гардасил), согласно схеме инструкции. В результате проведенной вакцинальной программы в регионе получены первые положительные результаты по снижению заболеваемости аногенитальными кондиломами как от девочек-подростков, так и от всего населения МО, а также установлено снижение заболеваемости раком шейки матки у молодых женщин 15–24 лет [13–15].

Цель исследования: сравнить клиническую эффективность разных схем иммунизации против ВПЧ для молодых женщин, которые 5–14 лет назад начали курс вакцинации, но в силу каких-то причин ее не продолжили, и для пациенток, получивших полный курс вакцинации.

Методы

В рамках областной программы вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в МО проведено ретроспективное исследование пациенток в возрасте 18–31 года, которые с 2008 г. в подростковом возрасте (12–17 лет) вакцинированы квадривалентной вакциной (Гардасил). Всего были вакцинированы около 30 тыс. девочек-подростков. По прошествии времени был сделан вывод: часть из них по разным причинам не провели полный курс вакцинации, в связи с чем было принято решение о проведении исследования по оценке эффективности таких схем вакцинации. Пациентки были разделены на 3 группы: I группу составили 30 пациенток, получавших полный курс вакцинации, состоявший из 3 доз вакцин по схеме 0–2–6месяцев, II группу – 30 пациенток, которые получали 2 дозы вакцины с интервалом 0–2 месяца, III группу составили 30 пациенток, которые по тем или иным причинам (покинули регион сразу после введения первой дозы, медотвод от последущей вакцинации в течение года, отказ от введения 2 и 3 доз) получали только 1 дозу квадривалентной вакцины.

Все пациентки на момент обследования были сексуально активными. В рамках обследования проведены ПЦР (полимеразная цепная реакция)-диагностика ВПЧ высокого канцерогенного риска, ВПЧ 6-го и 11-го типов; цитологическое обследование мазков с поверхности шейки матки методом жидкостной онкоцитологии, а также кольпоскопия.

Результаты

Большинство пациенток, а именно 58 (64,4%) из всех обследованных, отметили в анамнезе беременность в естественном цикле с положительным исходом с рождением здоровых детей. Статистических различий по числу беременных и родов в группах обнаружено не было (63,3%, 73,3 и 56,7% соответственно) (рис. 1).

57-1.jpg (78 KB)

По результатам ПЦР-диагностики ВПЧ обнаружен во всех группах у единиц пациенток, причем были обнаружены невакцинные типы вирусов: у 2 (6,6%) пациенток I группы выявлены 43-й и 44-й типы вируса, у 1 (3,3%) пациентки II группы обнаружен 58-й тип вируса и у 2 (6,6%) пациенток III группы – 58-й и 44-й типы вируса (рис. 2). Стоит отметить, что вакцинные типы вируса, а именно 6-й, 11, 16 и 18-й типы, а также те типы вируса, к которому вырабатывается перекрестный иммунный ответ на вакцинацию, на момент исследования не были выявлены ни у одной из пациенток.

По результатам цитологического исследования мазков с поверхности шейки матки методом жидкостной цитологии установлено: в I группе у одной пациентки с ВПЧ – ASC-US, у второй пациентки – L-SIL, у пациенток II группы патологии выявлено не было, а у ВПЧ-позитивных пациенток III группы – ASC-US. При более детальном обследовании пациенток с аномальной цитологической картиной обнаружены сопутствовавшие инфекции, передаваемые половым путем (хламидийная и микоплазменная инфекции), бактериальный вагиноз, признаки кольпита, после лечения которых цитологическая картина с ASC-US нормализовалась, а за пациенткой с L-SIL с учетом молодого возраста (19 лет), отрицательного результата онкопротеина (p16) и нормальной кольпоскопической картины продолжено наблюдение в динамике.

По результатам кольпоскопического исследования у пациенток I группы выявлено: ovuli naboti – у 4 (13,3%), эктопия шейки матки – у 17 (56,7%), эндометриоидная гетеротопия – у 1 (3,3%), признаки цервицита – у 3 (10%), аномальная кольпоскопическая картина – у 5 (16,7%) пациенток.

Кольпоскопическая картина у пациенток II группы представлена следующим образом: эктопия шейки матки – у 21 (70%), признаки цервицита – у 4 (13,3%), полип цервикального канала – у 1 (3,3%), аномальная кольпоскопическая картина – у 4 (13,3%).

У пациенток III группы обнаружены эктопия шейки матки – у 22 (73,3%), признаки цервицита – у 2 (6,7%), рубцовая деформация шейки матки – у 4 (13,3%), аномальная кольпоскопическая картина – у 2 (6,7%).

Заключение

С учетом данных проведенного исследования можно сделать следующий вывод: независимо от числа полученных доз вакцин в юном возрасте по прошествии времени вакцинные типы ВПЧ не обнаружены ни у одной из пациенток.

В группах сравнения не обнаружено статистической разницы в показателях цитологического и кольпоскопического обследований.

У большинства пациенток, получавших от одной до трех доз вакцинного препарата в юном возрасте, в дальнейшем отмечены беременности в естественном цикле с положительным исходом и с рождением здоровых детей.

Причем не выявлено статитической разницы в сравниваемых группах в наступлении и результатах беременности.

Несмотря на проводимую вакцинацию, все девушки и женщины требуют регулярных профилактических осмотров с целью ранней диагностики любой гинекологической патологии.

В декабре 2022 г. ВОЗ выпустила обновленные рекомендации по вакцинации от ВПЧ. Официально указано, что однократная вакцинация по эффе-ктивности и иммуногенности сопоставима с двукратной. Сокращение числа вакцинаций должно повысить доступность вакцины и снизить экономические затраты. Рекомендации ВОЗ таковы: девочки в возрасте 9–14 лет и девушки 15–20 лет могут прививаться одно- или двукратно с интервалом 6 месяцев и более, женщины с 21 года – двукратно с интервалом 6 месяцев и более. Эксперты подчеркивают, что схема с однократной вакцинацией пока принадлежит к категории off-label-вмешательств [16].

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы на соискание ученой степени докт. мед. наук: «Вакцинопрофилактика ВПЧ и ее роль в улучшении репродуктивного здоровья девочек-подростков и молодых женщин».

Список литературы

1. Paavonen J., Naud P., Salmeron J., et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374:301–14. Doi: 10.1016/S0140-6736(09)61248-4.

2. Markowitz L.E., Dunne E.F., Saraiya M., et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR Recomm. Rep. 2007;56(RR-2):1–24.

3. Bouvard V., Baan R., Straif K., et al. A review of human carcinogens – Part B: Biological agents. Lancet. Oncol. 2009;10(4):321–22. Doi: 10.1016/s1470-2045(09)70096-8.

4. Bruni L., Diaz M., Barrionuevo-Rosas L., et al. Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level: a pooled analysis. Lancet. Glob Health. 2016;4(7):e453–63. Doi: 10.1016/S2214-109X(16)30099-7.

5. Dobson S.R., McNeil S., Dionne M., et al. Immunogenicity of 2 doses of HPV vaccine in younger adolescents vs 3 doses in young women: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;309(17):1793–802. Doi: 10.1001/jama.2013.1625.

6. Romanowski B., Schwarz T.F., Ferguson L.M., et al. Immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule compared with the licensed 3-dose schedule: results from a randomized study. Hum Vaccin. 2011;7(12):1374–86. Doi: 10.4161/hv.7.12.18322.

7. World Health Organization Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Wkly Epidemiol Rec. 2014;43:465–92.

8. Centers for Disease Control and Prevention. CDC recommends only two HPV shots for younger adolescents, October 19, 2016. Available at: https://www.cdc.gov/media/releases/2016/p1020-hpv-shots.html. Accessed Aug 15, 2017.

9. Kreimer A.R., Rodriguez A.C., Hildesheim A., et al. Proof-of-principle evaluation of the efficacy of fewer than three doses of a bivalent HPV16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst. 2011;103(19):1444–51. Doi: 10.1093/jnci/djr319.

10. Kreimer A.R., Struyf F., Del Rosario-Raymundo M.R.,et al. Efficacy of fewer than three doses of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: combined analysis of data from the Costa Rica Vaccine and PATRICIA trials. Lancet. Oncol. 2015;16(7):775–86. Doi: 10.1016/S1470-2045(15)00047-9.

11. Safaeian M., Porras C., Pan Y., et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial. Cancer Prev Res. (Phila). 2013;6(11):1242–50. Doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0203.

12. Levin A., Wang S.A., Levin C., et al. Costs of introducing and delivering HPV vaccines in low and lower middle income countries: inputs for GAVI policy on introduction grant support to countries. PLoS One. 2014;9:e101114. Doi: 10.1371/journal.pone.0101114.

13. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Зароченцева Н.В. и др. Эффективность вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области. Альманах клинической медицины. 2015;37:105–10.

14. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Современный взгляд на остроконечные кондиломы. Возможности лечения и профилактики. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;1:109–12.

15. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Гинекологическая заболеваемость девочек в Московской области в период проведения программы вакцинопрофилактики папилломавирусной инфекции. Доктор.Ру. 2021;20(8):23–7.

16. Human papillomavirus vaccine: WHO position paper (2022 update). Wkly Epidemiol Rec. 2022;97(50):645–72.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Юлия Михайловна Белая, к.м.н., ведущий науч. сотр. поликлинического отделения, Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, Россия; тел. +7 (495) 624-88-08; belajay@yandex.ru 

ORСID:
Ю.М. Белая (Yu.M. Belaya), https://orcid.org//0000-0001-9864-2914 
Н.В. Зароченцева (N.V. Zarochentseva), https://orcid.org//0000-0001-6155-788X 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.