Поверхностные микозы кожи (ПМК) являются одной из наиболее часто обсуждаемых тем на различных дерматологических форумах и страницах научных журналов. Актуальность этой проблемы определяется в первую очередь значительной распространенностью этой инфекционной патологии кожи и прогрессирующим ростом числа больных как в нашей стране, так и за рубежом. Увеличение инфицированных людей в общей популяции, особенно среди тесно контактирующего между собой городского населения, создает благоприятные условия для дальнейшего активного распространения грибковой инфекции. В связи с этим микозы рассматриваются как социально значимые заболевания кожи и разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний имеет большое медико-социальное значение. В исследовании, проведенном в рамках программы Асклепий в марте–апреле 2010 г. в 19 регионах РФ на базе 42 лечебных учреждений, в которых принял участие 61 врач-дерматовенеролог, было выявлено, что доля микозов кожи в структуре болезней кожи в РФ составила 13,9 %. Иными словами, ПМК имел практически каждый седьмой пациент, обратившийся к дерматологу. В структуре ПМК, как правило, преобладают дерматофитии, среди которых лидируют микозы стоп и крупных складок [1].
В клинической практике ПМК часто ассоциируются с другими патологическими состояниями кожи: аллергодерматозами, вирусными и бактериальными инфекциями. Осложненный вариант микоза наблюдается у 25–30 % больных, которые обращаются к дерматологу амбулаторно. У лиц, длительно страдающих дерматофитиями, аллергический дерматит развивается в 3, а лекарственная аллергия – в 4 раза чаще. Клиницистам хорошо известно, что при микозе стоп частым осложнением является присоединение рецидивирующего рожистого воспаления с последующим развитием лимфостаза и элефантиаза, а подошвенные бородавки регистрируются при микозах стоп в 4 раза чаще, чем в популяции. В недавно проведенном исследовании в рамках программы Асклепий было выявлено, что у четверти (25,35 %) пациентов ПМК сочетались с различными дерматозами инфекционного (пиодермии, простой герпес, чесотка) и неинфекционного (псориаз, атопический дерматит, красный плоский лишай, экземы, пузырчатка и т. д.) генеза. Таким образом, в настоящее время у каждого четвертого больного ПМК протекают на фоне хронических дерматозов. Наличие грибковой инфекции значительно утяжеляет течение хронических воспалительных дерматозов [1, 2].
Активному распространению ПМК в развитых странах способствует увеличение численности лиц пожилого и старческого возраста, среди которых число больных микозами достигает 50 %. Данный контингент является резервуаром и постоянным источником распространения инфекции, особенно при внутрисемейном пути ее передачи, что, по данным проведенных эпидемиологических исследований, отмечается у 28 % пациентов молодого и среднего возраста. Росту дерматофитий благоприятствует возрастание в популяции лиц с иммунодефицитными состояниями врожденного или приобретенного характера (СПИД, атопические состояния, длительный прием иммуносупрессивных препаратов). А ухудшение экологической обстановки, материальных и социальных условий существования для большинства населения России привело к росту фоновых соматических состояний, предрасполагающих к развитию микозов. К ним в первую очередь относятся “истощающие” состояния и заболевания: гиповитаминозы, анемии, алкоголизм, наркомании, хронические бактериальные, протозойные, вирусные инфекции, длительные психоэмоциональные и физические стрессы. По данным эпидемиологических исследований в рамках проекта Ахиллес, среди факторов, достоверно предрасполагающих к ПМК, у взрослых на первом месте стоят заболевания сосудов (21 %), на втором – ожирение (16 %) и на третьем – патология стопы (15 %). ПМК встречаются среди больных сахарным диабетом в 2,8 раза чаще, чем среди людей того же возраста и пола, не страдающих этой эндокринопатией. Существенное значение в патогенезе ПМК играет длительный прием иммуносупрессивных препаратов. При длительном приеме системных глюкокортикостероидов у больных ревматоидным артритом, бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, дерматомиозитом микозы стоп в сочетании с онихомикозом выявляются в 100 % случаев. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости микозами не только среди взрослых, но и среди детей. У детей и подростков заражению микозом способствует постоянная травматизация и потливость при занятиях спортом и сухость кожи при атопическом статусе [3].
В немалой степени распространению грибковой инфекции способствуют активная миграция населения в поисках работы, массовый туризм, мода среди городского населения на посещение фитнес-центров, массажных кабинетов, Спa-салонов, бассейнов. Выделяют профессиональные группы риска с высокой вероятностью инфицирования микозами: военнослужащие, спортсмены, рабочие горнометаллургической, лесотехнической, химической, электронной промышленности, служащие бань, саун, бассейнов, спорткомплексов и фитнес-центров. Частота выявления у них ПМК достигает 60 %. Исследования, проведенные в Германии, показали, что заболеваемость микозом стоп среди шахтеров в связи с ношением окклюзионной обуви, постоянной влажностью и совместного использования общих раздевалок и душевых составляет 72,9 %. В зарубежных исследованиях к факторам риска развития микоза относят семейную предрасположенность к заболеванию, мужской пол, травмы стопы и курение. Описаны случаи развития микоза у чрезмерно чистоплотных людей. Активное использование моющих средств изменяет pH поверхностного слоя кожи в сторону щелочного диапазона, снижая защитные свойства кожного барьера. “Истощение” гидролипидной мантии кожи характеризуется развитием сухости, поверхностными трещинами, что создает дополнительные возможности для заражения микозами [4, 5].
Для дерматофитий характерно длительное прогредиентное течение с периодами обострений в летнее время года. Как правило, микоз стоп вызывается дерматофитами: трихофитоном красным (Trichophyton rubrum), трихофитоном интердигитальным (Trichophyton interdigitale), эпидермофитоном паховым (Epidermophyton floccosum). Частота поражений стоп, обусловленная различными дерматофитами, широко варьируется: 70–95 % случаев приходитсянаT.rubrum,от7до34%–на T. interdigitale и лишь 0,5–1,5 % – на E. floccosum. Клинически поражения протекают однотипно. Местом первичной локализации патогенного гриба, за редким исключением, служат межпальцевые складки; при прогрессировании микотического процесса поражение выходит за их пределы [6].
Различают несколько клинических форм микоза стоп: стертую, сквамозную, сквамозно-гиперкератотическую и опреловидную (интертригинозную). При стертой форме в наиболее тесных 3-й и 4-й межпальцевых складках стоп обнаруживаются едва заметное шелушение и мелкие поверхностные трещинки. При сквамозной форме пораженными оказываются все межпальцевые складки стоп, кожа подошвы, ее боковые участки и тыл стопы. Кожа стоп становится сухой, шелушащейся, грубой, желтовато-серого (грязного) цвета. Роговой слой утолщается, появляются омозолелости, глубокие болезненные трещины. Данные изменения характерны для запущенных форм микоза стоп – сквамознои гиперкератотической, наблюдаемых у 70—80 % больных пожилого возраста. У людей молодого и среднего возраста микоз может протекать более остро – в виде опреловидной (интертригинозной) формы. Она характеризуется набуханием, мацерацией и отторжением рогового слоя кожи боковых поверхностей пальцев с образованием мокнущих эрозий. Повреждения рогового слоя приводят к быстрому присоединению бактериальной инфекции с образованием на поверхности эрозий толстых гнойно-кровянистых корок. Заболевание протекает тяжело и сопровождается выраженным зудом, жжением, болезненностью, усиливающейся при передвижениях. Примерно у 20 % больных, страдающих руброфитией стоп, в патологический процесс могут вовлекаться и кисти. Кожа ладоней становится сухой, грубой, обильно покрывается мелкопластинчатыми чешуйками. На тыле кистей границы очагов резкие за счет прерывистого периферического валика, состоящего из мелких папул. После более или менее длительного периода заболевания руброфитией кожи стоп у 80–100 % больных отмечается поражение ногтей стоп, а у 20 % поражаются ногти кистей [7].
По данным литературы, в общей структуре ПМК микоз крупных складок составляет приблизительно 10 %. Наиболее частые микозы паховых складок в 35–40 % случаев обусловлены E. floccosum, в 20–25 % – Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale и в 15– 20 % – T. rubrum. В 3–5 % случаев причиной поражения паховых складок являются кандинозно-плесневые грибы. Наиболее часто в инфекционный процесс вовлекаются паховые области, особенно у мужчин, а также подмышечные, межъягодичные, а у женщин – под молочными железами. Высыпания представлены резко отграниченными, иногда слегка возвышающимися отечными пятнами розовато-коричневатого цвета округлой или овальной формы с мелкопластинчатым шелушением на поверхности, для которых характерен постепенный периферический рост. Близлежащие очаги сливаются и принимают фестончатые очертания. Периферическая зона представлена ярко-гиперемированным, отечным воспалительным валиком, выступающим над поверхностью кожи (симптом шнура). В центральной зоне очага воспаление подвергается регрессу с сохранением слабой гиперемии и шелушения [8].
Микоз на гладкой коже туловища и конечностей проявляется розоватыми или красноватыми пятнами округлых очертаний с синюшным оттенком, четко отграниченными от здоровой кожи. Поверхность пятен покрыта мелкими чешуйками. По периферии очагов проходит прерывистый валик, состоящий из мелких папул, реже – мелких пузырьков и корочек, которые могут чередоваться с папулами (симптом шнура). Первоначальные размеры пятен небольшие – от 1 до 2–3 см в диаметре. Однако со временем высыпания увеличиваются в размерах за счет периферического роста и слияния друг с другом, образуют сплошные обширные зоны поражения кожи причудливых фестончатых очертаний. Казуистической локализацией являются лицо и шея [9].
Клинико-микологического излечения ПМК при ограниченных очагах поражения без вовлечения в патологический процесс ногтевых пластинок и волос можно добиться, применив только наружные антимикотики. В настоящее время антимикотики представляют одну из самых многочисленных групп дерматологических препаратов – более 100 наименований и более 20 лекарственных форм. Перед врачом стоит непростая задача выбора высокоэффективного и максимально безопасного антимикотика. Этим характеристикам на сегодняшний день в полной мере отвечает тербинафин, относящийся к классу синтетических противогрибковых препаратов аллиламиновой группы. Препарат в таблетированной форме используется для системной терапии ПМК, имеются также формы для наружного применения. По сравнению с антимикотиками других групп тербинафин оказывает фунгицидный эффект, действуя на самых ранних стадиях стерольного метаболизма цитоплазматической мембраны грибковых клеток, подавляя фермент скваленэпоксидазу, расположенную на клеточной мембране гриба. Это ведет к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что обусловливает гибель гриба. В терапевтических концентрациях препарат действует фунгицидно в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. В связи с этим санирующий эффект достигается при меньшей концентрации препарата.
Эффективность в отношении дерматофитов – основных возбудителей ПМК – очень высока и составляет 80–96 %. Высокая терапевтическая эффективность данного антимикотика сочетается с высокой безопасностью, т. к. он имеет наименьшую по сравнению с остальными, минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении дерматофитов по сравнению с системными антимикотиками азольной группы. К неоспоримым преимуществам тербинафина относятся его высокая специфичность и избирательность действия только на грибковые клетки дерматофитов, а также некоторых видов дрожжеподобных грибов, т. к. скваленовая эпоксидаза грибов в 10 тыс. раз чувствительнее к препарату, чем аналогичный фермент человека. Из-за того, что скваленовая эпоксидаза не относится к энзимам цитохрома Р450, тербинафин мало взаимодействует с медикаментами, метаболизирующимися этой энзимной системой и хорошо сочетается с приемом других лекарств. Тербинафин относится к щадящим противогрибковым препаратам системного действия, не обладает эмбриотоксичностью, тератогенным и мутагенным эффектами. При длительной системной терапии в стандартном режиме по 250 мг/сут побочные эффекты и осложнения отмечаются в 5,0–10,4 % случаев. Наиболее часто (у 4,9 % больных) они представлены нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта в виде дискомфорта и болей в животе, тошноты, рвоты, диспепсии. Большинство этих симптомов носит временный характер и значительно уменьшается при назначении гипоаллергенной диеты. Сравнительные исследования показали, что гепатотоксичность при приеме итраконазола встречается в 2 раза, а при приеме кетоконазола – в 57 раз чаще. Поэтому препарат можно назначать пациентам, имеющим сопутствующую соматическую патологию и принимающим другие системные виды терапии. Изучение фармакокинетики препарата при наружном применении показало, что благодаря своим липофильным и кератофильным свойствам он остается в коже фармакологически активным еще 7 дней после недели применения. Длительно сохраняемая в эпидермисе фунгицидная концентрация препарата, значительно превосходящая МИК, позволяет сокращать сроки лечения тербинафином. Местные формы тербинафина помимо противогрибкового оказывают антибактериальное и противовоспалительное действия, по активности не уступающие эффекту гентамицина [10, 11].
Следует выделить еще один немаловажный экономический аспект проведения системной антифунгальной терапии. Фармакоэкономические исследования, проведенные за рубежом и в России, показали, что основные затраты при лечении онихомикозов приходятся на приобретение лекарственных препаратов. Так, при 3–4-месячной схеме лечения доля затрат на приобретение антимикотиков составляет в среднем 73 %, а остальное приходится на расходы по оплате анализов и консультации врача. Это побуждает некоторых больных отказываться от системного лечения по экономическим соображениям. Одним из возможных путей уменьшения затрат на лечение является использование генериков – аналогов известных фирменных препаратов, первично разработанных фирмой-производителем, правообладателем патента на их производство. Произведенные подсчеты стоимости курсового лечения оригинальным препаратом тербинафин по сравнению с продаваемыми в России генериками выявили, что стоимость последних оказывается ниже на 22–53 % в зависимости от страны-производителя. При этом наиболее низкой (почти в 2 раза ниже), а значит, и более доступной большинству пациентов оказывается стоимость генериков, произведенных индийскими фармацевтическими фирмами [12].
При выборе генерика следует ориентироваться на препараты, длительно используемые в клинической практике и имеющие доказательные исследования по эффективности и безопасности. Одним из широко известных дерматологам генериков тербинафина, присутствующим на фармацевтическом рынке с 1999 г., является Экзифин. Исследование биоэквивалентности Экзифина (генерика) и Ламизила (оригинального препарата) было выполнено на базе Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии. Среднее значение максимальной концентрации тербинафина в сыворотке крови и скорость ее достижения после приема сравниваемых препаратов достоверно не различались. В эксперименте было доказано, что усредненные фармококинетические профили Ламизила и Экзифина (действующее вещество – тербинафин) характеризовались сходными кривыми, причем во всех временных точках различия между соответствующими значениями концентраций не были статистически достоверными [13, 14].
На базе НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГОУ СПбМАПО с целью изучения эффективности и переносимости Экзифина (тербинафина) было проведено открытое нерандомизированное клиническое исследование 27 больных (12 женщин и 15 мужчин) в возрасте от 18 до 68 лет с онихомикозом стоп и кистей. Давность заболевания составила от 10 месяцев до 30 лет. Все пациенты имели сопутствующую соматическую патологию. Экзифин назначали по 250 мг 1 раз в сутки. При необходимости дополнительно использовали крем Экзифин. Контроль эффективности терапии проводился ежемесячно. Положительный эффект среди большинства больных наблюдался уже на 3–4-й месяц терапии. Окончательный результат был оценен через 8–9 месяцев (после отрастания ногтевых пластин). Клинико-микологическое выздоровление было достигнуто 92,6 % (25 человек) пациентов. Переносимость препарата была хорошей для всех больных. Биохимические показатели крови в течение курса терапии были в пределах нормы [15].
В другом исследовании была продемонстрирована эффективность перорального применения Экзифина (тербинафина) при онихомикозе и микозе гладкой кожи. Были обследованы и пролечены 24 пациента с микозом стоп, 6 – с микозом гладкой кожи в возрасте от 20 до 70 лет (18 мужчин и 12 женщин). Экзифин назначали по 250 мг 1 раз в сутки, курс лечения составил от 6 недель до 3 месяцев. Клинико-микологическое выздоровление было достигнуто 100 % пациентов с микозом гладкой кожи, 58 % пациентов с микозом стоп и улучшение у остальных пациентов. Случаев неэффективности препарата выявлено не было. Побочных эффектов при лечении препаратом отмечено не было [16].
По данным Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии, этиологическая эффективность Экзифина при микроспории волосистой части головы составляет 92, 9 % с минимальным риском развития побочных эффектов. Для пациентов с атопическим дерматитом с гиперчувствительностью к грибам рода Malassezia применение Экзифина в клинике Института иммунологии показало его эффективность и безопасность. Включение препарата в состав комплексной терапии больных этой группы приводило к быстрому купированию зуда и снижению индекса SCORAD (Score Atopic Dermatitis) [17, 17].
Таким образом, среди противогрибковых препаратов несомненным лидером в ряду системных антимикотиков является тербинафин, обладающий очень высокой терапевтической активностью в отношении дерматофитов и других возбудителей микозов кожи и ее придатков, а также хорошей переносимостью и минимальным риском развития побочных действий. В группе воспроизведенных генериков оригинального препарата тербинафин (Ламизила) Экзифин имеет длительный стаж применения в отечественной микологической практике и доказательные исследования по эффективности и безопасности.
