Введение
В настоящее время лекарственные средства (ЛС) служат основным инструментом лечения многих заболеваний. Согласно статистике, более половины взрослого населения принимают хотя бы один препарат, отпускаемый по рецепту [1, 2]. При этом любое ЛС может стать причиной развития нежелательных реакций (НР). Необходимо учитывать все факторы риска, чтобы достигать необходимого фармакологического эффекта, снижать излишние материальные расходы, число госпитализаций.
Еще одним распространенным фактором риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ) являются ошибки применения ЛС (ОПЛС). В Российской Федерации используется определение ОПЛС, представленное в Правилах надлежащей практики Фармаконадзора Евразийского Экономического Союза: ошибка применения ЛС - это любая непреднамеренная ошибка работника системы здравоохранения, пациента или потребителя в назначении, отпуске, дозировке или введении/приеме ЛС [3]. В этом определении ключевым является слово «непреднамеренная», если же имеет место преднамеренное действие - намеренное и ненадлежащее использование ЛС, не соответствующее одобренному в инструкции по медицинскому применению, в таком случае это уже не ОПЛС, а неправильное применение ЛС [3].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подразделяет ОПЛС на пять категорий [4-6]: нерациональный выбор/назначение ЛС (drug prescribing error), ошибки их отпуска/выдачи (dispensing), производства, хранения и подготовки к использованию (preparation) ЛС, ошибки их введения (administration), мониторинга (monitoring) медикаментозной терапии. Национальный координационный совет по отчетности и профилактике ошибок при приеме лекарств NCC MERP (National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention) разработал алгоритм для классификации ошибок приема ЛС по девяти категориям в зависимости от степени ущерба, который они могут нанести пациенту [7].
Согласно сведениям FDA (Food and Drug Administration), приблизительно 7000 пациентов в США ежегодно умирают в связи с ОПЛС [6]. ОПЛС стали причиной смерти 1 из 131 амбулаторного больного и 1 из 854 пациентов в стационаре [9]. Распространенность ОПЛС в стационаре колеблется от 4,8 [10] до 5,3% [11]. ОПЛС повышают длительность госпитализации в среднем на 4,6 дня [12] и увеличивают затраты на лечение приблизительно на 2000-2500 долл. в пересчете на одного пациента [13]. Наиболее часто ОПЛС встречаются при применении инсулина и других сахароснижающих ЛС, обезболивающих препаратов (особенно опиоидных анальгетиков), антикоагулянтов, прочих ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, антигистаминных препаратов, антибиотиков, средств для лечения простуды [14, 15]. В нашей стране, по данным В.К. Лепахина и соавт. [16], полученным в ходе анализа сообщений, поступивших в Федеральный центр по изучению побочных эффектов ЛС в течение 1997-2000 гг., доля осложнений фармакотерапии вследствие ОПЛС находилась на уровне 27,4%, при этом в 4,2% случаев ОПЛС привели к летальным исходам.
Наиболее часто ОПЛС возникают на этапе смены уровня оказания медицинской помощи (выписка больного из стационара на амбулаторное лечение). В специально проведенном систематическом обзоре (2020) [15] установлено, что среди взрослых больных в период после выписки из стационара медиана частоты ОПЛС и неожиданных расхождений в лекарственной терапии составила соответственно 53 и 50%. В пяти исследованиях, вошедших в этот метаанализ, приведены данные о частоте НР, медиана находилась в пределах 27%, а в семи работах последние встречались в среднем в 19% случаев. В педиатрической практике ОПЛС были зарегистрированы в 66,3% случаев, НР - в 9%. НР наиболее часто были связаны с применением обезболивающих препаратов, антибиотиков, сахароснижающих ЛС и ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний [15].
К возникновению ОПЛС могут вести действия не только врачей, но и среднего медицинского персонала, а также провизоров/фармацевтов. По данным систематического обзора, распространенность ошибок врачей в назначениях ЛС варьируется от 7,1 до 68,2% [17]. Среди таких ошибок наиболее часто встречаются неправильный учет межлекарственных взаимодействий (68,2%), неполное внесение в историю болезни необходимых данных по назначениям (25%), назначение неверных ЛС (13,0%), выписка недостаточной дозы ЛС (12,6%), ошибки в стратегии мониторинга эффективности терапии и состояния пациента (12,6%), внесение некорректных временных интервалов использования ЛС (12,1%) и их передозировка (7%). На этапе работы среднего медицинского персонала частота ОПЛС составила 19-34% [17]. Среди них наиболее часто встречались нарушения в частоте выдачи/введения препарата (34%), неверное время введения (28,6%), ошибки в дозировании (25,3%), учет неполного перечня назначений, что ведет к недополучению больным препаратов, назначенных врачом (24%), использование неправильного растворителя для ЛС (22,4%), ошибочное наименование ЛС (21,2%), неверный путь введения (19,9%), введение/выдача ЛС, предназначенных для другого больного, - иными словами, ошибки в идентификации пациента (19,7%). Наконец ошибки на уровне работы фармацевтов регистрировались в 2,29-25,00% случаев [17]. В эту категорию входят ошибки в наименованиях ЛС (25%), передозировка (23%), неверная маркировка препаратов (23%), указание неверного режима дозирования (21,83%), ошибки распределения и выдачи препаратов (21%), включая ситуацию, когда ЛС не назначено лечащим врачом, но выдано (20%) и, наоборот, назначено, но не выдано (12,64%), дефекты приготовления ЛС с изменением характера его терапевтического эффекта (10,8%), выдача неверного количества препарата (6,89%), выдача формы препарата с несоответствующим путем введения (2,29%).
Еще одним существенным фактором, который не дооценивается в контексте развития ОПЛС, служит вариант, когда больной принимает не те ЛС, которые отражены в медицинской документации, т.е. возникает ошибка, связанная с неполной/неверной информацией о ЛС, реально принимаемых пациентом [4, 18-20].
Ввиду исключительной значимости ОПЛС в развитии НР и ЛИЗ на сегодняшний день разрабатываются и тестируются на практике различные походы к профилактике и минимизации таких ошибок. К данным подходам относятся согласование и выверка фармацевтом применяемых ЛС, использование компьютеризированных систем анализа применяемых ЛС и ввода назначений, которые сделал лечащий врач, в ряде случаев с инструментом поддержки принятия клинического решения, медицинские информационные системы, партнерское сотрудничество с фармацевтами и междисциплинарная кооперация, обучение врачей и пациентов, привлечение специально подготовленных экспертов в области фармакологии и фармакотерапии, автоматизированная система выдачи лекарственных препаратов, использование электронного листа назначений и применение методов облегчения раздачи ЛС пациентам [21]. Исходя из анализа доступной литературы, можно сделать вывод: в настоящее время необходима дальнейшая активная научно-исследовательская и практическая работа, направленная на максимальное снижение распространенности ОПЛС, следовательно, на снижение риска развития НР и ЛИЗ.
Низкая приверженность пациентов лечению
Согласно статистическим данным, до 50% пациентов не привержены долгосрочной медикаментозной терапии [22, 23], что ассоциируется с 125 тыс. смертей, 10% госпитализаций и экономическим бременем в 100-500 млрд долл. ежегодно [23]. По оценкам ВОЗ, реализация подходов, направленных на повышение приверженности, может оказать существенно более выраженное благоприятное влияние на состояние здоровья населения на популяционном уровне по сравнению даже с достижениями в различных специализированных областях фармакотерапии [24].
Традиционно под приверженностью (adherence) понимается степень, в которой поведение пациента в отношении приема ЛС соответствует режиму терапии, рекомендованному лечащим врачом, при этом план лечения им согласован непосредственно с пациентом [23, 25]. Соответственно, исходя из определения, понятие «приверженность» учитывает взгляды и выбор пациента и это позволяет ему играть более активную роль в процессе лечения. Наиболее часто приверженность характеризуется как количество препарата в его потребительской форме выпуска (таблетки, капсулы, драже и т.п.), которое пациент принял, от общего количества назначенного препарата (которое больной должен был принять) [23, 25]. Как правило, о наличии приверженности говорят, когда пациент принял >80% назначенных доз препарата [25]. Вместе с тем до настоящего времени нет общепризнанных однозначных количественных критериев приверженности [26]. С позиций риска развития НР особенно важен прием пациентом препарата в дозе, превышающей предписанную лечащим врачом, поэтому имеется необходимость в обозначении не только нижней, но и верхней границ приверженности. В связи с этим нам представляется логичной и обоснованной количественная трактовка приверженности как прием препарата пациентом в количестве 80-120% от общего объема/числа доз, назначенных врачом. Следует отметить, что такие нормативные границы приверженности присутствуют в большом числе публикаций [27-31]. Соответственно, низкая приверженность пациента лечению может трактоваться как ситуация, когда пациент принял либо менее 80%, либо более 120% от назначенного количества препарата [27-31].
Соответствие поведения пациента в отношении приема назначенной терапии может характеризоваться и другими терминами, которые часто используются как синонимы понятия «приверженность», несмотря на то что их реальное значение все-таки различается. Среди таких понятий наиболее часто используется термин «комплаенс» (compliance) [23, 25]. Комплаенс определяется как степень, в которой поведение пациента соответствует предписанному лечащим врачом плану лечения (например, применение ЛС, диеты, изменение образа жизни и т.д.) [25]. То есть в отличие от приверженности термин «комплаенс» подразумевает подчинение пациента рекомендациям врача и редко учитывают предпочтения пациента или уклад жизни больного.
Низкая приверженность лечению как фактор риска развития ЛИЗ
Низкая приверженность медикаментозной терапии представляет собой явление, при котором пациент не следует рекомендациям врача в отношении времени, дозировки и частоты приема ЛС [32]. Низкая приверженность лечению не только снижает эффективность фармакотерапии, но и является одним из факторов риска развития НР и ЛИЗ [31, 32].
Низкая приверженность лечению вносит вклад в риск развития ЛИЗ посредством нескольких факторов [31, 32]. Один из вариантов - ситуация, когда пациент вопреки рекомендациям врача увеличивает дозу или частоту введения препарата, что закономерно приводит к повышению риска развития дозозависимых НР. Кроме того, низкая приверженность лечению предрасполагает к развитию ЛИЗ и косвенно, когда пациент с низкой приверженностью лечению пропускает прием препарата, как правило, у лечащего врача складывается впечатление о недостаточной эффективности применяемого ЛС/ дозы ЛС, и закономерным следствием остается решение врача об интенсификации терапии путем либо увеличения дозы и/или частоты приема ЛС, либо замены препарата на другой, обладающий, согласно имеющимся данным, большей эффективностью, но зачастую и большим риском развития НР, либо добавления дополнительного (-ых) препарата (-ов). Результатом последней стратегии является повышение риска полипрагмазии, межлекарственных взаимодействий, следовательно, НР ЛС и ЛИЗ [31, 32]. Необходимо отметить, что развитие НР в свою очередь является одним из главных факторов, способствующих низкой приверженности пациентов лечению [31], таким образом, замыкается своеобразный порочный круг.
Причины низкой приверженности пациентов лечению
Причины низкой приверженности пациентов лечению сложны, многообразны и существенно различаются среди пациентов.
Однако все же можно выделить ряд факторов, предрасполагающих к низкой приверженности пациента лечению [33]:
1. Отсутствие у пациентов понимания того, что соблюдение рекомендаций врача по режиму лечения способствует сохранению здоровья.
2. Субъективное мнение пациента о больших потенциальных рисках медикаментозной терапии по сравнению с ее благоприятными результатами.
3. Сложность схемы медикаментозной терапии, превышающая способность пациентов к умственной обработке в силу снижения когнитивного функционирования.
4. Отсутствие достаточного внимания пациентов к аспектам режима приема препарата.
5. Наличие у пациента неточных, иррациональных или противоречивых убеждений относительно медикаментозной терапии, в т.ч. ассоциированных с нормами уклада жизни.
6. Отсутствие у пациента уверенности в терапевтической эффективности препарата.
ВОЗ опубликовала специальный отчет [34], в котором выделено пять групп факторов, влияющих на приверженность пациента лечению при лечении хронических заболеваниях:
1. Факторы, связанные с заболеванием: тяжесть симптомов, степень физической, психологической, социальной, образовательной или трудовой нетрудоспособности, характер течения заболевания и его тяжесть, наличие сопутствующих заболеваний, наличие доступных методов лечения.
2. Факторы, непосредственно связанные с пациентом: забывчивость, негативные чувства, такие как стресс, безнадежность или беспокойство в отношении терапии или заболевания, уровень мотивации, уверенности в себе, знаний о заболевании и подходах к его лечению, индивидуальное восприятие ожидаемых результатов терапии, эффектов препаратов, эффективности лечения и осознание необходимости лечения, правильное/неправильное понимание сути заболевания, диагноза или схемы лечения.
3. Социально-экономические факторы: возраст, раса и пол, уровень бедности и статус занятости, уровень грамотности и образования, социальная и семейная поддержка, регион/зона проживания и транспортная доступность, стоимость лечения, социальные и культурные установки в отношении самого заболевания и его лечения.
4. Факторы, ассоциированные с системой здравоохранения и лечащим врачом: отношения между пациентом и врачом, доступность или объем медицинской помощи и системы страхования, образование врача, нагрузка на него на рабочем месте, система поощрения в медицинском учреждении и отзывы пациентов, ограничение по времени осмотра пациента и сроки последующего наблюдения, система обучения пациентов, наличие программ социальной/профсоюзной поддержки и самоуправления.
5. Факторы терапии: сложность протокола лечения, продолжительность терапии, успешность/неуспешность предыдущего лечения, частота корректировки терапии, скорость появления положительных эффектов от лечения, наличие НР, доступность медицинской помощи при развитии НР.
Оценка приверженности пациента лечению
Приверженность медикаментозному лечению возможно оценивать различными методами [23]. Среди них выделяют прямые (непосредственное визуальное наблюдение за приемом/введением препарата или измерение концентрации его метаболитов в биологических жидкостях, наиболее часто в крови и моче) и косвенные (ведение пациентами дневников приема препарата, подсчет оставшихся в упаковке таблеток, анализ частоты выписки рецептов на новую порцию препарата, а также электронные системы мониторинга) [35]. Прямые методы более точны, но требуют значительного времени и затрат для администрирования. Косвенные методы требуют меньше организационных затрат, но часто они менее надежны, более субъективны, а самооценка приверженности по данным дневников пациентов имеет высокий риск предвзятости и системной ошибки [23]. В конечном счете решение о выборе метода оценки приверженности должно основываться на том аспекте поведения пациента, которое подлежит коррекции для повышения его приверженности лечению и, следовательно, эффективности и безопасности фармакотерапии [23].
Стратегии по улучшению приверженности медикаментозной терапии
Поиск и устранение конкретной причины низкой приверженности пациента лечению имеют первостепенное значение для максимально возможного ее улучшения. Соответственно, в связи с необходимостью устранения множества причин низкой приверженности пациента лечению стратегии по улучшению приверженности медикаментозной терапии базируются на комбинациях различных вмешательств. Например, консультирование пациентов и предоставление медицинской информации могут улучшить понимание пациентами пользы лечения и эффективности лекарственных препаратов с точки зрения их благоприятного влияния на состояния здоровья и риск развития осложнений. Для подкрепления внимательности пациентов к режиму приема препарата могут использоваться электронные напоминания о необходимости приема ЛС, а также форма выпуска с упаковкой, маркированной элементами календаря (например, с днями недели) [36, 37].
В недавно опубликованном систематическом обзоре [38], посвященном вопросам приверженности, обнаружены преимущества ряда ключевых мероприятий, которые, как было показано, улучшают приверженность медикаментозной терапии в различных группах населения. В их число входят упрощение схемы дозирования препарата, обучение пациентов, электронные напоминания и уменьшение цен на препараты либо предоставление компенсаций для их приобретения. Упрощение схемы приема препарата возможно достичь с помощью уменьшения частоты приема в течение суток, использования препаратов с модифицированным высвобождением, использования фиксированных комбинаций ЛС, внедрения структурированных упаковок препаратов с разделением на категории в зависимости от схемы приема. Обучение пациентов может состоять в предоставлении в устной или письменной форме информации, адаптированной к конкретному состоянию и барьерам в достижении приверженности, использование информационных листовок для повышения медицинской грамотности, объяснение пациенту подходов к самостоятельному контролю заболевания.
Эффективны также и подходы к повышению приверженности, реализуемые со стороны лечащего врача. В их число входят [25] меры по повышению образованности больных в отношении терапии и приверженности (например, выявление потенциальных барьеров, связанных с недостатком информации, и поиск решений по их устранению, совершенствование знаний пациентов о приверженности и использование чек-листов на уровень приверженности); активное общение с пациентом (например, выслушивание, о чем говорит больной, использование вопросов, ориентированных на приверженность, мотивационная беседа, общение с целью поддержки пациента, когда это необходимо); оценка и мониторинг приверженности (например, использование систем контроля по отпуску препаратов на основе выписанных рецептов, опрос пациентов в контексте приверженности с фиксацией ответов); использование упомянутого выше подхода по типу терапевтического альянса; развитие системы преемственности и координации между врачами различных специальностей/уровней оказания медицинской помощи; увеличение времени взаимодействия с пациентами и непрерывность медицинской помощи; улучшение доступности медицинской помощи (например, территориальная близость к пациентам или предоставление технологий телемедицины).
Несмотря на наличие таких разноплановых подходов, использование стратегий улучшения приверженности, как правило, демонстрирует, к большому сожалению, лишь незначительный положительный эффект [39]. В конечном счете низкая приверженность пациента медикаментозной терапии остается серьезной проблемой на пути эффективности фармакотерапии и важным фактором, который следует учитывать в контексте повышенного риска развития НР и ЛИЗ.
Заключение
Развитие ЛИЗ может быть спровоцировано многими факторами. В связи с широким применением ЛС необходимо принимать во внимание всевозможные факторы риска, чтобы повысить приверженность лечению, достичь желаемого фармакологического эффекта, а также избежать возникновения НР, лишних госпитализаций.
