Лекарственно-индуцированная тахикардия типа «пируэт»

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.11-20

О.Д. Остроумова (1, 2), И.В. Голобородова (1)
1) Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия; 2) Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова – ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва, Россия

Полиморфная желудочковая тахикардия (тахикардия типа «пируэт», Torsades de Pointes, TdP), обладающая потенциальной способностью к развитию внезапной сердечной смерти, представляет реальную угрозу для жизни человека. Известно, что возникновение TdP тесно ассоциировано с удлинением интервала QT. Лекарственная обусловленность – одна из наиболее частых причин развития приобретенных удлинений интервала QT и TdP. Абсолютное большинство существующих в настоящее время групп фармакологических препаратов имеет представителей, обладающих способностью к развитию удлинения интервала QT и TdP. Наиболее известными и часто используемыми из них являются антиаритмики (IA-, IC- и III классов), антипсихотики, антидепрессанты, антибиотики (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые и противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства и диуретики, исключая калийсберегающие. К факторам риска развития лекарственно-индуцированной TdP относят пожилой возраст, брадикардию, одновременное применение >1 препарата, способствующее развитию удлинения интервала QTc/TdP, повышение концентрации в плазме крови QT-удлиняющих лекарственных средств из-за лекарственных взаимодействий или неадекватной коррекции дозы при дисфункции почек/печени, женский пол, сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса, лекарственно-индуцированную TdP в анамнезе, гипокальциемию, гипокалиемию, гипомагниемию, увеличение интервала OTc на >60 мс по сравнению с исходным показателем, интервал QTc >500 мс,
быструю внутривенную инфузию лекарственных средств, удлиняющих QTc, сепсис, а также само удлинение интервала QTc, зафиксированное на электрокардиограмме. Оценка потенциальной способности препарата, назначаемого пациенту, к развитию TdP, выявление и коррекция факторов риска, повышающих вероятность развития лекарственно-обусловленного TdP, изучение исходной и последующее мониторирование электрокардиограммы и осведомленность пациента, принимающего препарат с TdP-развивающей способностью, о возможности и особенностях проявления TdP являются важнейшими профилактическими мероприятиями, способными предотвращать аритмогенные эффекты лекарственных средств.

Для цитирования: Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированная тахикардия типа «пируэт». Фарматека. 2019;26(9):11–20. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.9.11-20

тахикардия типа «пируэт»

лекарственно-индуцированная тахикардия типа «пируэт»

внезапная сердечная смерть

факторы риска

побочные эффекты лекарственных средств

антипсихотики

макролиды

Введение

Полиморфная желудочковая тахикардия, или тахикардии типа «пируэт» (Torsades de Pointes, TdP), являясь потенциально жизнеугрожающей тахиаритмией, способной приводить к развитию внезапной сердечной смерти (ВСС), тесно ассоциирована с удлинением интервала QT [1, 2]. Известны две большие этиологические группы, обусловливающие развитие удлинения интервала QT и TdР: врожденные и приобретенные [3]. Среди приобретенных причин наиболее часто встречается лекарственно-обусловленное развитие удлинения интервала QT и TdР [4].

Распространенность

К настоящему времени известно, что препараты, способствующие пролонгации интервала QT и развитию TdР, имеются практически во всех существующих группах лекарственных средств (ЛС), составляя от 2 до 3% от общего числа используемых препаратов [5]. При этом распространенность лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и TdР в общей популяции остается неизвестной и требует дальнейшего изучения. В литературе имеются лишь данные, касающиеся распространенности лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и развития TdР в отдельных странах. Так, исследование Управления по контролю над лекарственными средствами и продуктами медицинского назначения Швеции (Swedish Medical Products Agency, MPA; Swedish) [6] предприняло попытку определить общее число случаев развития лекарственно-индуцированных желудочковых аритмий, наблюдая в течение 28 дней за 4,2 млн пациентов в 32 лечебных учреждениях. Были зафиксированы все эпизоды желудочковых аритмий, обусловленных ЛС и выявленных при поступлении, а также при мониторировании ЭКГ в процессе лечения. Полученный показатель составил 3,3 случая на 1 млн пациентов в течение 28-дневного срока наблюдения, или 4 случая на 100 тыс. человек в год. Другое шведское исследование, выполненное С. Astrom-Lilja et al. [7], проанализировав данные системы сообщений о побочных эффектах ЛС с 1991 по 2006 г., выявило, что из 61788 зафиксированных случаев, 101 был лекарственно-индуцированной TdР. Исследование G. Sarganas et al. [8] показало, что в 2014 г. в Берлине регистрировалось 2,5 случая лекарственно-индуцированного удлинения QT/TdР на 1 млн мужского населения города и 4 на 1 млн женского. А в популяционном исследовании на юго-западе Франции показатель развития лекарственно-индуцированной TdР оценивался в 5–7% от всех случаев желудочковых тахиаритмий или ВСС [9].

Имеются данные о том, что удлинение интервала QT наиболее распространено среди госпитализированных больных, особенно среди пациентов отделений интенсивной терапии [10], составив от 28 до 52% [11, 12]. Случаи развития TdP среди госпитализированных пациентов изучены гораздо меньше. D. Pickhamm et al. [13], наблюдавшие пациентов отделений интенсивной терапии в течение 2 месяцев, сообщают об 1 случае на 154 пациента (0,6%), что составило 1 из 16 случаев остановки сердечной деятельности в этих отделениях.

Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием TdР

К наиболее известным и часто используемым как в амбулаторной, так и в стационарной практике группам ЛС, имеющим представителей, способствующих развитию удлинения интервала QT/TdР, относятся антиаритмики (IA-, IC- и III классов), антипсихотики, антидепрессанты, антибактериальные препараты (макролиды и фторхинолоны), антигистаминные средства, противоопухолевые, противогрибковые препараты, прокинетики, гиполипидемические средства, диуретики (кроме калий-сберегающих). Перечень ЛС, способствующих развитию TdP, постоянно обновляется, а усилия специалистов Аризонского университета (Arizona Center for Education and Research on Therapeutics, AzCERT), разработавших веб-сайт CredibleMeds.org, позволяют следить за актуальным списком препаратов, ассоциированных с развитием TdP. Все препараты, представленные на сайте, подразделены на группы в зависимости от того, ассоциированы ли они с известным, возможным или условным рисками развития удлинения QT/TdР. ЛС с известным риском – это ЛС, в отношении которых имеются существенные доказательства, подтверждающие их QT-удлиняющее действие и четкую связь с риском развития TdР, даже когда препараты принимаются четко в соответствии с инструкцией, указанной в официальной маркировке. Список ЛС с возможным риском включает ЛС, для которых имеются существенные доказательства, согласно которым они могут стать причиной удлинения интервала QT, но в настоящее время нет достаточных доказательств, что эти ЛС при использовании, согласно официальной маркировке, ассоциированы с риском возникновения TdР. Наконец, для ЛС с условным риском имеются существенные доказательства того, что их прием ассоциирован с риском TdР, но только при определенных условиях (например, передозировка ЛС, гипокалиемия, врожденное удлинение QT или в случае лекарственного взаимодействия). Перечни препаратов с известным, вероятным и возможным рисками развития TdР, а также число случаев развития TdP, ассоциированных с приемом того или иного препарата, представлены в табл. 1–3.

Известно, что использование отдельных антипсихотиков ассоциировано с повышенным риском ВСС в результате развития TdP [10]. Так, в популяционном исследовании типа случай–контроль S.M. Straus et al. [14] изучили 150 медицинских карт и обнаружили, что использование антипсихотических препаратов было ассоциировано со значительным увеличением риска ВСС (отношение шансов [ОШ] – 3,3; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,8–6,2), причем риск был наивысшим среди пациентов, получавших препараты бутирофенона (галоперидол).

О повышенном риске ВСС сообщили W.A. Ray et al. [15] по данным ретроспективного когортного исследования, причем риск был ассоциирован с использованием как типичных, так и атипичных антипсихотических препаратов, аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [16, 17], а C.S. Wu et al. [18] обнаружили, что прием антипсихотических препаратов с наибольшей способностью к ингибированию IKr ассоциирован с самым высоким риском желудочковых аритмий и/или ВСС. Мета-анализ F. Salvo et al. [19] показал, что разные антипсихотические средства были ассоциированы с различным уровнем риска развития ВВС и распределились следующим образом: тиоридазин>клозапин>риссперидон>галоперидол>оланзапин>кветиапин.

Прием макролидных антибиотиков также ассоциирован с повышенным риском ВСС. J.Y. Cheng et al. [20] провели мета-анализ 33 исследований, включивших почти 21 млн пациентов, оценивавших связь между приемом макролидных антибиотиков и сердечно-сосудистым риском. Было выявлено, что больные, принимавшие макролиды, имели повышенный риск ВВС или желудочковых тахиаритмий (2,42; 95% ДИ – 1,61–3,63), ВВС (2,52; 95% ДИ – 1,91–3,31) и сердечно-сосудистой смерти (1,31; 95% ДИ – 1,06–1,62) по сравнению с лицами, не принимавшими макролидные антибиотики.

В исследовании W.A. Ray et al. [21] было обнаружено, что в группе пациентов, получавших эритромицин, скорректированный показатель ВСС был в 2 раза выше, чем у лиц, не применявших данный препарат. Кроме того, скорректированная частота ВСС была в 5 раз выше среди пациентов, которые помимо эритромицина одновременно использовали и препараты, подавляющие активность ферментов системы цитохрома-P450. Аналогичное исследование пациентов, принимавших азитромицин, выявило у последних повышенный риск сердечно-сосудистой смерти (отношение рисков [ОР] – 2,88; 95% ДИ – 1,79–4,63; p<0,001) и смерти от всех причин (ОР – 1,85; 95% ДИ – 1,25–2,75; р<0,0021) по сравнению с пациентами, не принимавшими данный антибиотик [22]. Прием кларитромицина также ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых событий (госпитализация в связи с острым коронарным синдромом, декомпенсация сердечной недостаточности [СН], жизненно опасные нарушения ритма сердца или ВСС) [23].

Механизмы развития лекарственно-индуцированного TdP

Известно, что в основе механизма развития TdP лежит удлинение реполяризации желудочков, что приводит к увеличению продолжительности потенциала действия (ПД) и проявляется на ЭКГ удлинением интервала QTc [10]. Активация входящих деполяризующих токов и пролонгация ПД способствуют повышенной восприимчивости к ранней постдеполяризации, проявляющейся как деполяризационные колебания в напряжении мембраны во время фазы 2 или 3 ПД.

В свою очередь возникновение ранних постдеполяризаций способно приводить к генерации преждевременных ПД, которые могут инициировать развитие TdР через механизм reentry («повторный вход»).

В основе удлинения реполяризации желудочков и увеличения продолжительности ПД лежит уменьшение выходящего или увеличение входящего тока во время фазы плато или фазы замедленной реполяризации ПД (или обеих) [10]. ЛC индуцируют TdP посредством ингибирования выходящего тока через специфические калиевые каналы (прежде всего быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления [IКr]), что приводит к пролонгации ПД [10]. Некоторые ЛС (например, ибутилид) продлевают ПД желудочков также благодаря активации медленного натриевого тока (INa) во время 2-й фазы ПД [10]. Считается, что ранняя постдеполяризация, запускающая TdP, может быть вызвана повышенным входящим током кальция через кальциевые каналы, которые становятся реактивированными в результате увеличения продолжительности ПД.

Хотя ингибирование IКr и/или активация INa, а также удлинение реполяризации желудочков обязательны для развития TdP, наличия одних этих факторов оказывается недостаточно для возникновения аритмии. У многих пациентов, принимающих препараты, ингибирующие IКr, развивается удлинение интервала QTc, но не TdP.

В настоящее время исследователи полагают, что основным фактором, увеличивающим вероятность развития TdP, служит гетерогенность реполяризации (дисперсия реполяризации или рефрактерности) [1]. Известно, что сердечная мышца характеризуется электрической гетерогенностью и длительность ПД варьируется по трем основным типам желудочковых клеток (эпикардиальных, миокардиальных, эндокардиальных), различающихся по реполяризационным характеристикам в фазах 1 и 3 ПД [10]. Считается, что риск лекарственно-индуцированного TdP повышается у пациентов с повышенной трансмуральной гетерогенностью желудочковой реполяризации [10]. Кроме того, риск TdP может зависеть от нестабильности потенциала действия (быстрые колебания длительности потенциала действия) и степени триангуляции потенциала действия (замедление реполяризации, при которой ПД приобретает треугольную форму) [10].

Еще одной важной концепцией в отношении лекарственно-индуцированного TdP является т.н. резерв реполяризации [24]. Известно, что в нормальных условиях существует множество избыточных механизмов, которые поддерживают нормальную реполяризацию желудочков: IКr и другие токи реполяризации (медленный компонент калиевого тока задержанного выпрямления, INa, ток аномального выпрямления, транзиторный выходящий ток). Ингибирование IКr ЛС в присутствии неизменного резерва реполяризации редко приводит к TdP, т.к. избыточность реполяризационных токов минимизирует влияние ингибирования IКr. Однако при наличии факторов, уменьшающих резерв реполяризации (факторы риска развития TdP), ингибирование IКr может иметь гораздо большее влияние на удлинение желудочковой реполяризации и способствует развитию TdP.

Клиническая картина, диагностика, дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированного TdP

Клинические симптомы, обусловленные развитием TdP, аналогичны таковым других тахиаритмий и основаны на увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС) с последующим изменением показателей артериального давления и сердечного выброса, проявляясь в виде эпизодов головокружения, сердцебиения, одышки, обморочного состояния, эпизода боли в грудной клетке (у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий), а также судорог, гипотонии, либо TdP вообще не имеет каких-либо клинических проявлений [10]. Преходящие эпизоды TdP длительностью более 10 секунд сопровождаются развитием синкопальных состояний, однако отсутствие восстановления сердечного ритма в течение 1–2 минут может перерасти в фибрилляцию желудочков и привести к летальному исходу – ВСС. В течение последние двух десятков лет по причине развития ВСС в результате TdP с фармакологического рынка США были отозваны некоторые лекарственные препараты, в т.ч. терфенадин, астемизол, грепафлоксацин, цизаприд, левометадил и мезоридазин.

Диагностика TdP основана на ЭКГ-картине, регистрирующей полиморфную желудочковую тахикардию с неправильным ритмом и широкими полиморфными желудочковыми комплексами с меняющейся амплитудой (как бы закручивающейся вокруг изоэлектрической линии) со скоростью 160–240 в минуту в условиях продленного интервала QTс [10]. Кроме того, развитию TdP часто предшествует чередование интервалов RR типа «короткий–длинный–короткий», возникающее в результате развития преждевременного сокращения желудочков с последующей компенсаторной паузой, за которой и следует первый «залп» TdP.

Определение интервала QT также имеет свои особенности. Необходимым считается определение не абсолютного показателя продолжительности интервала, а т.н. корригированного QT (QTc) [10]. Необходимость коррекции интервала QT обусловлена его обратной зависимостью от ЧСС: с увеличением ЧСС продолжительность интервала QT сокращается, и наоборот. С целью определения величины QTс наиболее часто используется формула Базетта (Bazett): QTc = QT√RR.

Дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированной TdP подразумевает исключение других тахиаритмий (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, предсердная тахикардия, рецидивирующая ариовентрикулярная узловая реципроктная тахикардия, не-TdR полиморфная желудочковая тахикардия, синусовая тахикардия, функциональная тахикардия, мономорфная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков) и основана на анализе ЭКГ [10]. Так, наличие у пациента удлинения интервала QTc до или вскоре после эпизода полиморфной желудочковой тахикардии позволяет отличать TdP от не-TdP полиморфной желудочковой тахикардии.

Важным критерием, позволяющим заподозрить лекарственно-индуцированный характер TdP, служит изучение перечня ЛС, используемых пациентом, с целью определения наличия препарата, способного вызывать TdP или по крайней мере обладающего способностью индуцировать удлинение интервала QTc [10]. И здесь необходимо помнить о зависимости развития TdP, ассоциированной с использованием того или иного ЛС, от способа приема препарата. Так, при использовании внутривенной лекарственной терапии развитие TdP, как правило, совпадает с ожидаемым временем пиковой концентрации препарата в плазме крови [10]. Например, многие случаи TdP, вызванной внутривенным введением эритромицина, имели место во время инфузии или в течение 30 минут после ее завершения [10]. TdP, индуцированная внутривенным введением галоперидола, наступает через 15–220 минут после инфузии, а ибутилида – через 2–60 минут после введения препарата [10]. В свою очередь TdP, вызванная пероральными формами ЛС, может быть отсрочена. Так, анализ 144 опубликованных статей, в которых в общей сложности описываются 249 пациентов, у которых развилась TdP [25], показал, что использование ЛС некардиологического профиля было ассоциировано с развитием 18% случаев, произошедших в течение первых 72 часов после начала пероральной терапии, 42% случаев произошли между 3-м и 30-м днями, а 40% – более чем через 30 дней после начала пероральной терапии.

Не менее важным диагностическим моментом считается оценка наличия у пациента сопутствующих факторов риска развития TdP, которые значительно увеличивают вероятность возникновения жизнеугрожающей тахиаритмии.

Факторы риска развития TdP

Лекарственно-индуцированная TdP чрезвычайно редко встречается у пациентов без сопутствующих факторов риска. Так, D. Zeltser et al. [25], проанализировав случаи развития лекарственно-индуцированных TdP у 249 пациентов, показали, что почти у 100% из них был по крайней мере 1 фактор риска, у 71% – по крайней мере 3 фактора.

В настоящее время известны следующие факторы риска развития лекарственно-индуцированной TdP [26–29]: пожилой возраст, брадикардия, одновременное применение >1 ЛС, способствующих развитию удлинения интервала QTc/TdP, повышение концентрации в плазме крови QT-удлиняющих ЛС вследствие лекарственного взаимодействия или неадекватной коррекции дозы при дисфункции почек/печени, женский пол, СН со сниженной фракцией выброса (ФВ), лекарственно-индуцированная TdP в анамнезе, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, увеличение интервала QTc на >60 мс по сравнению с исходным показателем, интервал QTс >500 мс, быстрая внутривенная инфузия ЛС, удлиняющих QTc, сепсис, наконец, самоудлинение интервала QTc на ЭКГ также определяется как фактор риска развития TdP.

В литературе представлено множество исследований, доказывающих заметное влияние факторов риска на вероятность развития TdP. Так, риск TdP заметно возрастает, когда интервал QTc превышает 500 мс, а при продолжительности интервала QTc <500 мс TdP возникает достаточно редко [26–29]. Также риск развития TdP возрастает, когда интервал QTc на фоне терапии увеличивается на >60 мс по сравнению с исходным значением [28]. Возвращаясь к исследованию [25], можно обнаружить, что из 249 пациентов с развившейся TdP, индуцированной ЛС, более двух третей были женщины, 41% имели заболевания сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, СН, кардиомиопатия), 28% – гипокалиемию, 19% – передозировку ЛС или отсутствие коррекции дозы при дисфункции печени/почек, 18% – отягощенный семейный анамнез по синдрому удлиненного интервала QT, лекарственно-индуцированный TdP/удлинение интервала QT в анамнезе, 35% – лекарственные взаимодействия.

Причины повышенного риска лекарственно-индуцированной TdP у лиц с наличием тех или иных факторов риска продолжают изучаться. Предполагается, что у женщин повышенный риск развития TdP обусловлен проаритмогенным эффектом эстрогена, в то время как мужчины защищены антиаритмогенными эффектами тестостерона [30, 31]. Известно, что базовая продолжительность интервала OTc у женщин больше, чем у мужчин, что проявляется именно в период полового созревания [32, 33]. В исследовании R.R. Makkar et al. [34] из 332 пациентов с TdP, ассоциированной с приемом антиаритмических ЛС, 70% были женщинами. Другие исследования подтвердили предрасположенность женщин к развитию TdP, связанной с использованием азимилида, дофетилида, эритромицина, ибутилида, хинидина, соталола и терфенадина [35–38].

СН со сниженной ФВ является одним из основных факторов риска развития лекарственно-индуцированной TdP [10]. Механизмы, лежащие в основе повышенного риска развития TdP у этой группы пациентов, продолжают изучаться. Предполагается, что у лиц с СН со сниженной ФВ происходит подавление активности калиевых каналов, что способствует удлинению желудочковой реполяризации [10].

Важнейшим фактором риска является и повышение концентрации TdP-индуцирующих ЛС в плазме крови. Большинство случаев развития TdP, ассоциированных с использованием эритромицина или галоперидола, имели место после внутривенного введения препарата в результате более высоких пиковых концентраций в плазме крови [10]. Также развитию TdP способствовало отсутствие адекватной коррекции дозы ЛС при наличии заболевания почек в случаях терапии дофетилидом, левофлоксацином, прокаинамидом и соталолом [10]. Перечень препаратов, способствующих развитию TdP и требующих коррекции доз при использовании пациентами с заболеваниями почек/печени, представлен в табл. 4.

Лекарственные взаимодействия – важный фактор риска развития лекарственно-индуцированного TdP [10].

В литературе описаны многочисленные случаи TdP, развившегося в результате повышения концентрации в плазме ЛС, являвшегося субстратом для системы цитохрома-Р450, при использовании в комбинации с препаратом, ингибирующим ее активность. Так, база данных FDA США располагает сведениями о 25 случаях развития TdP, связанных с терфенадином, при этом 9 пациентов получали сопутствующую терапию кетоконазолом или итраконазолом, которые, как известно, ингибируют метаболизм терфенадина [38]. ЛС, связанные с риском развития TdP, являющиеся субстратом для системы цитохрома-P450, перечислены в табл. 4.

Считается, что использование комбинаций препаратов, пролонгирующих интервал QT, может увеличить риск развития TdP, хотя результаты исследований, посвященных данному вопросу, весьма противоречивы [39–42]. Известно, что одновременное применение нескольких препаратов, продлевающих интервал QТ, является относительно распространенным явлением. Так, ретроспективное когортное исследование L.H. Curtis et al. [39] показало, что из 1,1 млн пациентов с выписанным рецептом на QT-пролонгирующий препарат 9,4% получили рецепт на второй препарат, также продлевающий интервал QT или ухудшающий метаболизм QT-удлиняющего ЛС. А в исследовании K.Y. Tay et al. [40] обнаружено, что 15% рецептов, выписанных в отделении неотложной помощи, включили ЛС, удлиняющие интервал QTс, при этом около 10% из них включили ≥2 препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QTс.

J.E. Tisdale et al. [29], проанализировав данные пациентов отделений интенсивной терапии, получавших ≥2 ЛС, удлиняющих интервал QTc, установили, что ОШ развития TdP у таких пациентов по сравнению с лицами, не получавшими терапии QT-удлиняющим ЛС, было равно 2,6 (95% ДИ – 1,9–5,6; р=0,02). Однако данных, свидетельствующих о том, что использование комбинации препаратов, удлиняющих интервал QTс или увеличивающих риск развития TdP, сопровождалось более высоким риском развития удлинения QTс/TdP по сравнению с монотерапией, получить не удалось [10]. В обзоре литературы [41] было показано, что назначение нескольких препаратов антипсихотического спектра не сопровождалось удлинением интервала QTc. В популяционном когортном исследовании M.N. Niemeijer et al. [42], в котором участвовали 13 тыс. пациентов, обнаружено, что добавление к первоначальной терапии второго или третьего препарата, продлевающего интервал QTc, оказало очень небольшое дополнительное удлиняющее влияние на него.

Опубликованные в литературе данные свидетельствуют о том, что у части пациентов с лекарственно-индуцированной TdP имелась генетическая предрасположенность [43, 44]. К настоящему времени выявлено 15 специфических генетических дефектов, лежащих в основе синдрома врожденного удлинения интервала QT [43]. Мутации генов, которые предрасполагают к развитию врожденного синдрома удлинения интервала QT, были обнаружены у 10–15% пациентов, перенесших TdP, индуцированную ЛС [44].

Профилактика лекарственно-обусловленных TdР

Риск развития лекарственно-обусловленной TdP может быть предупрежден путем выявления и минимизации влияния факторов риска, ассоциированных с развитием TdP [45]. При этом необходимо [10]:

осуществлять коррекцию доз QT-удлиняющих препаратов, метаболизируемых почками/печенью у пациентов с заболеванием почек/печени;
избегать одновременного назначения нескольких QT-удлиняющих ЛС;
избегать одновременного назначения QT-удлиняющих препаратов с ЛС, замедляющими их метаболизм путем ингибирования ферментов системы цитохрома-Р450;
избегать назначения QT-удлиняю-щих препаратов пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT;
избегать назначения QT-удлиняю-щих препаратов пациентам с TdP в анамнезе;
избегать назначения QT-удлиняю-щих препаратов пациентам с исходной продолжительностью интервала QT >450 мс;
отменить QT-удлиняющий препарат, если у пациента интервал QTc увеличился до величины >500 мс;
мониторировать и поддерживать концентрацию кальция в сыворотке крови в пределах нормы;
мониторировать и поддерживать сывороточную концентрацию магния ≥2 мг/дл;
мониторировать и поддерживать сывороточную концентрацию калия ≥4 мг-экв/л;
уменьшать дозу или прекращать использование QT-удлиняющего препарата при увеличении QTc > 60 мс от исходного значения;
по возможности избегать использования QT-удлиняющих препаратов лицам с СН со сниженной ФВ, особенно пациентам с ФВ <20%.

Перед началом терапии препаратом, способствующим развитию TdP, пациенту следует выполнять ЭКГ в 12 отведениях с изучением продолжительности интервала QTc с последующим мониторированием ЭКГ, не допуская увеличения продолжительности интервала ≥500 мс [46]. Госпитализированным пациентам, получавшим препараты, способствующие развитию TdP, продолжительность интервала QTc следует контролировать ежедневно [46]. Пациентам, получавшим длительную пероральную терапию препаратами, способствующими развитию TdP, ЭКГ выполняется регулярно в сроки от 3 до 6 месяцев в зависимости от наличия или отсутствия других факторов риска [46].

Важную профилактическую роль играет осведомленность пациента, принимающего ЛС, способствующие развитию TdP, о таком их возможном побочном эффекте, как увеличение ЧСС, и необходимости получения консультации врача в случае увеличения ЧСС до 100–120 в минуту или появления эпизодов головокружения, беспокойства, усталости, слабости, одышки, боли в груди [10]. Пациентов, принимающих ЛС, способных вызывать TdP, следует предупреждать об опасности использования препаратов, отпускаемых без рецепта, без предварительной консультации с врачом.

Лечение лекарственно-обусловленных TdР

В случае развития TdР терапия препаратами, способствующими ее развитию, должна быть прекращена [47]. Гипокалиемия, гипомагниемия или гипокальциемия должны быть скорректированы с помощью внутривенного введения калия, магния или кальция соответственно. Гемодинамически нестабильным пациентам с TdP показана электроимпульсная терапия [47]. Пациентам с TdP и стабильной гемодинамикой показано внутривенное введение сульфата магния [10]. Для купирования TdP, развившейся на фоне брадикардии, эффективна временная кардиостимуляция, внутривенное введение изопреналина также может купировать TdP, увеличивая частоту сердечных сокращений и сокращая интервал QT [10].

Заключение

Развитие TdP представляет серьезную опасность для жизни пациентов, ассоциируясь с повышенным риском развития ВСС. Большинство из известных в настоящее время фармакологических групп имеет представителей, обладающих способностью вызывать TdP. Именно из-за TdP-индуцирующего эффекта и развития ВСС использование некоторых из них было ограничено и даже запрещено (терфенадин, астемизол, грепафлоксацин и др.), в отношении других исследования продолжаются. Огромное значение в увеличении риска развития полиморфной желудочковой тахикардии у лиц, принимающих препараты, обладающие TdP-индуцирующим эффектом, играет наличие факторов риска TdP, что необходимо учитывать, назначая подобные ЛС. Большинство из факторов риска поддаются коррекции и должны быть скорректированы, что имеет важнейшее профилактическое значение, способствуя предотвращению развития TdP. Кроме того, своевременное информирование пациентов, направленное на формирование настороженности относительно возможности развития, особенностей проявления и способов предотвращения развития лекарственно-индуцированных TdP, имеет не меньшее профилактическое значение, требует соответствующих знаний и настороженности от практикующих врачей.

1. Trinkley K.E., Page II R.L., Lien H., et al. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013;29:1719–26. Doi: 10.1185/03007995.2013.840568.

2. Schwartz P.J., Woosley R.L. Predicting the unpredictable: drug-induced QT prolongation and torsades de pointes. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1639–50. Doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.063.

3. Остроумова О.Д. Удлинение интервала QT. РМЖ. 2001;18:750–54.

4. Woosley R.L., Heise C.W., Gallo T., et al. CredibleMeds. Avaiable from URL: https://crediblemeds.org/

5. Yap Y.G., Camm A.J. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart. 2003;89(11):1363–13. Doi: 10.1136/heart.89.11.1363.

6. Darpo B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. Eur Heart J. 2001;3(K):K70–80. Doi: 10.1016/S1520-765X.

7. Astrom-Lilja C., Odeberg J.M., Ekman E., et al. Drug-induced torsades de pointes: a review of the Swedish pharmacovigilance data-base. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008;17:587–92. Doi: 10.1002/pds.1607.

8. Sarganas G., Garbe E., Klimpel A., et al. Epidemiology of symptomatic drug-induced long QT syndrome and torsade de pointes in Germany. Europace. 2014;6:101–8. Doi:10.1093/europace/eut214.

9. Molokhia M., Pathak A., Lapeyre-Mestre M., et al. Case ascertainment and estimated incidence of drug-induced long-QT syndrome: study in Southwest France. Br J Clin Pharmacol. 2008;66:386–95. Doi: 10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x.

10. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-induced Diseases: Prevention, Detection, and Management. USA: American Society of Health-System Pharmacists. 2005. 870 p.

11. Tisdale J.E., Wroblewski H.A., Overholser B.R., et al. Prevalence of QT-interval prolongation in patients admitted to cardiac care units and frequency of subsequent administration of QT-interval prolonging drugs. Drug Saf. 2012;35:459–70. Doi: 10.2165/11598160-000000000-00000.

12. Hoogstraaten E., Rijkenberg S., van der Voort P.H.J. Corrected QT-interval prolongation and variability in intensive care patients. J Crit Care. 2014;29:835–39. Doi: 10.1016/j.jcrc.2014.05.005.

13. Pickham D., Helfenbein E., Shinn J.A., et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: results of the QT in Practice (QTIP) study. Crit Care Med. 2012;40:394–99. Doi: 10.1097/CCM.0b013e318232db4a.

14. Straus S.M., Bleumink G.S., Dieleman J.P., et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Intern Med. 2004;164:1293–97. Doi: 10.1001 / archinte.164.12.1293.

15. Ray W.A., Chung C.P., Murray K.T., et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360:225–35. Doi: 10.1056/NEJMoa0806994.

16. Jones M.E., Campbell G., Patel D., et al. Risk of mortality (including sudden cardiac death) and major cardiovascular events in users of olanzapine and other antipsychotics: a study with the General Practice Research Database. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2013;2013:647476. Doi: 10.1155/2013/647476.

17. Weeke P., Jensen A., Folke F., et al. Antipsychotics and associated risk of out-of-hospital cardiac arrest. Clin Pharmacol Ther. 2014;96:490–97. Doi: 10.1038/clpt.2011.368.

18. Wu C.S., Tsai Y.T., Tsai H.J. Antipsychotic drugs and the risk of ventricular arrhythmia and/or sudden cardiac death: a nation-wide case-crossover study. J Am Heart Assoc. 2015;4:e001568. Doi: 10.1161/JAHA.114.001568.

19. Salvo F., Pariente A., Shakir S., et al. Sudden cardiac and sudden unexected death related to antipsychotics: a meta-analysis of observational studies. Clin Pharmacol Ther. 2016;99:306–14. Doi: 10.1002/cpt.250.

20. Cheng J.Y., Nie X.Y., Chen X.M., et al. The role of macrolide antibiotics in increasing cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2015;66:2173–84. Doi: 10.1016/j.jacc.2015.09.029.

21. Ray W.A., Murray K.T., Meredith S., et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med. 2004;351:1089–96. Doi:10.1056 / NEJMoa040582.

22. Rao G.A., Mann J.R., Shoaibi A., et al. Azithromycin and levofloxacin use and increased risk of cardiac arrhythmia and death. Am Fam Med. 2014;12:121–27. Doi: 10.1370 / afm.1601.

23. Schembri S., Williamson P.A., Short P.M., et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ. 2013;346:f1235. Doi: 10.1136/bmj.f1235.

24. Alkan Y., Haefeli W.E., Burhenne J., et al. Voriconazole-induced QT interval prolongation and ventricular tachycardia: a nonconcentration-dependent adverse effect. Clin Infect Dis. 2004;39:e49–52. Doi: 10.1086/423275.

25. Zeltser D., Justo D., Halkin A., et al. Torsade de pointes due to noncardiac drugs: most patients have easily identifiable risk factors. Medicine. 2003;82:282–90. Doi:0.1097/01.md.0000085057.63483.9b.

26. Moss A.J., Schwartz P.J., Crampton R.S., et al. The long QT syndrome. Prospective longitudinal study of 328 families. Circulation. 1991;84:1136–44.

27. US Department of Health and Human Services (DHHS), Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research *CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for industry. E14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for nonantiarrhythmic drugs. Rockville, MD: DHHS. 2005.

28. Pratt C.M., Al-Khalidi H.R., Brum J.M., et al. Cumulative experience of azimilide-associated torsades de pointes ventricular tachycardia in the 19 clinical studies comprising the azimilide database. J Am Coll Cardiol. 2006;48:471–77.

29. Tisdale J.E., Jaynes H.A., Kingery J.R., et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479–87. Doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

30. Pham T.V., Rosen M.R. Sex, hormones, and repolarization. Cardiovasc Res. 2002;53:740–51. Doi: 10.1016/S0008-6363 (01)00429-1.

31. Hreiche R., Morissette P., Turgeon J. Drug-induced long QT syndrome in women: review of current evidence and remaining gaps. Gend Med. 2008;5:124–35. Doi: 10.1016/j.genm.2008.05.005.

32. Ebert S.N., Liu X-K, Woosley R.L. Female gender as a risk factor for drug-induced cardiac arrhythmias: evaluation of clinical and experimental evidence. J Wornens Health. 1998;7:547–57. Doi: 10.1089/jwh.1998.7.547.

33. Rautaharju P.M., Zhou S.H., Wong S., et al. Sex differences in the evolution of the electrocardiographic QT interval with age. Can J Cardiol. 1992;8:690–95.

34. Makkar R.R., Fromm B.S., Steinman R.T., et al. Female gender as a risk factor for torsades de pointes associated with cardiovascular drugs. JAMA. 1993;270:2590–97. Doi:10.1001/jama.1993.03510210076031.

35. Drici M.D., Knollman B.C., Wang W-X., et al. Cardiac actions of erythromycin. Influence of female sex. JAMA. 1998;280:1774–6. Doi: 10.1001 / jama.280.20.1774.

36. Gowda R.M., Khan I.A., Punukollu G., et al. Female preponderance in ibutilide-induced torsade de pointes. Int J Cardiol. 2004;95:219–22. Doi:10.1016/j.ijcard.2003.04.034.

37. Roden D., Woosley R., Primm R. Incidence and clinical features of the quinidine-associated long-QT syndrome: implications for patient care. Am Heart J. 1986;111:1088–93. Doi:10.1016/0002-8703(86)90010-4.

38. Woosley R.L., Chen Y., Freiman J.P., et al. Mechanisms of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA. 1993;269:1532–36. Doi: 10.1001 / jama.1993.03500120070028.

39. Curtis L.H., Ostbye T., Sendersky V., et al. Prescription of QT-prolonging drugs in a cohort of about 5 million outpatients. Am J Med. 2003;114:135–41. Doi: 10.1016/S0002-9343 (02)01455-9.

40. Tay K.Y., Ewald M.B., Bourgeois F.T. Use of QT-prolonging medications in US emergency departments, 1995-2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014;23:9–17. Doi: 10.1002/pds.3455.

41. Takeuchi H., Suzuki T., Remington G., et al. Antipsychotic polypharmacy and corrected QT interval: a systematic review. Can J Psychiatr. 2015;60:215–22. Doi: 10.1177/070674371506000503.

42. Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Franco O.H.,et al. Drugs and ventricular repolarization in a general population: the Rotterdam Study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015;24:1036–41. Doi: 10.1016/j.hrthm.2015.07.011.

43. Nakano Y., Shimizu W. Genetics of long-QT syndrome. J Hum Genet. 2016;61:51–5. Doi: 10.1038/jhg.2015.74.

44. Yang P., Kanki H., Drolet B., et al. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation. 2002;105:1943–48. Doi:10.1161/01.CIR.0000014448.19052.4C.

45. Остроумова О.Д., Голобородова И.В. Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT: распространенность, факторы риска, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2019;5:62–67.

46. Drew B.J., Ackerman M.J., Punk M., еt al. On behalf of the American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clintcal Cardiology, the Council on Cardiovascular Nursing, and the American College of Cardiology Poundation, Prevention of torsade de pointes in hospital settings: a acientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047–60.

47. Neumar R.W., Otto C.W., Link M.S., et al. Part 8: adult advanced cardiovascular life support: 2010. American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010;122(3):S729–67. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.970988.

Автор для связи: О.Д. Остроумова, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии и профболезней, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия; е-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Адрес: 127423, Россия, Москва, ул. Делегатская, 20/1

ORCID:
О.Д. Остроумова (Olga D. Ostroumova) https://orcid.org/0000-0002-0795-8225
И.В. Голобородова (Irina V. Goloborodova) https://orcid.org/0000-0003-4583-6330

Лекарственно-индуцированная тахикардия типа «пируэт»

О.Д. Остроумова (1, 2), И.В. Голобородова (1)

Ключевые слова