Введение
Антимикробные препараты (АМП) являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных средств во всем мире [11–14]. Результаты систематического обзора 20 педиатрических исследований с дизайном оценки частоты НПР на лекарственные препараты из баз данных Фармаконадзора, опубликованные за последние 5 лет, указывают, что АМП и вакцины были наиболее часто упоминаемыми препаратами во всех исследованиях безопасности фармакотерапии детей во всех странах [15, 16]. При анализе распространенности выявлено, что если для амбулаторных пациентов частота НПР на лекарственные препараты составила от 1 до 1,5%, то для госпитализированных показатель составил от 1,8 до 17,7% [17, 18]. Данные о частоте НПР на лекарственные препараты в педиатрической популяции, ставшие основной причиной госпитализации в отделения неотложной педиатрии, по данным исследователей, различаются в зависимости от метода выявления НПР и оцениваются в диапазоне от 0,6 до 33,7% [19, 20]. В настоящем отсутствуют данные о частоте и распространенности НПР на АМР у детей, находящихся в ОРИТ в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией.
Ранее у детей была показана необходимость развития систем оценки и активного выявления в стационаре [21–23]. Новый принцип активного выявления рисков НПР по глобальным триггерам (ГТ) лекарственно-индуцированных состояний (ЛИС) предложен для детей, впервые применение ГТ алгоритма GAPPS для педиатрического стационара выполнено в США на 3840 пациентах в 16 стационарах [8]. Методология GAPPS инструмента включила ретроспективный обзор случайной выборки записей пациентов с использованием триггеров (англ. IHI, или подсказок) для выявления возможных нежелательных явлений [24–27]. Если первоначально глобальный триггерный инструмент не был предназначен для выявления каждого отдельного нежелательного события в истории болезни пациента, то в течение последнего десятилетия появились многочисленные публикации, литературные обзоры; стали выпускаться клинические руководства по применению данного инструмента для выявления лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ; англ. DID) [28, 29]. Оценочные шкалы для активного выявления НПР методом оценки ГТ ЛИС, применяемые в рамках наблюдательных исследований в педиатрии, не обязательны в реальной клинической практике, что представляется направлением улучшения госпитальной фармакобезопасности для особо уязвимой группы пациентов, а именно для популяции детей, находящихся в критических состояниях [10, 30]. Противоречивые и неполные данные внедрения риск-ориентированного подхода к системе оценки НПР методом ГТ выявления ЛИС определили цель данной работы.
Цель исследования: выполнить сравнительный анализ распространенности и структуры НПР на АМП у детей при регистрации методами СС и ГТ ЛИС.
Методы
Дизайн исследования
Выполнен сравнительный анализ распространенности и структуры проявлений НПР на АМП у детей в разнонаправленном наблюдательном исследовании двумя разнонаправленными методами: ретроспективной регистрации НПР на АМП методом СС для госпитализированных по профилю «педиатрия», в т.ч. в критических состояниях при госпитализации в ОРИТ по профилю «анестезиология–реанимация (дети)», и проспективного наблюдательного анализа активной тактики выявления НПР на АМП методом ГТ ЛИС на АМП у детей в ОРИТ.
Первичными конечными точками оказались оценка распространенности и структуры НПР на АМП у детей с проведением оценки чувствительности, специфичности и показателя точности для методов регистрации НПР на АМП при ретроспективной регистрации методом СС; активной тактики выявления методом ГТ ЛИС в критических ситуациях.
Критерии соответствия
Ретроспективная часть
Для изучения распространенности и частоты НПР при регистрации методом СС была проведена оценка первичной медицинской документации ретроспективно для 181 пациента с НПР на лекарственные препараты за 2018–2021 гг. в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ для пациентов педиатрического профиля.
Проспективная наблюдательная часть
Набор пациентов педиатрического профиля проводился в 3-м ОРИТ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ.
На первоначальном этапе планирования исследования в 2019 г. был сформирован протокол на платформе ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657 Unique Protocol ID: 07819001 Brief Title: Safety Analysis of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit at Pediatric Hospital Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0-17.
Критерии включения пациентов ОРИТ для регистрации НПР методом активного выявления ГТ ЛИС: наличие:
1. Внебольничной инфекции с факторами риска полирезистентных возбудителей (риск БЛРС) – тип II при стратификации по СКАТ;
2. Нозокомиальной инфекции при наличии симптомокомплекса, соответствующего критериям определенной, вероятной или возможной нозокомиальной инфекции на основе микробиологических данных по определению Американской CDC и Европейского центра по профилактике заболеваний и борьбе с ними (ECDC) [31];
3. Положительного микробиологического исследования биологического материала с выделением этиологически значимого микроорганизма с высоковероятным нозокомиальным происхождением.
Критерии невключения в исследование при условии:
1. новой коронавирусной инфекции;
2. онкологических заболеваний;
3. внебольничных инфекций без факторов риска полирезистентных возбудителей – тип I при стратификации по СКАТ;
4. терминальных стадий недостаточности органов и систем как конкурирующих с инфекцией за основной диагноз или состояние.
Другие критерии исключения: дети, находящиеся под опекой.
Предыдущая/сопутствующая терапия для включения в исследование значения не имела.
Оценочные процедуры в рамках проспективного наблюдательного протокола
Метод ГТ был использован для обнаружения, мониторинга, отчетности и анализа НПР на АМП для всех включенных пациентов в рамках проспективного обсервационного наблюдательного протокола [5, 8, 6]. Для каждого нежелательного явления/серьезного (НЯ/СНЯ) устанавливалось наличие или отсутствие причинной связи. Исследователь устанавливал наличие или отсутствие связи между применением лекарственных препаратов и каждым развитием НЯ/СНЯ [5, 6].
ГТ для оценки НЯ, служившие для оценки возможности продолжения терапии:
НЯ, не потребовавшие отмены препарата, но требовавшие усиленного биохимического мониторинга и дифференциальной диагностики:
1. АЛТ ≥3ВПН и более, но менее 8 ВПН;
2. билирубин ≥2 ВПН или более (или более 35% прямого);
3. МНО более 1,5;
4. фибриноген – 1,2 г/л и менее;
5. заместительная почечная терапия;
6. судорожный синдром, возникший впервые в жизни;
7. увеличение интервала QT или QTc на 25% и более.
ГТ для оценки СНЯ, потребовавшие отмены предполагаемого значимого препарата (в случае установления связи):
1. QTc более 600 мс или увеличение интервала QT или QTc на 50% и более;
2. симптомы поражения печени или гиперчувствительность;
3. АЛТ ≥8 ВПН;
4. закон Xая: АЛТ ≥3 ВПН и билирубин ≥2 ВПН (>35% прямой) или МНО >1,5 [32].
Под понятием «проявление НПР» у детей понимались любые изменения со стороны органов и систем на основе клинических симптомов или синдромов, отклонений лабораторных и инструментальным методов диагностики, которые не могли быть отнести за счет имеющегося заболевания. НЯ/СНЯ с установленной связью с лекарственным препаратом и вносилось в документацию как НПР [33–38].
Основным источником правил формирования оценочных процедур для изучения безопасности фармакотерапии у детей стало руководство Guideline on the Investigation of Medicinal Products in the Term and Preterm Neonate. European Medicines Agency: 2007 [38].
Условия проведения
Исследование проводилось на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ (главный врач – В.В. Горев): ретроспективная часть выполнялась по медицинской документации 2018–2021 гг. – собраны и проанализированы данные о НПР на АМП за 3 года.
Набор пациентов для проспективного наблюдательного протокола проведен в трех ОРИТ ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ для педиатрических соматических пациентов (заведующий отделением – д.м.н. А.В. Харькин), для хирургических пациентов (заведующий отделением – Д.В. Горохов), на базе блока анестезиологии и реанимации отделения экстренной кардиохирургии и интервенционной кардиологии (заведующий отделением – д.м.н. М.А. Абрамян) с 01.02.2020 по 01.09.2021, однако на время приема пациентов, страдавших новой коронавирусной инфекцией, в стационаре ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ включение пациентов в исследование было остановлено с февраля 2020-го по декабрь 2020 г.
Продолжительность исследования
Ретроспективная часть исследования по регистрации НПР методом СС проведена с оценкой извещений об НПР на лекарственные препараты за 2018–2021 гг. в ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ.
Проспективная наблюдательная часть исследования проводилась с 01.02.2020 по 01.09.2021, однако с
февраля 2020 по декабрь 2020 г. на время приема пациентов, страдавших новой коронавирусной инфекцией, в стационаре ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ включение пациентов в исследование, набор пациентов не проводились.
Описание медицинского вмешательства
В рутинной клинической практике применялся метод СС о НПР на лекарственные препараты с установлением причинно-следственной связи между применением препарата и развитием нежелательной реакции по одному из следующих традиционных алгоритмов: Наранжо, Karch и ВОЗ [38].
Регистрация изменений в показателях ГТ у пациентов по клинико-лабораторным данным проводилась ежедневно клиническим фармакологом одновременно с анализом листов назначений: за НПР на АМП принимались клинические события, имевшие определенную, возможную и вероятную связь с АМП. Оценка сопутствующей терапии была выполнена различными методами: по критериям POPI с изменениями и дополнениями в версии 2019 г. с оценкой в баллах [39]. Оценка сопутствовавшей терапии проводилась с применением статистических методов по группам лекарственных препаратов с установленными экспоненциальными рисками потенциальных нежелательных лекарственных взаимодействий на основе существующих публикаций для противосудорожных препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему, ингибиторов протонной помпы и диуретиков [40–50].
Для лекарственных препаратов с потенциальными рисками нежелательных лекарственных взаимодействий проводился статистический анализ влияния сочетанного их применения с антимикробной терапией, рассчитывались показатели шансов связи в реализации НПР на АМП. При установлении ЛИЗ применялась модель-схема, предложенная Benichou, которая основана на определении взаимосвязи действия лекарственного препарата с возникшей побочной реакцией с учетом этиологических и диагностических признаков по определенному алгоритму [38].
Методы лабораторного обследования
Биохимические исследования выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе серии AU 5800 производства Beckman Coulter, США, с использованием реагентов и расходных материалов того же производителя. Для проведения внутрилабораторного контроля качества использовались контрольные материалы производства BioRad, США. Материалом для исследования служили образцы венозной крови. Взятие крови осуществлялось утром натощак из периферической вены с помощью закрытых систем для взятия венозной крови «S-Monovette» производства Sarstedt, Германия, с активатором свертывания.
Основной исход исследования
Распространенность НПР на АМП ретроспективным методом регистрации СС у детей составила 0,32 (95% ДИ: 0,22–0,33) на 100 госпитализированных по профилю «педиатрия». Для ретроспективного выявления НПР на АМП методом СС показатель точности составил 60% (95% ДИ: 54,69–65,03), чувствительность – 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47) и специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20). У госпитализированных в ОРИТ методом СС не было зарегистрировано ни одной НПР на АМП.
В проспективном наблюдательном протоколе в ОРИТ впервые применена активная тактики регистрации НПР на АМП методом оценки ГТ, распространенность проявлений НПР на АМП у детей в критических состояниях составила 1,28 (95% ДИ: 1,22–1,36) на 100 госпитализированных в ОРИТ. Для метода активного выявления НПР на АМП при оценке ГТ ЛИС показатель точности составил 97% (95% ДИ: 95,86—97,37), чувствительность метода – 81,1% (95% ДИ: 64,84–92,04); специфич-ность – 97,0% (95% ДИ: 96,14–97,60).
Нами получены данные о распространенности НПР на АМП у детей в критических состояниях на 100 госпитализированных в ОРИТ: для проявления гепатотоксичности показатель составил 0,83, для нефротоксичности – 0,09, для кардиотоксичности – 0,09, нейротоксичность отмечена у 0,09, панкреатотоксичность у 0,09, гематологические отклонения (эозинофилия) у 0,09 пациентов. У детей с инфекцией в критических состояниях риск развития летального исхода был выше в 6 раз в группе пациентов с проявлениями НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR: 6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48).
В критических состояниях детей с клиническими проявлениями инфекции в 6 раз выше риск летального исхода имели пациенты с проявлениями НПР на АМП, выявленными при оценке ГТ (OR: 6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48), по сравнению с пациентами, у которых показатели ГТ НПР отсутствовали.
Дополнительные исходы исследования
Накопленный риск развития летального исхода у детей с нозокомиальной инфекцией в ОРИТ с появлением гепатотоксичности в настоящем исследовании по кривым Каплана–Мейера был наиболее выражен с 21-го до 70-й день пребывания в ОРИТ.
Методы регистрации исходов
Оценка различий в группах проводилась методами непараметрической статистики. Непараметрические критерии основаны на рангах и не нуждаются в предположениях о типе распределения признаков (С. Гланц, 1998). При анализе были использованы непараметрические критерии χ2 Пирсона, Крускала–Уоллиса, Манна–Уитни. Для сравнения количественных переменных по двум группам при нормальном распределении использовали Т-критерий Стьюдента. Для оценки выживаемости применялся метод построения кривых выживаемости Каплана–Мейера.
Этическая экспертиза
Проведена этическая экспертиза и одобрение протокола исследования Локальным независимым этическим комитетом ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ, Этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
Был сформирован протокол исследования, опубликован на платформе ClinicalTrials.gov ID: NCT04141657 Unique Protocol ID: 07819001 Brief Title: Safety Analysis of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit at Pediatric Hospital Official Title: Observational Prospective Multidirectional Study on the Safety of Antimicrobial Pharmacotherapy in Intensive Care Unit (ICU) Children Aged 0-17.
Статистический анализ
Для структурирования информации о больных, включенных в исследование, была создана реляционная база данных в компьютерной системе разработки баз данных Microsoft Office Excel, 2019. Подобный способ хранения данных предполагает возможность быть впоследствии дополненным любыми новыми сведениями об обследованных пациентах и новыми выборками наблюдений. Для проведения статистической обработки результатов исследования использован пакет компьютерных программ IBM SPSS Statistics. v26, США. Расчет показателей чувствительности, специфичности, коэффициентов положительного правдоподобия, отрицательного коэффициента правдоподобия, распространенности, положительного прогностического значения, отрицательного прогностического значения и показателя точности выполнен согласно [57–63].
Результаты
Объекты (участники) исследования, оцененные методом СС
При оказании неотложной медицинской помощи детям за период наблюдения было направлено 189 извещений о НЯ, из них критериям связи «определенная», «вероятная» и «возможная» соответствовало 181 извещение. Возраст детей, для которых проведена регистрация НПР на лекарственные препараты методом спонтанных сообщений, составил 5,4 (6,7) года. Для 8 из 189 извещений об НПР связь с применением подозреваемого лекарственного препарата была оценена как «сомнительная». Всего из 189 НПР, зарегистрированных методом СС, подозреваемый препарат относился к группе АМП в 47 (25%) извещениях, к иным лекарственным препаратам в 142 (75%). Частота репортирования об НПР на АМП преобладала над всеми иными группами лекарственных препаратов. Более подробно изучены результаты установления нежелательных реакций при предполагаемой значимости АМП. Следует отметить отсутствие регистрации НПР методом СС у детей в критических состояниях, находившихся в ОРИТ в период наблюдения.
Объекты (участники) исследования, оцененные методом активного выявления ГТ лекарственно-индуцированных поражений
Под активным проспективным наблюдением находились 100 детей в критических состояниях с этиологически подтвержденной нозокомиальной инфекцией, как представлено в табл. 1, возраст детей составил 4,49 (5,17) года, из них дети в возрасте до 1 года составили 36 (36%), с 1 года и старше – 64 (64%) ребенка. Демографическая характеристика пациентов с НПР при оценке ГТ ЛИС представлена в табл. 2.
У 81 ребенка нозокомиальная инфекция развилась во время пребывания в ОРИТ на фоне течения основного заболевания или состояния после оперативного пособия, у 19 пациентов инфекция, вызванная резистентными возбудителями, стала причиной госпитализации в ОРИТ. В группе наблюдения у детей преобладали вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) – 41%, катетер-ассоциированная инфекция кровотока (КАИК) – 30%, инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ) – 19%, нозокомиальная инфекция мочевых путей (ИМВП) – 7% и инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ) – 3%. Длительность пребывания детей в ОРИТ при различных формах инфекции составила в среднем от 18 до 26 дней. При всех локализациях инфекции, вызванной полирезистентными микробами, пациент задерживался в ОРИТ примерно до 3-й недели пребывания. В настоящем наблюдательном исследовании на момент развития инфекции у детей в критических состояниях усредненный показатель по шкале pSOFA составил 5,99 (6,2) балла.
Таким образом, все пациенты в критических состояниях в ОРИТ в настоящем наблюдательном протоколе на момент включения в протокол имели доказанную нозокомиальную инфекцию, вызванную полирезистентными микробами, больше половины из них имели проявления ВАП или КАИК, в среднем при всех локализациях инфекции, вызванной полирезистентными микробами, пациент задерживался в ОРИТ примерно до 3-й недели пребывания. Выборка пациентов настоящего наблюдательного исследования позволяет проводить сочетанную оценку влияния естественного течения инфекции и проводимой антимикробной фармакотерапии на прогрессирование синдрома полиорганной недостаточности с оценкой исходов течения заболевания и их связи с переносимостью фармакотерапии.
Характеристика фармакотерапии у детей в критических состояниях
За период лечения в ОРИТ все включенные пациенты получили несколько курсов АМП. Исходно назначенная антимикробная терапия была эффективной для 85 (85%) детей от общего числа включенных пациентов. Проведена оценка сроков деэскалации антимикробной терапии. У 64 (75,3% от всех пациентов с эффективной исходно антимикробной терапией) детей в рамках деэскалации проведена смена терапии на 8,28 (14,51) сутки, что оценивали как один курс антимикробной терапии. У пациентов с выраженным системным воспалительным ответом (высокий уровень С-реактивного белка и прокальцитонина) деэскалация АМТ проводилась либо отсроченно, либо не проводилась на протяжении всего пребывания в ОРИТ. В случае если деэскалация проводилась в линейном отделении после перевода из ОРИТ факт деэскалации не учитывался в соответствии с протоколом настоящего наблюдательного исследования.
Таким образом, в течение 3 недель пребывания в ОРИТ детей с инфекцией в среднем каждому пациенту выполнено от 1 до 3 изменений курса антимикробной терапии, применялись комбинации АМП с антибактериальной и антимикотической активностью. В настоящем исследовании основные оценочные процедуры были направлены на выявление особенностей переносимости антимикробной фармакотерапии.
Основные результаты исследования для когорты методом СС
Распространенность НПР на АМП ретроспективным методом регистрации СС у детей составила 0,32 (95% ДИ: 0,22–0,33) на 100 госпитализированных по профилю «педиатрия». Как представлено на рис. 1, структура проявлений НПР на подозреваемые лекарственные препараты, полученная методом СС по профилю «педиатрия», была представлена 40 случаями.
Критериям НПР соответствовали 40 СС, результат представлен в табл. 3. При оценке результатов, полученных методом СС для АМП, определенная связь была отмечена для 28 (70%) извещений на АМП.
Для ретроспективного выявления НПР на АМП методом СС чувствительность метода составила 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47); специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20). Для данного метода положительное прогностическое значение составило 22,1% (95% ДИ: 19,55–24,87), отрицательное прогностическое значение – 97,8% (95% ДИ: 94,54–99,12), точность метода составила 60% (95% ДИ: 54,69–65,03).
Таким образом, ретроспективное выявление НПР на АМП методом СС имеет низкий показатель точности 60% (95% ДИ: 54,69–65,03), чувствительность составляет 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47) и специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20).
Основные результаты исследования для когорты методом активного выявления ГТ лекарственно-индуцированных поражений
За период наблюдения за 100 пациентами в ОРИТ с инфекцией с применением метода оценки ГТ НПР (НЯ/СНЯ, связанные с фармакотерапией) зарегистрированы у 30 (30%) пациентов, средний возраст – 5,36 (5,5) года, включенных в наблюдательное исследование. У 30 детей в критических состояниях проявления органных поражений не удалось связать с основным заболеванием, с инфекцией. НПР на фармакотерапию развивались на второй неделе пребывания в ОРИТ (в среднем на 9-е сутки наблюдения), клинические проявления НПР представлены проявлениями от симптома до ЛИЗ.
СС в ОРИТ в данной группе НПР не было зарегистрировано. Неэффективности антимикробной фармакотерапии за период наблюдения у пациентов не отмечено.
ГТ гепатотоксичности оценивались по клиническим проявлениям (иктеричность слизистых оболочек и кожного покрова), методам визуализации, по нарастанию биохимических маркеров, нарушениям коагуляции, дефициту витамин К-зависимых факторам. Выраженность проявлений поражения печени варьировалась (табл. 4), из 19 пациентов у 11 были крайней степени выраженности признаков печеночной недостаточности, что было расценено как лекарственно-индуцированное поражение печени, «определенная» связь с лекарственным препаратом отмечена у 2 пациентов с применением цефоперазона сульбактама, в 17 случаях «возможная» или «вероятная» – с ванкомицином, тигециклином, меропенемом, флуконазолом, азтреонамом, цефтазидимом-авибактамом. Оценка связи гепатотоксичности с определенным лекарственным препаратом потребовала статистической оценки с применением непараметрических методов. У 2 пациентов НПР обусловлены удлинением интервала QTс на 25% по сравнению с исходным показателем, у пациентов были сердечные проявления, представленные двукратным увеличением интервала QTс и стойкой артериальной гипотензией, которые возникли на фоне применения ципрофлоксацина и моксифлоксацина. Проявления нефротоксичности у 3 пациентов обусловлены снижением скорости клубочковой фильтрации на фоне применения ванкомицина, двум пациентам потребовалось проведение заместительной почечной терапии. Неврологические проявления у 2 пациентов были обусловлены развитием судорожного пароксизма, который невозможно было объяснить эпиактивностью после исключения нейроинфекции, клинически неврологические проявления были обусловлены у 1 пациента «определенно» применением колистиметата натрия в виде ингаляций и внутривенно, по мнению исследователя, у 1 пациента судороги «определенно» были обусловлены приемом позаконазола.
Гастроэнтерологические проявления отмечены у 2 пациентов в виде развития гиперферментемии панкреатическими ферментами на фоне применения тигециклина и позаконазола. Пациентам с предполагаемыми НПР на АМП был проведен дифференциальный диагноз. Выявлены еще 6 пациентов с развившейся гиперферментемией панкреатическими ферментами после нейрохирургических вмешательств в области задней черепной ямки. Течение панкреатита у этих детей не было расценено как лекарственно-индуцированное поражение поджелудочной железы, пациенты не были включены в анализ группы наблюдения по причине влияния на развитие панкреатита дислокационного позиционного воздействия положением при проведении оперативных вмешательств в вертикальной позиции при оперативном пособии в области задней черепной ямки.
Гематологические изменения отмечены у 2 пациентов в виде эозинофилии, изменения были высоковероятно обусловлены применением ванкомицина в обоих случаях.
Структура НПР и подозреваемые лекарственные препараты: гепатотоксичность (цефоперазон сульбактам, ванкомицин, тигециклин, меропенем, флуконазол, азтреонам, цефтазидим-авибактам) – 19 (63%); нефротоксичность (ванкомицин) – 3 (10%), сердечно-сосудистые проявления в виде артериальной гипотензии и удлинения интервала QT на 25% от исходного (ципрофлоксацин, моксифлоксацин) – 2 (7%); нейротоксичность в виде судорог, впервые возникших (колистиметат натрия, позаконазол), – 2 (7%); гастроэнтерологические проявления в виде панкреатита – 2 (7%), лабораторные отклонения в гемограмме в виде эозинофилии (ванкомицин) – 2 (7%).
Распространенность проявлений НПР на АМП у детей в критических состояниях составила 1,28 (95% ДИ: 1,22–1,36) на 100 госпитализированных в ОРИТ.
Распространенность по каждому проявлению НПР на АМП у детей в критических состояниях на 100 госпитализированных в ОРИТ: для проявления гепатотоксичности показатель составил 0,83, для нефротоксичности – 0,09, для кардиотоксичности – 0,09, нейротоксичность отмечена у 0,09, панкреатотоксичность у 0,09, гематологические отклонения (эозинофилия) у 0,09.
Выполнена оценка выживаемости в зависимости от наличия или отсутствия проявлений НПР на АМП при оценке методом ГТ. Получено снижение показателя выживаемости по кривой Каплана–Мейера (рис. 2, 3, табл. 5) для пациентов с 20-го до 60-го дня пребывания в ОРИТ. По прошествии 70-го дня пребывания в ОРИТ значимость показателя резко снижается, что может быть отчасти обусловлено нарастанием синдрома полиорганной недостаточности, когда оценка связи и возможности интерпретации ГТ НПР по связи с применением лекарственных препаратов значительно затруднена ввиду нарастания полиорганной недостаточности у критических пациентов.
Риск развития летального исхода был выше в 6 раз в группе пациентов с проявлениями НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике их выявления методом ГТ (OR: 6,0, 95% ДИ: 2,06–17,48).
Для проспективного выявления НПР на АМП методом оценки ГТ ЛИС чувствительность метода составила 81,1% (95% ДИ: 64,84–92,04); специфичность – 97,0% (95% ДИ: 96,14–97,60). Для данного метода положительное прогностическое значение составило 30,3% (95% ДИ: 24,79–36,51), отрицательное прогностическое значение – 99,7% (95% ДИ: 99,38–99,84), точность метода составила только 97% (95% ДИ: 95,86–97,37).
Дополнительные результаты исследования
Распространенность самого частого проявления НПР на АМП-гепатотоксичности была более чем в 9 раз выше, чем все иные ЛИС для пациентов ОРИТ, и составила 0,83 на 100 госпитализированных в ОРИТ. Потому мы провели изучение влияния лекарственно-индуцированной гепатотоксичности у пациентов в критических состояниях на выживаемость.
Оказалось, что в настоящем исследовании дети в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией чаще погибали при развитии лекарственной индуцированной гепатотоксичности по сравнению с пациентами с нозокомиальной инфекцией, у которых этого состояния отмечено не было.
Как представлено на рис. 4, нами было выявлено влияние гепатотоксичности на возникновение летального исхода при анализе кривых выживаемости Каплана–Мейера, показан накопленный риск развития летального исхода у пациентов, имевших клинико-лабораторные показатели ГТ лекарственно-индуцированного поражения печени, которые имели связь с применением АМП.
Таким образом, в настоящем исследовании дети в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией погибали чаще при развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности по сравнению с пациентами с нозокомиальной инфекцией, у которых не отмечено этого состояния. Оценивая функцию выживания по кривым Каплана–Мейера, накопленный риск развития летального исхода у детей с нозокомиальной инфекцией в ОРИТ с появлением лекарственно-индуцированной гепатотоксичности в настоящем исследовании был наиболее выражен с 21-го до 60-й день пребывания в ОРИТ.
Обсуждение
Резюме основного результата исследования
Распространенность НПР на АМП при регистрации СС у детей составила 0,32 (95% ДИ: 0,22–0,33) на 100 госпитализированных, структура проявлений НПР и подозреваемые АМП представлены 40 случаями: аллергические реакции – 25 (62%) случаев (цефалоспорины и ванкомицин), отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта – 7 (18%) (цефтриаксон, ампициллин сульбактам, азитромицин, левофлоксацин, имипенем циластатин, тобрамицин ингаляционный, линезолид), рвота и диарея – 3(7%) (амоксициллина клавуланат), бронхоспазм – 2 (5%) (колистиметат ингаляционное применение), ажитация – 1 (3%) (цефтриаксон), нефротоксичность – 1 (3%) (амикацин) и флебит 1 (3%) случай (ванкомицин). Для ретроспективного выявления НПР на АМП методом СС показатель точности составил 60% (95% ДИ: 54,69–65,03), чувствительность – 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47) и специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20).
В проспективном наблюдательном протоколе в ОРИТ применена активная тактики регистрации НПР на АМП методом оценки ГТ; распространенность проявлений НПР на АМП у детей в критических состояниях составила 1,28 (95% ДИ: 1,22–1,36) на 100 госпитализированных в ОРИТ. Структура проявлений НПР и подозреваемые лекарственные препараты для 30 детей с нозокомиальными инфекциями в критических состояниях представлена гепатотоксичностью у 19 (63%) пациентов (цефоперазон сульбактам, ванкомицин, тигециклин, меропенем, флуконазол, азтреонам, цефтазидим-авибактам), нефротоксичностью у 3 (10%) (ванкомицин), сердечно-сосудистыми проявлениями у 2 (7%) (ципрофлоксацин, моксифлоксацин), нейротоксичностью у 2 (7%) (колистиметат, позаконазол), гастроэнтерологическими проявлениями у 2 (7%) и лабораторными отклонениями (ванкомицин) у 2 (7%) пациентов. Для метода активного выявления НПР на АМП при оценке ГТ ЛИС показатель точности составил 97% (95% ДИ: 95,86–97,37), чувствительность метода составила 81,1% (95% ДИ: 64,84–92,04), специфичность – 97,0% (95% ДИ: 96,14–97,60).
Получены данные о распространенности НПР на АМП у детей в критических состояниях на 100 госпитализированных в ОРИТ: для проявлений гепатотоксичности показатель составил 0,83, для нефротоксичности – 0,09, для кардиотоксичности – 0,09, нейротоксичность отмечена у 0,09, панкреатотоксичность у 0,09, гематологические отклонения (эозинофилия) у 0,09. У детей с инфекцией в критических состояниях риск развития летального исхода был выше в 6 раз в группе пациентов с проявления НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR: 6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48).
Резюме дополнительного результата исследования
По данным проспективного наблюдательного протокола дети в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией погибали чаще при развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности по сравнению с пациентами без поражения печени. Распространенность гепатотоксичности была в 9 раз выше, чем иных ЛИС у детей в критических состояниях, и составила 0,83 на 100 госпитализированных в ОРИТ. Оценивая функцию выживания по кривым Каплана–Мейера, накопленный риск развития летального исхода у детей с нозокомиальной инфекцией в ОРИТ с появлением лекарственно-индуцированной гепатотоксичности был наиболее выражен с 21-го до 60-го дня пребывания в ОРИТ.
Обсуждение основного результата исследования
Полученные результаты ретроспективного метода оценки по показателю распространенности НПР на АМП при регистрации ретроспективным методом СС у детей составили 0,32 (95% ДИ: 0,22–0,33) на 100 госпитализированных. По имеющимся данным в рамках наблюдательных протоколов в стационарах других стран, распространенность НПР на АМП широко варьировалась. В Эфиопии проведено проспективное обсервационное исследование с участием 240 детей, выявлена высокая распространенность НПР на АМП – у 27 (95% ДИ: 21,03–32,30) на 100 госпитализированных [13, 51]. Исследования в 2 клиниках США показали, что в стационарных условиях на 100 госпитализированных зарегистрировано 6,5 НПР у взрослых и 2,3 НПР у детей на все группы препаратов [52]. В Саудовской Аравии распространенность НПР на АМП составила 8,5 (95% ДИ: 6,8–10,4) на 100 госпитализированных [53]. Распространенность НПР в настоящем исследовании указывает на недостаточную выявляемость НПР, однако выявленные несоответствия в показателе распространенности можно также объяснить различиями в методах, используемых для выявления НПР на лекарственные препараты, а также имеющимися различиями в сложившейся клинической практике избыточного применения АМП у детей в странах Африки [54].
Как и в настоящем исследовании, у детей, госпитализированных по педиатрическому профилю, самым частым в структуре проявлением НПР на АМП в 62% были аллергические реакции, по данным исследователей, аллергические реакции также отмечались в 65–82% случаев зарегистрированных НПР [52, 55].
В настоящем исследовании показано, что ретроспективное выявление НПР на АМП методом СС имеет относительно невысокий показатель точности – 60% (95% ДИ: 54,69–65,03), чувствительность – 90,9% (95% ДИ: 78,33–97,47) и специфичность – 55,7% (95% ДИ: 50,01–61,20). Вопросы оценки безопасности технологии применения АМП как самых часто назначаемых лекарственных препаратов у детей требуют внедрения риск-ориентированного подхода для предотвращения лекарственно-индуцированных поражений органов и систем [56].
По данным проспективного наблюдательного протокола, распространенность НПР на АМП при активном выявлении методом оценки ГТ ЛИС в настоящем исследовании составила 1,28 на 100 госпитализированных в ОРИТ. В 2022 г. исследователями получены данные о распространенности НПР на АМП 3,6 на 100 госпитализированных в ОРИТ для смешанной популяции взрослых и детей [56]. Данные о распространенности НПР на АМП для изолированной популяции детей в критических состояниях в настоящее время не представлены.
Полученные нами результаты показали практическую значимость внедрения метода активного выявления НПР на АМП при оценке методом ГТ у детей в критических состояниях. У детей с инфекцией в критических состояниях риск развития летального исхода был выше в 6 раз в группе пациентов с проявлениями НПР на АМП по сравнению с пациентами, не имевшими НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR: 6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48).
Для метода активного выявления НПР на АМП при оценке ГТ ЛИС показатель точности составил 97% (95% ДИ: 95,86–97,37), чувствительность метода – 81,1% (95% ДИ: 64,84–92,04); специфичность – 97,0% (95% ДИ: 96,14–97,60).
Обсуждение дополнительного результата исследования
В настоящем исследовании распространенность гепатотоксичности, связанной с АМП, была в 9 раз выше, чем все иные зарегистрированные ЛИА у детей в критических состояниях, распространенность гепатотоксичности составила 0,83 на 100 госпитализированных в ОРИТ. Выживаемость детей в критических состояниях с нозокомиальной инфекцией снижалась при развитии лекарственно-индуцированной гепатотоксичности по сравнению с пациентами без поражения печени.
Распространенность лекарственно-индуцированных поражений печени у детей до настоящего времени считается малоизученной проблемой ввиду различий в определениях и подходах к диагностике при проведении проспективных наблюдательных исследований и более частом включении детей в смешанную популяцию вместе со взрослыми. Согласно систематическому обзору, в мире проведено 279 исследований 24 112 детей азиатской и европейской популяций по изучению развития лекарственно-индуцированного поражения печени, сформированы подходы к необходимости активного выявления причинных лекарственных препаратов в развития ЛИЗ печени с применением ретроспективного анализа на основе ГТ проявления гепатотоксичности статистическими методами [55].
Разнообразие данных обусловлено прежде всего различным подходом к использованию терминологии у детей и включением в исследования популяций с разными проявлениями НПР на лекарственные препараты от симптомов или отклонений в показателях до ЛИЗ. Как показывают наблюдения отдельных исследователей, в Европе лекарственное поражение печени является главной причиной острой печеночной недостаточности и, если пациенту не удается выполнить трансплантацию печени, нередко приводит к летальному исходу [45, 55]. Неясна связь проявлений гепатотоксичности у детей с выживаемостью в критических состояниях, поэтому изучение влияния лекарственно-индуцированной гепатотоксичности, связанной с антимикробной терапией, и ее влияние на выживаемость детей в критических состояниях представляются весьма актуальной проблемой. Требуется дальнейшее изучение фенотипа лекарственно-индуцированного поражения печени у детей в критических состояниях.
Ограничения исследования
Как показывает результат настоящего разнонаправленного исследования, сложившаяся клиническая практика не предполагает достоверного отражения всех событий, происходящих с пациентами в критических состояниях в многопрофильном детском стационаре, зачастую обстоятельства проблем переносимости лекарственных препаратов не находят отражения в первичных медицинских документах, не включаются в медицинскую историю ввиду сложностей в формировании определенного однозначного суждения в отношение событий, связанных с применением АМП у детей.
Требуются дополнительные исследования для получения более точных данных о роли потенциальных лекарственных взаимодействий на развитие НПР на лекарственные препараты.
К сожалению, однозначная оценка определенности связи НПР с лекарственным препаратом у ребенка в критическом состоянии затруднительна. Однако выявление изменений показателей ГТ способно направить врача в сторону понимания рисков и причин возникновения поражения органа или системы у пациента в критическом состоянии для исключении или подтверждения лекарственно-индуцированных поражений, которыми отчасти возможно управлять путем своевременной оптимизации фармакотерапии пациентов в ОРИТ.
Заключение
Впервые проведено обсервационное проспективное разнонаправленное исследование безопасности антимикробной фармакотерапии детей, госпитализированных в многопрофильный стационар, позволившее изучить в реальной клинической практике распространенность и структуру НПР на АМП у детей двумя различными методами.
Показана практическая значимость активной тактики выявления НПР на АМП у детей в критических состояниях методом ГТ ЛИС. Показатель точности метода активного выявления НПР на АМП при оценке методом ГТ ЛИС составил 97% и был выше по сравнению показателем точности для ретроспективного выявления НПР на АМП методом СС, который составил лишь 60%.
Выявлен в 6 раз более высокий риск развития летального исхода в группе детей с нозокомиальной инфекцией в критических состояниях с проявлениями НПР, связанными с АМП, по сравнению с группой пациентов, не имевших НПР при активной тактике выявления методом ГТ (OR: 6,0; 95% ДИ: 2,06–17,48).
Благодарности
Мы выражаем признательность за помощь в организации и реализации исследования Е.Е. Петряйкиной и руководителям ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ в течение длительного периода набора пациентов. Заведующим отделений анестезиологии и реанимации, где проводился набор пациентов ОРИТ: для педиатрических соматических пациентов (зав. отделением – д.м.н. А.В. Харькин), для хирургических пациентов (зав. отделением – Д.В. Горохов), на базе блока анестезиологии и реанимации отделения экстренной кардиохирургии и интервенционной кардиологии (зав. отделением – д.м.н. М.А. Абрамян). Выражаем благодарность зав. ЦКДЛ Ю.Ф. Шубиной, зав. микробиологической лабораторией – С.В. Жилиной.
