Острые и хронические формы цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) у взрослых остаются важной медико-социальной проблемой, их частота, по данным амбулаторного звена медицинских организаций, составляет 700 на 100 тыс. населения. Одним из основных клинических проявлений ЦВЗ служит снижение памяти и других когнитивных функций. Прогрессирование расстройств функций мозга может быть вызвано такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, церебральный атеросклероз, сахарный диабет, острое нарушение мозгового кровообращения и хроническая ишемия головного мозга (ГМ; недостаточность церебрального кровообращения) [1]. Морфологическими изменениями в ГМ, приводящими к развитию когнитивных нарушений (КН) у пациентов с ЦВЗ, могут быть повторные инсульты, единичный инсульт в стратегически важной для когнитивных функций области ГМ, множественные «немые» лакунарные инсульты, значительное диффузное и очаговое поражение белого вещества ГМ (лейкоареоз) [2]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется не менее 450 тыс. случаев инсульта, причем до 80 % пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, утрачивают способность к самообслуживанию и зачастую нуждаются в постороннем уходе. К основным причинам инвалидизации после перенесенного инсульта относятся нарушения двигательных функций, а также КН, зачастую достигающие степени тяжелой деменции. Как было показано во многих исследованиях, сосудистые факторы риска также способствуют более быстрому появлению и прогрессированию КН нейродегенеративного характера (болезни Альцгеймера) [3–6].
По данным ВОЗ, за последнее десятилетие отмечается устойчивый рост (до 2 % в год) частоты черепно-мозговых травм. В их патогенезе имеют значение метаболические изменения в клетках ГМ, повреждения мембран нейронов и расстройства метаболизма нейромедиаторов, выражающиеся в нарушении синтеза ацетилхолина, дофамина, норадреналина и серотонина. Данные изменения приводят к нарушению когнитивных функций, астении, эмоциональным и вегетативным нарушениям [7].
Умеренные КН представляют собой клинически очерченный синдром расстройств памяти и других высших мозговых функций, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не вызывают дезадаптации в повседневной жизни. Их распространенность составляет 11–17 % среди лиц старше 65 лет и 44 % среди амбулаторных неврологических пациентов [8, 9].
У множества людей старше 50 лет процессы нормального старения сменяются патологическими изменениями, связанными с недостаточностью церебрального кровотока, морфологическими изменениями, дизрегуляцией функционального состояния эндотелия, реологии крови и нейротрансмиссии. КН, очень часто встречающиеся в клинической практике, служат главным маркером хронической цереброваскулярной недостаточности, при которой отмечаются снижение памяти, умственной работоспособности и других когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем или индивидуальной нормой. Это приводит к нарушению процесса рационального познания мира за счет дефекта восприятия, обработки и анализа информации, а также нарушения процессов запоминания, хранения, обмена информацией с построением и осуществлением программы действий.
Известно, что когнитивные функции – наиболее сложные высшие функции ГМ, благодаря которым происходит процесс рационального познания мира и обеспечивается взаимодействие с ним. Основные когнитивные функции: память, внимание, речь, гнозис, праксис, восприятие, мышление. Память – способность запечатлевать, сохранять, накапливать и многократно воспроизводить полученную информацию. Формирование памяти начинается с изменения активности нейронов, контролируемой нейротрансмиттерами на синаптическом уровне. Известно, что глутамат играет важную роль в гиппокампе и влияет на возбудимость нейронов. Ацетилхолин способен модулировать активность коры ГМ в процессе запоминания. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – «ингибирующий» нейротрансмиттер, активация которого снижает возбудимость нейронов. Трофические белки – нейропептиды, действуют на мембранные рецепторы нейронов и системы вторичных мессенджеров [10].
С учетом вышесказанного при нарушении когнитивных функций в клинической практике применяют ноотропные препараты, оказывающие специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, стимулирующие память, улучшающие умственную деятельность, повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающие кортикально-субкортикальные связи. Это производные пирролидона, циклической ГАМК (пирацетам); средства, влияющие на систему ГАМК (гопантеновая кислота); нейропептиды (Церебролизин); холинергические средства, усиливающие синтез медиатора холина (холина альфосцерат); нейропротекторы (пентоксифиллин, ацетил-L-карнитин); церебральные вазодилататоры (винпоцетин); антиоксиданты (Мексидол); экстракт гинкго билоба (Танакан, Мемоплант); активаторы нейрогенеза (ростовые факторы) и др. Такое разнообразие препаратов по химической структуре и механизму действия привело к множеству классификаций для данной группы лекарственных средств. Наиболее полную классификацию средств с ноотропной активностью разработали д.м.н., проф. Т. Воронина и акад. РАМН, проф. С. Середенин (1998). В основу этой смешанной классификации, которая получила наиболее широкое признание в клинической практике, положено два принципа – особенности химического строения препаратов и преимущественный механизм их действия.
1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers).
1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетсил, детирацетам и др.).
1.2. Холинергические вещества.
1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (холина хлорид, фосфотидил-серин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.).
1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, пиропиперидины, хинуклеотиды и др.).
1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат).
1.2.4. Препараты со смешанным механизмом действия (деманола ацеглюмат, салбутамин, бифемелан, Инстенон).
1.3. Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1–10 и его фрагменты, эбиратид, соматостатин, Семакс, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-II, холецистокинин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролилэндопептидазы).
1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицерин, Д-циклосерин, нооглютил).
2. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»).
2.1. Активаторы метаболизма мозга (Актовегин, ацетил-L-карнитин, карнитин, фосфатидил, серин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины).
2.2. Церебральные вазодилататоры (Инстенон, винкамин, винпоцетин, оксибрал, ницерголин, винконат, виндебумол).
2.3. Антагонисты кальция (нилудипин, циннаризин, флунаризин и др.).
2.4. Антиоксиданты (Мексидол, эксифон, пиритинол, тирилазад месилат, меклофеноксат, Атеровит [альфа-токоферол и меклофеноксат] и др.).
2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (Гаммалон, Пантогам, Пикамилон, Дигам, никотинамид, Фенибут, Фенотропил, натрия оксибутират, Нейробутал и др.).
2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, препараты женьшеня, лимонника, экстракт гинкго билоба и др.) [11].
С позиций фармакодинамики ноотропов наибольший интерес представляет их влияние на метаболизм самой нервной клетки – т.н. их первичный эффект. Помимо этого ноотропы способны улучшать мозговой кровоток и микроциркуляцию, обладают антиагрегантным и антигипоксическим действиями, т.е. уже вторичными эффектами. Разнообразие ноотропов по вторичным эффектам должно вносить свои коррективы и в их практическое применение. Так, в работе Н.Д. Авсеенко показано, что широта и направленность позитивного эффекта препаратов с ноотропным типом действия, используемых для устранения нарушений когнитивных и мнестических функций при гипоксическом воздействии, зависят от соотношения собственно ноотропного и противогипоксического эффектов в спектре фармакологической активности препарата. Вещества, сочетающие доминирующий антиамнестический эффект с умеренным антигипоксическим (например, пирацетам), наиболее эффективно устраняют все виды нарушений, вызванных гипоксией, только при их предварительном введении или использовании в ранний постгипоксический период. Вещества, имеющие в спектре фармакологической активности доминирующий антигипоксический и умеренный антиамнестический эффекты (например, натрия оксибутират), оказывают корригирующее влияние лишь на ограниченный круг реакций (ориентировочно-исследовательское и условное избегание) [12].
Основное действие ноотропов, т.е. их влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной системе, опосредуется через следующие основные механизмы:
- улучшение утилизации и ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер (особенно стимулируется ее утилизация в коре ГМ, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке);
- активацию синтеза белка, РНК, АТФ, фосфолипидов, обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках и эритроцитах;
- позитивное воздействие на нейромедиаторные системы ГМ – глутаматергические, дофаминергические, норадренергические;
- увеличение концентрации нейромедиатора ацетилхолина на синаптическом уровне;
- мембраностабилизирующее действие за счет ингибирования лизосомальных ферментов, удаления свободных радикалов и нормализации жидкостных свойств мембран;
- антигипоксический эффект, т.е. через адаптацию структур ГМ в условиях дефицита формирования микроэргов и обеспечение сохранности функций нейронов [13].
По данным ряда исследований, более оправданным с патогенетической точки зрения является применение при КН предшественников ацетилхолина. В мире был проведен ряд клинических исследований холина альфосцерата (ХАФ) с участием более 4000 пациентов. В двойном слепом мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что ХАФ способствует лучшей сохранности когнитивных функций [14]. При попадании в организм ХАФ расщепляется под действием ферментов на холин и глицерофосфат. В свою очередь холин участвует в биосинтезе ацетилхолина – одного из основных медиаторов нервного возбуждения, а глицерофосфат является предшественником фосфолипидов (фосфатидилхолина) нейронной мембраны. Таким образом, препарат облегчает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах и улучшает пластичность нейрональных мембран. Кроме того, ХАФ положительно влияет на метаболические и биоэнергетические процессы в нейроне за счет активации аденилатциклазы, поддерживающей стабильность выработки в клетке АТФ без участия кислорода, а в условиях гипоксии переводящей метаболизм ГМ в оптимальный режим. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, повышает скорость утилизации глюкозы (особенно в коре ГМ, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке). Улучшает обмен нуклеиновых кислот, активирует синтез АТФ, белка и РНК. При применении ХАФ констатирована хорошая переносимость препарата и малая частота его нежелательных побочных эффектов, что позволяет широкому контингенту больных использовать ХАФ. Применение ХАФ пациентами с умеренными КН даже при использовании коротких 15-дневных курсов сопровождалось положительной динамикой.
ХАФ хорошо сочетается и с другими препаратами, улучшающими функции ГМ. Одной из наиболее перспективных считается его комбинация с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС). Доказано, что применение ЭМГПС при хронической цереброваскулярной недостаточности способствует уменьшению выраженности КН, особенно улучшению памяти. Препарат обладает комплексным механизмом действия, позволяющим ему реализовывать свои эффекты на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом: ингибирует процессы свободно-радикального окисления и подавляет окислительный стресс, который рассматривается в качестве одного из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний. Благодаря наличию в формуле янтарной кислоты, принимающей участие в синтезе АТФ, ЭМГПС улучшает энергетический обмен в клетках, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, способствует улучшению структурных и функциональных свойств клеточных мембран, улучшает синаптическую передачу. Его применение ведет к повышению запасов дофамина в ГМ и таким образом улучшает дофаминергическую передачу, нарушению которой, как и холинергической, отводят существенное место в патогенезе деменции [15].
Одним из наиболее эффективных и широко используемых энергокорректоров, синтезированных из соли янтарной кислоты, является 2-метил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (Мексидол). Препарат обладает широким спектром воздействия на различные механизмы регуляции метаболической активности клеток. Это антиоксидант, ингибитор свободных радикалов и мембранопротекторов, уменьшает активацию перекисного окисления липидов и повышает активность физиологической антиоксидантной системы. Оказывает модулирующее влияние на мембрансвязанные ферменты, ионные каналы – транспортеры нейромедиаторов, рецепторные комплексы, в т.ч. бензодиазепиновые, ГАМК и ацетилхолиновые, улучшает синаптическую передачу и взаимосвязь отдельных церебральных структур [16–18].
К существенным преимуществам препарата относятся его малая токсичность и большая широта терапевтического действия. Мексидол практически не вызывает побочных эффектов, характерных для нейропротекторных средств, что крайне актуально при лечении пожилых пациентов [19].
Деменция – достаточно частый неврологический синдром, наиболее распространенными формами которого служат сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера (БА). Сосудистая деменция имеет широкий спектр клинико-патологических проявлений, связанных с корковыми и подкорковыми ишемическими изменениями, обусловленными системными или локальными изменениями сосудов [20, 21]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие об эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина при сосудистой деменции. Важно отметить, что применение мемантина не только уменьшает выраженность когнитивного дефекта, но и замедляет прогрессирование КН. Фармакодинамика препарата обусловлена блокадой N-метил-D-рецепторов (NMDA), снижением чрезмерного стимулирующего влияния кортикальных глутаматных нейронов на неостратум на фоне недостаточного выделения дофамина. Кроме того, мемантин регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает передачу нервного импульса [22].
При КН, обусловленных БА, демонстрируют свою эффективность агонисты 5-HT4-рецепторов в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Активация 5-HT4-рецепторов приводит к увеличению высвобождения ацетилхолина из холинергических нейронов, тем самым обеспечивая еще один возможный подход, способсбвующий повышению концентрации ацетилхолина в синапсах ГМ, что выглядит фармакодинамически важным с точки зрения патогенеза БА [23]. Кроме того, было высказано предположение, будто агонисты 5-HT4-рецепторов могут быть использованы в лечении поведенческих расстройств, депрессий и когнитивных дефицитов другого генеза, т.к. активация 5-HT4-рецепторов приводит к повышению уровня растворимого белка-предшественника амилоида-α (sAPPα), обладающего нейротрофическими и нейропротекторными свойствами [24].
На сегодняшний день завершено достаточное число исследований, подтверждающих улучшение когнитивных функций вследствие применения Актовегина различными группами пациентов. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пожилых лиц с возрастным снижением памяти терапия Актовегином вызвала достоверное улучшение памяти и других когнитивных функций [3]. Актовегин – антигипоксант, депротеинезированный гемодериват крови телят. Оказывает на организм многообразное действие: стимулирует утилизацию тканями глюкозы и кислорода, благодаря чему повышается устойчивость к гипоксии, увеличивает интенсивность процессов энергетического обмена за счет активации переносчиков глюкозы. Ключевую роль в указанных биохимических процессах играет способность компонентов Актовегина (инозитолфосфат-олигосахаридов) стимулировать пируватдегидрогеназу – важнейший фермент аэробного гликолиза. Стимуляция энергетического метаболизма сопровождается повышением в тканях содержания АТФ, АДФ, фосфокреатина. Кроме того, по данным последних экспериментальных исследований, препарат оказывает дозозависимое защитное действие в отношении нейронов (увеличивается как их число, так и количество синаптических связей). Актовегин защищает нейроны от апоптоза и снижает уровень оксидантного стресса [25]. При исследовании показана хорошая переносимостью препарата в отсутствие побочных эффектов, что очень важно для пациентов с ЦВЗ, а также возможность его одновременного применения с другими лекарственными средствами.
В настоящее время активно изу-чается эффективность множества препаратов, предназначенных для коррекции КН. Имеются отдельные сообщения об эффективности аминокислотных препаратов и некоторых других метаболических средств. Однако эти пилотные работы были выполнены на небольших выборках, что не позволяет считать их результаты вполне доказательными. Очевидно, что фармакологическая коррекция нейродегенеративных расстройств, сопровождающихся развитием неврологического и когнитивного дефицитов, – одна из наиболее важных задач фармакологии и неврологии, требующей продолжения клинических и экспериментальных исследований.
