Введение
Болезнь Паркинсона (БП) является актуальной проблемой современной неврологии, ввиду высокой распространенности среди пациентов старших возрастных групп и тенденции к «омоложению» [1]. В возрастной группе до 65 лет распространенность болезни составляет около 1%, в группе от 65 и до 75 лет – 2%, у лиц старше 75 лет возрастает до 3–4% [2]. Показатель распространенности БП в России колеблется от 48,9 до 139,9 на 100 тыс. населения, что в первую очередь объясняется разной степенью доступности медицинской помощи [3].
В настоящее время особое внимание уделяется немоторным симптомам БП, которые, с одной стороны, могут возникать до развития классических двигательных проявлений заболевания (например, гипосмия, нарушение сна в фазу быстрого движения глаз, запоры), но, с другой стороны, на развернутых стадиях болезни еще в большей степени снижают качество жизни пациентов. Большую группу немоторных расстройств БП составляют нейропсихиатрические расстройства [4, 5]. Так, на ранней стадии заболевания депрессия выявляется уже у 50% пациентов, тревога – у 12,8–43%, апатия – у 17–72%, когнитивные нарушения – у 18–36% [6]. По данным некоторых исследователей, в начальной стадии при БП у пациентов до 70 лет деменция выявлялась в 17%, а после 70 лет – в 83% случаев [7]. Из всех нейропсихиатрических расстройств наибольший интерес представляют когнитивные расстройства, ввиду их немалой роли в снижении качества жизни пациентов и их инвалидизации.
Возникновение определенных трудностей при выявлении БП на ранних стадиях заболевания ведет к снижению эффективности лечения, а от своевременной и правильной постановки диагноза, наоборот, будет зависеть положительная результативность лечения БП. В терапевтическом подходе при БП должны учитываться тяжесть состояния, возрастные критерии и индивидуальные особенности [8,9].
Патогенез когнитивных нарушений при БП
В последние годы установлено, что при БП поражаются различные медиаторные системы, что приводит к развитию широкого спектра немоторных симптомов, в т.ч. когнитивных нарушений. «Лицом» БП является дефицит дофамина вследствие нарушения его выделения нейронами черной субстанции [10, 11]. Кроме того, нейродегенеративный процесс затрагивает и другие группы нейронов: дорсальные ядра блуждающего нерва, нейроны обонятельной луковицы, норадренергические нейроны голубого пятна, серотонинергические нейроны ядер шва, холинергические нейроны ядра Мейнерта, нейроны коры больших полушарий, некоторые вегетативные сплетения. Все это приводит к дисфункциям серотонинергических, норадренергических и холинергических систем [12, 13].
Влияние дофаминергических препаратов на когнитивные функции
Лечение БП нуждается в грамотном, тщательном, индивидуальном, дифференцированном подходе в зависимости от стадии заболевания, переносимости дофаминергических препаратов. Согласно рекомендациям рабочей группы последнего Европейского руководства по лечению БП (EFNS/MDS-ES, 2013), ее лечение назначается при ограничении повседневной активности пациента или его трудовой деятельности [14]. Противопаркинсонические препараты должны назначаться в зависимости от дозы и комбинаций, а также с учетом возраста, степени тяжести моторных и немоторных симптомов, влияния препарата на определенного конкретного индивидуума, побочных эффектов и с точки зрения фармакоэкономики.
Препараты леводопы общепризнаны «золотым стандартом» лечения БП [15]. Данная группа препаратов имеет большое клиническое значение, улучшая двигательную активность и уменьшая обездвиженность [16]. Установлено, что леводопа увеличивает уровни дофамина в полосатом теле, что в свою очередь стимулирует высвобождение дофамина недофаминергическими нейронами, возможно, посредством серотонин-зависимых механизмов [17–19]. Имеются также исследования, демонстрирующие увеличение высвобождения дофамина оставшимися дофаминерическими нейронами при приеме леводопы [20].
Когнитивный дефицит у пациентов с БП сопоставим с таковым у пациентов, имеющих поражение лобной доли [21]. Это можно объяснить измененным входом дофаминергических волокон, иннервирующих бόльшую часть лобной коры, что в свою очередь оказывает влияние на D1- и D2-рецепторы [22].
В клинике двигательных расстройств при университетской больнице Роберта Вуда Джонсона провели исследование влияния леводопы на когнитивные функции пациентов с БП [20]. В исследование были включены 23 пациента с диагнозом БП (1–3-й стадий по шкале Хен–Яра), которые были разделены на две группы: 1) пациенты в фазе «включения» (n=12) и 2) пациенты в фазе «выключения» (n=11). Всем пациентам были проведены короткие нейропсихологические тесты (североамериканский тест по чтению для взрослых (NAART), контрольный тест на ассоциацию устных слов (COWAT), субтест на размах цифр по пересмотренной по шкале Векслера (WMS-R). При выполнении тестов не выявлено значительных различий между группами «включено» и «выключено». В группе «выключения» были обнаружены нарушения процесса обучения при освоении всей последовательности стимулов, бόльшая часть пациентов с БП не смогли выучить последовательности длиннее 2–3 звеньев. В группе «включения» таких нарушений не обнаружено.
В другом проведенном исследовании в отделении неврологии Медицинского центра Университета VU (VUMC) в Нидерландах приняли участие 23 пациента с впервые выявленной БП (de novo), 55 пациентов с легкой и средней степенями тяжести БП и 21 человек контрольной группы. Всем были проведены когнитивные тесты: Кембриджский тест на психические расстройства и набор нейропсихологических тестов, взятых из автоматизированной батареи Кембриджских нейропсихологических тестов и Венской тестовой системы. Результаты исследования показали, что у пациентов с de novo БП выявляются нарушения в использовании стратегии рабочей памяти по сравнению с пациентами с БП, которые уже получают противопаркинсоническую терапию, и представителями группы контроля. Заместительная терапия леводопой улучшала функцию лобной доли (использование стратегии), однако ухудшала функцию височной доли (зрительная память) [23].
К неэрголиновым агонистам дофаминовых рецепторов (АДР) относятся пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин, апоморфин. Препараты данной группы напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы и по своим химическим свойствам сходны с эффектами дофамина. У пациентов с БП до 70 лет АДР являются первой линией в лечении БП, что позволяет отсрочить начало приема леводопы [24]. Неврологическая клиника Римского университета «Tor Vergata» и 3-его института клиники нервных и психических заболеваний «La Sapienza» в Италии провели рандоминизированное исследование когнитивных функций у пациентов с БП в ранней стадии заболевания с использованием нейропсихологических и клинических оценок трех методов лечения: «выключения», на фоне приема прамипексола и на фоне приема леводопы. По сравнению с группой «выключения» прамипексол вызывал значительное ухудшение кратковременной вербальной памяти, исполнительных функций внимания и беглости речи. Также оказалось, что прамипексол не улучшал результатов тестов FAS и Ступа в отличие от леводопы [22]. Наилучшая доказательная база при терапии умеренных когнитивных расстройств, в т.ч. и при БП, выявлена у пирибедила [25].
Ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) (селегелин, разагилин) повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, препятствуя метаболизированию дофамина. В исследовании TEMPO проведена оценка монотерапии разагилином у пациентов с БП в ранней стадии (n=404), а в исследовании PRESTO оценивали применение разагилина у пациентов, получавших леводопу/карбидопу в качестве дополнительной терапии пациентов с БП средней и тяжелой степеней тяжести и с моторными осложнениями (n=472). В обоих исследованиях не было выявлено когнитивных и поведенческих побочных эффектов в группах разагилина в дозе 1 мг или плацебо. В этих двух исследованиях не отмечено неблагоприятного воздействия на оценку когнитивного статуса по UPDRS-I по сравнению с плацебо [26].
По результатам проведенного исследования ADAGIO выявлены нейро-протективные свойства данного препарата [27]. В неврологическом отделении Индийского института медицинских наук в Нью-Дели изучалось влияние селегелина на моторные и немоторные симптомы БП. В исследовании принимали участие 17 пациентов с БП, которые получали селегелин в дозе 10 мг и 15 пациентов с БП, которые получали плацебо. Было установлено, что прием селегелина статистически значимо улучшает функцию памяти, укорачивает латентный период когнитивных вызванных потенциалов Р300 [28].
Амантадины – препараты, которые за счет блокады высвобождения ацетилхолина, опосредованного NMDA-рецепторами, оказывают антихолинергическое действие, а также способствуют увеличению внеклеточной концентрации и увеличению высвобождения дофамина, блокируя обратный захват в пресинаптических нервных клетках, тем самым больше влияя на скованность (ригидность и брадикинезию) и в меньшей степени воздействуя на тремор [29, 30]. Влияние амантадина на когнитивные функции в настоящее время при БП недостаточно изучены.
Антихолинергические препараты (холинолитики) – тригексифенидил, бипериден, трипериден – блокируют М-холинорецепторы и купируют относительное и абсолютное повышение уровня ацетилхолина, являющегося конкурентным к дофамину. Большое число побочных эффектов, влияющих на периферические (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания) и центральные (нарушение когнитивных функций, галлюцинации) отделы нервной системы, привели к сокращению их применения [31].
Заключение
Таким образом, препараты с дофаминергическим влиянием (леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов) демонстрируют положительное действие на когнитивные функции при БП. Улучшение нейродинамических, регуляторных функций при применении дофаминергических препаратов сопровождается повышением качества выполнения тестов на внимание, уменьшением времени выполнения данных тестов, положительными сдвигами в выполнении многоэтапных заданий в периоде «включения». В то же время имеются противоречивые результаты исследований, в которых на ранних стадиях БП дофаминергическая терапия не оказывала влияния на выраженность когнитивных нарушений [32]. Несмотря на различное многообразие исследований, однозначного ответа о степени влияния дофаминергических препаратов на когнитивные функции при БП не существует. Таким образом, снижение когнитивных функций, приводящее пациентов к асоциализации и снижению качества жизни, требует более глубокого изучения в аспекте влияния препаратов дофаминергической группы на когнитивные функции.
Финансирование. Работа выполнена при поддержке Гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых, кандидатов наук и докторов наук и ведущих научных школ Российской Федерации МК – 2254.2020.7 «Фармакогенетический подход к профилактике осложнений противопаркинсонической терапии».
