Фармакогенетические аспекты комбинированной гормональной контрацепции

Е.В. Иванова (1), Е.А.Межевитинова (2), А.Е.Донников (2), И.Г.Никитин (3), В.Н. Прилепская (2)
(1) ООО «Московская лазерная компания», Москва; (2) ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва; (3) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Большой интерес представляет анализ данных обезопасности,переносимостии приемлемости комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Исследования показывают, что ключевыми для понимания риска возникновения побочных эффектов служат особенности метаболизма конкретного препарата и генетика пациентки.

контрацепция

фармакогенетика

безопасность

переносимость

персонифицированный подход

Введение

На протяжении многих лет весьма актуальным остается выбор средств контрацепции, которые могли бы способствовать сохранению репродуктивного здоровья, предупреждать наступление непланируемой беременности, уменьшать количество абортов и связанных с ними осложнений, быть безопасными для пациентки. В руководстве ВОЗ (2009) подробно описаны вопросы безопасности использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК), абсолютные и относительные противопоказания к использованию определенного метода и состояния, которые требуют дополнительных исследований перед назначением или в процессе применения контрацептивного средства. Большой интерес представляет анализ данных о безопасности, переносимости и приемлемости КОК на основе принципов доказательной медицины [12]. По данным многочисленных исследований, применение КОК снижает относительный риск развития нарушений менструального цикла, поликистозных яичников, функциональных кист яичников, воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), миомы матки, внематочной беременности, доброкачественной патологии молочных желез, остеопороза, железодефицитной анемии, ревматоидного артрита [7].

Однако из-за существующих мифов о вреде гормональной контрацепции многие молодые женщины, нуждающиеся в надежной контрацепции и не имеющие противопоказаний, не используют ее, опасаясь развития побочных эффектов. Исследования показывают, что ключевым для понимания риска возникновения побочных эффектов являются особенности метаболизма конкретного препарата и генетика пациентки.

Использование контрацептивных гормонов может приводить, с одной стороны, к развитию побочных эффектов, которые обычно носят транзиторный характер и не требуют дополнительного лечения, с другой – к нежелательным явлениям, диктующим необходимость прекращения приема препарата, и разработке персонифицированного подхода к подбору того или иного метода контрацепции.

Под понятием «побочные эффекты» принято считать вредные или нежелательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, используемых для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или изменения физиологических функций [11]. Побочные эффекты могут быть опасными и неопасными для организма, при этом их возникновение зависит от механизма действия препарата и от индивидуальной переносимости компонентов препарата человеком.

ВОЗ в 2009 г. предложила следующую классификацию побочных эффектов:

легкие – нет необходимости отмены препарата, исчезают самостоятельно;
умеренные – требуют отмены препарата и проведения специального лечения;
тяжелые – существует угроза жизни;
смертельные.

Кроме того, различают серьезные (угроза жизни и необходимость госпитализации) и несерьезные побочные эффекты. По частоте встречаемости побочные эффекты подразделяют на:

очень частые (возникают более чем у 10% пациентов);
частые (1–10%);
менее частые (0,1–1,0%);
редкие (0,01–0,10%)
очень редкие (менее 0,01%).

Побочные эффекты на фоне КОК кодированы с использованием словаря MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности, версия 12.1), согласно которому часто встречаются психические расстройства (перепады настроения, депрессия, подавленное настроение, уменьшение или потеря либидо); нарушения со стороны нервной системы (мигрень); ЖКТ (тошнота); репродуктивной системы и молочных желез (боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза). Нечасто встречаются побочные эффекты со стороны сосудов (венозная или артериальная тромбоэмболия) и гипертрофия молочных желез. Редко встречаются выделения из влагалища и молочных желез. Для многоформной эритемы частота встречаемости неизвестна.

Согласно данным литературы, КОК – это высокоэффективные средства обратимого действия для предотвращения наступления беременности, а побочные эффекты, которые могут наблюдаться у пациенток, транзиторны, не требуют дополнительного лечения и отказа от их применения.

Клинические побочные эффекты на фоне применения ГК можно разделить на общие нарушения и нарушения менструального цикла [7]. К общим побочным эффектам в нашем исследовании были отнесены головная боль, тошнота, масталгия, прибавка массы тела, усиление симптомов предменструального синдрома; к нарушениям менструального цикла – межменструальные кровянистые выделения из половых путей.

Возникновение таких побочных эффектов, как обильные менструальноподобные реакции, головокружение, тошнота, отеки, связано с влиянием преимущественно эстрогенного компонента КОК. Увеличение массы тела, повышенную утомляемость, снижение либидо, депрессию, появление акне, раздражительность связывают с их гестагенным компонентом. Воздействие обоих компонентов КОК проявляется такими побочными реакциями, как головная боль, межменструальные кровянистые выделения, нагрубание молочных желез [10].

В зависимости от состава гормональные контрацептивы (ГК) обладают различным влиянием на биохимический, липидный спектры крови и некоторые параметры гемостаза. Микро- и низкодозированные КОК последних поколений не оказывают выраженного влияния на уровни глюкозы, инсулина, холестерина и липопротеидов, практически не изменяют параметры гемостаза.

К факторам риска возникновения побочных эффектов комбинированной гормональной контрацепции относят назначение ЛС без учета индивидуальных особенностей пациентки; наличие сопутствующей патологии; перенесенные ранее нежелательные побочные реакции; генетически обусловленные особенности женщин и повышенную чувствительность к компонентам препарата.

Обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс. Существует масса факторов, способных вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов, несмотря на их кажущуюся безобидность, поэтому не вызывает сомнений, что выбор метода гормональной контрацепции должен быть дифференцированным и персонифицированным. Для оценки возможного системного воздействия КОК на организм женщины, обеспечения их хорошей переносимости и максимальной безопасности должны учитываться не только дозировка компонентов и способ введения, но и фармакогенетические особенности организма [5].

Фармакогенетика – это один из разделов фармакологии. В отличие от фармакокинетики, изучающей пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма человека, и фармакодинамики, изучающей совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, фармакогенетика – это наука, исследования в которой посвящены изучению генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам. Известно, что отличия в переносимости лекарственных средств зачастую определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Фармакодинамике и фармакокинетике посвящено огромное количество статей в научной литературе, а описание фармакологических процессов присутствует в каждом вкладыше к лекарственным препаратам. В последнее время особый интерес представляет изучение особенностей переносимости и безопасности гормональной контрацепции на основании исследования генотипа пациентки, т.к. особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств во многом определяются фармакогенетическими особенностями организма [31].

Система биотрансформации (детоксикации) ксенобиотиков

Попадая в организм, большинство ксенобиотиков подвергаются биотрансформации. Первая фаза биотрансформации представляет собой окислительно-восстановительные реакции, опосредованные цитохромом Р450, в результате чего происходит образование промежуточных токсичных продуктов. Цитохром Р450 (CYP450) – большая семья универсальных ферментов человека, отвечающих за метаболизм большинства лекарств и других чужеродных органических соединений. Наибольшее количество цитохромов обнаружено в гепатоцитах, а также в таких органах, как кишечник, почки, легкие, головной мозг и сердце [6].

Задачей второй фазы биотрансформации служит инактивация промежуточных продуктов и превращение их в водорастворимые соединения, что необходимо для успешного выведения препарата из организма. Несогласованное по скорости протекание реакций первой и второй фаз (разобщение) может приводить к изменению фармакодинамики лекарственных средств, накоплению промежуточных токсичных метаболитов и развитию различных заболеваний.

Одной из причин изменения скорости той или иной фазы биотрансформации служит полиморфизм генов, кодирующих соответствующий фермент. В зависимости от активности ферментов биотрансформации выделяют следующие группы пациентов:

Экстенсивные метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) – это пациенты с нормальной скоростью биотрансформации. К таким пациентам применяют стандартные режимы дозирования и средние дозы лекарственных средств [38]. Как правило, эту группу составляет большинство пациентов.
Медленные метаболизаторы (poor metabolism, РМ) – пациенты со сниженной скоростью биотрансформации. При таком виде биотрансформации происходит синтез «дефектного» фермента со сниженной биологической активностью.
Промежуточные метаболизаторы (intermedium metabolism, IM). Обычно такие пациенты являются гетерозиготами, несущими две копии гена с разной активностью.
Сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы (ultraextensive metabolism, UM) встречаются при носительстве дупликаций или даже мультипликаций функционально нормальных аллелей.

Очень важно учитывать и особенности самого ксенобиотика [9]:

Если субстрат изначально является активным соединением, то у медленных метаболизаторов он накапливается в организме в высоких концентрациях. Для этой категории пациентов применение таких препаратов, как бета-адреноблокторы, нейролептики и антидепрессанты в стандартных дозах, характеризуется плохой переносимостью [34]. Поэтому для медленных метаболизаторов нужно тщательно подбирать дозы соответствующих препаратов, которые должны быть меньше, чем для экстенсивных метаболизаторов.
Если субстрат является пролекарством (т.е. действует не сам препарат, а его активный метаболит), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может приводить к неэффективности лечения [8].

Особенности биотрансформации экзогенных эстрогенов

В фазе 1 детоксикации при участии ферментов группы цитохрома Р450 происходит гидроксилирование эстрадиола и эстрона в катехолэстрогены. Этот путь – основной в метаболизме эндогенных эстрогенов. Катехолэстрогены легко окисляются в квиноны (высокоактивные молекулы), способные ковалентно связываться с ДНК и повреждать ее структуру. Вследствие окислительного стресса масса активных форм кислорода способствует образованию кинонов. Для удаления этих крайне опасных продуктов и инактивации катехолэстрогенов необходима 2-я фаза детоксикации – реакция метилирования, катализируемая ферментом катехол-О-метилтранс-феразой (СОМТ). Для осуществления такого метилирования требуются S-аденозилметионин (SAM) и магний в качестве кофакторов. СОМТ присутствует в большинстве тканей и преобразует катехолы в соответствующие водорастворимые метаболиты метиловых эфиров, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая – с желчью.

При приеме внутрь эстрадиола и этинилэстрадиола, который входит в состав КОК, они подвергаются быстрой биотрансформации. Сначала эстрадиол превращается в метаболит эстрон, а затем в эстриол – главный продукт распада. Метаболиты в печени превращаются в растворимые парные соединения: эфиры серной и глюкуроновой кислот, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая – с желчью. Часть конъюгатов, поступающих с желчью в кишечник, под действием ферментов кишечной микрофлоры подвергается гидролизу, в результате чего метаболиты стероидов снова поступают в кровь. Это необходимо учитывать при совместном приеме антибактериальных средств, подавляющих кишечную флору и в результате ослабляющих контрацептивный эффект эстрогенов. Ввиду меньшей печеночной биотрансформации этинилэстрадиол медленнее выводится из организма [39].

Полиморфизм генов ферментов 1-й фазы биотрансформации эстрогенов

Обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс, существует множество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов. Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним. Среди генетических факторов, которые приводят к высокой восприимчивости к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1A1, CYP 1B1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).

Среди неблагоприятных факторов внешней среды следует отметить курение, которое приводит к снижению активности цитохрома Р450 1А2, ответственного за превращение эстрогенов в 2-гидроксиэстрогены. Кроме того, курение провоцирует окислительный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- и 4-семиквиноны и квиноны, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочной железы и яичников.

CYP1В1

Фермент, кодирующийся данным геном, локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и нейтрализует проканцерогены, такие как полициклические ароматические углеводороды и 17-бета-эстрадиол. Однако если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на относительно низкую активность (примерно 79% активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение. Именно эти метаболиты служат виновником доброкачественных и злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждают исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Так, было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы раковой трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестником развития рака [36, 25].

CYP19A1

Ароматаза – это ключевой фермент, который катализирует превращение тестостерона в эстрадиол (Е2) и андростендиона в эстрон (Е1). При снижении уровня ароматазы наблюдается снижение уровня эстрадиола и повышение тестостерона, минерализация костей, высокий рост, повышение риска синдрома поликистозных яичников [23]. Описан ряд полиморфных локусов, изменяющих активность этого гена. Замена A>G [rs2414096] связана со снижением минеральной плотности костей и синдромом поликистозных яичников [32]. Женщины с генотипом A/A имеют более низкий уровень SHBG и высокий индекс свободных андрогенов [36], особенно тестостерона [32]. Аллель T при замене C>T [rs936306] маркирует гаплотип, ассоциированный с высоким уровнем эстрона у постменопаузальных женщин [13], и ассоциирован со снижением маммографической плотности молочных желез у женщин в постменопаузе [17].

CYP3А4

Цитохром CYP3А4 является наиболее важным изоферментом P450, регулирующим в печени метаболизм всех стероидов и большинства (более 60%) известных ЛС, причем эстрадиол, прогестерон и тестостерон являются его субстратами. Это основной цитохром печени и кишечника (составляет 60% от общего количества цитохромов). Незначительное количество CYP 3А4 есть в легких, почках, головном мозге и плаценте [24].

Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 3А4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). В отличие от 2-гидроксиэстрогенов 16-гидроксиэстрон более активен, чем эстрон. Его активность в 8 раз превышает таковую эстрадиола (Примак А.В., 2006). Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Снижение соотношения 2-гидроксиэстрона к 16-гидроксиэстрону, т.е. доминирование 16-гидроксиэстрона над 2-гидроксиэстрогенами служит свидетельством высокого риска развития рака матки и молочной железы [29].

КОМТ

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) – энзим, способствующий инактивации (метоксилированию) катехолэстрогенов – эстрогенных дериватов, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действиями. Снижение активности КОМТ может приводить к меньшей инактивации катехолэстрогенов со всеми вытекающими последствиями, чем и обусловлен возрастающий в последние годы интерес к анализу полиморфизма гена КОМТ – прежде всего как фактора риска развития рака молочной железы. В проведенных исследованиях обнаружено три варианта распределения активности КОМТ в человеческой популяции: высокая, промежуточная и низкая. В случае варианта с низкой активностью КОМТ (который среди европейцев встречается в 25% случаев) в 158-м положении молекулы фермента расположен метионин (КОМТМет), а в случае варианта с высокой активностью – валин (КОМТВал) (Scanlon et al., 1979).

Было продемонстрировано, что ген КОМТ экспрессируется в клетках гранулезы [26]. Увеличение количества этих метаболитов может приводить к атрезии клеток с развитием ановуляции.

Основные эстрогены, эстрон (E1) и эстрадиол (Е2) подвергаются окислительному метаболизму в разных позициях, катализируемому различными изоформами цитохрома Р450. В результате окисления образуется A-кольцо метаболитов, таких как катехолэстрогены, путем 2- и 4-гидроксилирования и D-кольцо метаболитов путем 16 α-гидроксилирования [40]. Метаболизм катехолэстрогенов и 16 α-OH-эстрогенов катализируется метаболическими ферментами II фазы (таких, как КОМТ) [21], которая является важнейшим элементом в метаболизме эстрогенов, регулируя инактивацию и ликвидацию канцерогенных метаболитов путем преобразования их в неканцерогенные метоксиэстрогены, такие как 2-метоксиэстрадиол и 4-метоксиэстрадиол [14, 18].

Было доказано, что эффект окислительного повреждения ДНК эстрогенов влияет на репродуктивные функции [34, 35]. Риск оксидативного повреждения и перекисного окисления липидов оказался особенно высоким в стероидных тканях, потому что в дополнение к окислительному фосфорилированию они используют молекулы кислорода. Действительно было показано, что свободные радикалы подавляют стероидогенез путем транспортировки холестерина в митохондрии и/или каталитической функции Р450 ферментов, что приводит к усилению перекисного окисления липидов и снижению антиоксидантного барьера. Женщин это может приводить к апоптозу клеток, регрессу желтого тела и атрезии фолликулов [27, 30].

Полиморфизм генов ферментов II фазы биотрансформации эстрогенов

Глутатионтрасферазы

Глутатионтрансферазы (ГТ) играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, продуктов перекисного окисления липидов, посредством присоединения глутатиона к субстратам и функционируют во всех тканях. Они занимают особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков. Описано множество изоформ ГТ с различной субстратной специфичностью. В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, но имеются варианты ферментов, локализованных в ядре и митохондриях. Для работы ГТ требуется глутатион – низкомолекулярный трипептид, который присутствует в высоких концентрациях в каждой клетке, а также внеклеточно [33].

Ген GSTТ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента тета-1 глутатион S-трансферазы, который содержится в эритроцитах. В случае делеции (отсутствия) гена GSTТ1 фермент тета-1 глутатион S-трансфераза не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается.

Ген GSTМ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента глутатион S-трансферазы мю-1, которая играет существенную роль в инактивации электрофильных органических веществ. Наибольшая экспрессия гена GSTM1 наблюдается в печени, почках и желудке. GSTM1-дефицит вследствие делеции гена может быть фактором риска развития рака из-за повышенной чувствительности к химическим канцерогенам и табачному дыму [37].

Глутатион-S-трансфераза P кодируется геном GSTP1 и преимущественно экспрессируется в альвеолярных клетках, альвеолярных макрофагах, бронхиолах и плаценте. Полиморфизм гена обусловлен рядом однонуклеотидных замен, приводящих к изменению аминокислотной последовательности белка. Изменение структуры фермента снижает его сродство к большинству субстратов (алкилирующим средствам и антрациклинам), но в отношении препаратов платины картина обратная: в экспериментах in vitro инактивация этих цитостатиков ускорялась в 2–4 раза [22].

Полиморфизм рецепторов

Гипертензия, индуцированная оральными контрацептивами, – признанное явление. Характерно повышение уровня артериального давления после начала использования комбинированных оральных контрацептивов и возвращение к нормальному уровню в течение года после прекращения терапии. Патофизиология этого состояния до сих пор не ясна: существуют доказательства, указывающие на роль генетической предрасположенности к развитию этого заболевания [28].

ESR1

Ген ESR1 (рецептор эстрогена альфа) локализуется на 6-й хромосоме и кодирует рецептор эстрогена альфа. Рецептор представляет собой трансмембранный белок, С-конец которого содержит центр связывания с лигандом, а N-конец – несколько доменов, способствующих увеличению транскрипционной активности ряда генов. Присоединение гормона к рецептору вызывает диссоциацию комплекса рецептора с белком HSP90. Далее рецептор в виде гетеродимера взаимодействует с эстрогеновым ответным элементом (ERE, estrogen response element), увеличивая экспрессию необходимых генов. Полиморфизм в 8-й экзоне гена ESR1, характеризующийся нуклеотидной заменой G>A, не приводит к аминокислотной замене (Thr594Thr). Тем не менее выявлены ассоциации данного полиморфизма с некоторыми видами опухолей и развитием пролапса гениталий у женщин. Chen H.Y. и соавт. [15] после анализа 5 полиморфизмов гена ESR1 у 88 женщин с пролапсом гениталий и 153 женщин без данного заболевания выявили достоверную ассоциацию (р=0,038) гетерозиготного варианта AG с риском развития заболевания. Относительный риск составил 1,87 [95% ДИ – 1,04–3,38] [15].

В когортном исследовании показано, что женщины, у которых развилась вестибулодиния на фоне КГК (комбинированных гормональных контрацептивов), имеют массу копий повторов ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в андрогенном рецепторе (AR), чем женщины, принимавшие КГК, но без вестибулодинии. Возможно, риск развития КГК-индуцированной вестибулодинии может быть связан с пониженной концентрацией свободного тестостерона в сочетании с неэффективным AR, что предрасполагает к развитию боли в области вульвы [20].

ESR2 (рецептор эстрогена бета)

Ген ESR2 локализуется на 14-й хромосоме и кодирует рецептор эстрогена бета. Присоединение гормона к рецептору вызывает диссоциацию комплекса, в результате чего происходит изменение конформационного состояния рецептора и передача внутриклеточного сигнала на специфические факторы транскрипции.

Полиморфизм, локализованный в промоторной области гена в позиции -13950, приводит к нуклеотидной замене C>T. Генотип СС связывают с примерно 2-кратным риском развития рака молочной железы (p=0.005) [19429453]. Полиморфизм, локализованный в промоторной области гена ESR2 в позиции -12214, приводит к нуклеотидной замене G>T. Гомозиготный вариант TT полиморфизма связывают с 1,8-кратным риском рака яичников [95% ДИ – 1,15–2,79] (Lurie G., Wilkens L.R., 2008). Другие исследования продемонстрировали связь генотипа TT с примерно 1,5-кратным риском развития инфаркта миокарда как у мужчин, так и у женщин (p=0,02) (Domingues-Montanari S., 2008). Полиморфизм, локализованный в позиции 25653 гена ESR2, приводит к нуклеотидной замене G>A, при этом аминокислотной замены не происходит (Val328Val). Данный полиморфизм связывают с двукратным увеличением риска рака эндометрия (p=0,046) (Ashton K.A., Proietto A., 2009). Рецептор эстрогена бета (ESR2) играет важную роль в сердечно-сосудистой физиологии и регулировании артериального давления. Наличие у женщины гетерозиготного генотипа GA ESR2, полиморфизм гена G1082A и одновременное применение КГК могут повышать риск развития гипертонии [16].

Заключение

Таким образом, тенденция к применению контрацепции не только с целью предупреждения нежелательной беременности, но и с позиции выбора образа жизни вызвана решением женщины, а изучение влияния гормональных контрацептивов на их безопасность и переносимость остается очень актуальным и окончательно не решенным вопросом. Поэтому важно предложить способы сохранения уровня репродуктивного здоровья женщин, в виде разработки тест-систем прогнозирования безопасности и переносимости гормональных контрацептивов для персонифицированного подхода к их выбору.

Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Иленко Е.В., Харенкова Е.Л. Полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии в период перименопаузы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2009;2:17.
Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. 3-е изд., перераб. и доп. М., 2008. С. 169.
Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени. Избранные лекции: гастроэнтерология, хирургия, урология, неврология, кардиология. РМЖ. 2001;9:13–14.
Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. Терапия эстрогенами при артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде: Обзор. Проблемы эндокринологии. 2004;49(4):51–4.
Кулакова В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология – национальное руководство. М., 2009. С. 200–5.
Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. М., 2008. С. 304.
Межевитинова Е.А. Гормональная конт-рацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом. Consilium Medicum. 2004;6(9).
Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М., Бостанджян Л.Л. Гормо-нальная контрацепция. М., 2011. C. 86–92.
Подзолкова Н.М. Гормональная контрацепция: вопросы безопасности и переносимости. РМЖ. 2009;17(1)5–10.
Современные аспекты гормональной контрацепции. Серов В.Н., Михайлова О.И., Мать и дитя. Акушерство и гинекология. Специальный номер. 2008;19:12313–18.
Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика. М., 2007. 248 c.
Сычев Д.А., Миронова Н.А. Фармакогенетическое тестирование по CYP2D6 и CYP2C19: значение для персонализации применения лекарственных средств в клинической практике. Лаборатория. 2012;4:11–13.
Cai, H., Shu X.O., Egan K.M., Cai Q., Long J.R., Gao Y.T., Zheng W. Association of genetic polymorphisms in CYP19A1 and blood levels of sex hormones among postmenopausal Chinese women. Pharmacogenet. Genom. 2008;18(8):657–64.
Cavalieri E., Rogan E. Catechol quinones of estrogens in the initiation of breast, prostate, and other human cancers: keynote lecture. Ann N.Y. Acad Sci. 2006;1089:286–301.
Chen H.Y., Chung Y.W., Lin W.Y., Chen W.C., Tsai F.J., Tsai C.H. Estrogen receptor alpha polymorphism is associated with pelvic organ prolapse risk. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008;19(8):1159–63.
Chen C., Li Y., Chen F., Pan H., Shen H., Sun Z., Wu Y., Zhou J., Ba L., Zhao J. Estrogen receptor beta genetic variants and combined oral contraceptive use as relates to the risk of hypertension in Chinese women. Arch Med Res. 2010;41(8):599–605.
Crandall C.J., Sehl M.E., Crawford S.L., Gold E.B., Habel L.A., Butler L.M., Sowers M.R., Greendale G.A., Sinsheimer J.S. Sex steroid metabolism polymorphisms and mammographic density in pre- and early perimenopausal women. Breast Cancer Res. 2009;11(4):R51.
Delort L., Satih S., Kwiatkowski F., Bignon Y.J., Bernard-Gallon D.J. Evaluation of breast cancer risk in a multigenic model including low penetrance genes involved in xenobiotic and estrogen metabolisms. Nutr. Cancer. 2010;62:243–51.
Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B., Piaggesi L., De Simone L., Orlandi R., Genaz-zani A.R. Body weight, body fat distribution, and hormonal replacement therapy in early postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;82:414–17.
Goldstein A.T., Belkin Z.R., Krapf J.M., Song W., Khera M., Jutrzonka S.L., Kim N.N., Burrows L.J., Goldstein I. Polymorphisms of the androgen receptor gene and hormonal contraceptive induced provoked vestibulodynia. J. Sex. Med. 2014;11(11):2764–71.
Hevir N., Sinkovec J., Rizner T.L. Disturbed expression of phase I and phase II estrogen-metabolizing enzymes in endometrial cancer: lower levels of CYP1B1 and increased expression of S-COMT. Mol. Cell. Endocrinol. 2011;331(1):158–67.
Ishimoto T.M., Ali-Osman F. Allelic variants of the human glutathione S-transferase P1 gene confer differential cytoprotection against anticancer agents in Escherichia coli. Pharmacogenetics. 2002;12(7):543–53.
Ito Y., Fisher C.R., et al. Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual infantilism and polycystic ovaries. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1993;90(24):11673–77.
Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., Gomez A., Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol. Ther. 2007;116:496–526.
Liehr J.G., Ricci M.J. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1996;93(8):3294–96.
Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T., Yu Y.M., Szumlanski C.L., Weinshilboum R.M. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics. 1996;6(3):243–50.
Martimbeau S., Tilly J.L. Physiological cell death in endocrine-dependent tissues: an ovarian perspective. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46:241–54.
Mulatero P.1, Morra di Cella S., Veglio F. Hypertension, genotype and oral contraceptives. Pharmacogenomics. 2002;3(1):57–63.
Muti P., Bradlow H.L., Micheli A., Krogh V., Freudenheim J.L., Schunemann H.J., Stanulla M., Yang J., Sepkovic DW;Trevisan M., Berrino F. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the :16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology. 2000;11(6):635–06.
Murdoch W.J. Inhibition by oestradiol of oxidative stress-induced apoptosis in pig ovarian tissues. J. Reprod. Fertil. 1998;114:127–130.
Nguyen TT, Schafer H, Timmesfeld N. Making medical decisions in dependence of genetic background: estimation of the utility of DNA testing in clinical, pharmaco-epidemiological or genetic studies PMID: 23558781. Genet Epidemiol. 2013;37(4):311–22.
Petry C.J., Ong K.K., Michelmore K.F., Artigas S., Wingate D.L., Balen A.H., de Zegher F., Ibanez L., Dunger D.B. Association of aromatase (CYP 19) gene variation with features of hyperandrogenism in two populations of young women. Hum. Reproduct. 2005;20(7):1837–43.
Piacentini S., Polimanti R., Porreca F., Martinez-Labarga C., De Stefano G.F., Fuciarelli M. GSTT1 and GSTM1 gene polymorphisms in European and African populations. Mol. Biol. Rep. 2011;38(2):1225–30.
Rau T., Wohlleben G., Wuttke H., Thuerauf N., Lunkenheimer J., Lanczik M., Eschenhagen T. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants-a pilot study. Clin. Pharmacol. Ther. 2004;75(5):386–93.
Riancho, J.A., Sanudo C., Valero C., Pipaon C., Olmos J.M., Mijares V., Fernandez-Luna J.L., Zarrabeitia M.T. Association of the aromatase gene alleles with BMD: epidemiological and functional evidence. J. Bone Miner Res. 2009;24(10):1709–18.
Sowers M.R., Wilson A.L., Kardia S.R., Chu J., Ferrell R. Aromatase gene (CYP 19) polymorphisms and endogenous androgen concentrations in a multiracial/multiethnic, multisite study of women at midlife. Am. J. Med. 2006;119(9 Suppl. 1):S23–30.
Strange R.C., Matharoo B., Faulder G.C., Jones P., Cotton W., Elder J.B., Deakin M. The human glutathione S-transferases: a case-control study of the incidence of the GST1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma. Carcinogenesis. 1991;12(1):25–28.
Swen, J.J., Nijenhuis M., de Boer A., Grandia L., Maitland-van der Zee A.H., Mulder H., Ron-gen G.A.,van Schaik R.H., Schalekamp T., Touw D.J., van der Weide J., Wilffert B., Deneer V.H., Guchelaar H.J. Pharmacogenetics: from bench to byte an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 2011;89(5):662–73.
Zhang H., Cui D., Wang B., Han Y.H., Bali mane P., Yang Z., Sinz M., Rodrigues A.D. Pharmacokinetic drug interactions involving 17alpha-ethinylestradiol: a new look at an old drug. Clin. Pharmacokinet. 2007;46:133–57.
Zhu B.T., Conney A.H. Is 2-methoxyestradiol an endogenous estrogen metabolite that inhibits mammary carcinogenesis? Cancer Res. 1998;58:2269–77.

Е.А. Межевитинова – д.м.н., в.н.с. научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва