Равновесная плазменная концентрация бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина у мужчин с синдромом отмены алкоголя: влияние на безопасность
Введение: Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин – отечественный бензодиазепиновый транквилизатор, нашедший применение в терапии синдрома отмены алкоголя (СОА). Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) бромдигидро-хлорфенилбензодиазепина изучен недостаточно.Иващенко Д.В., Зимина П.А., Илларионова М.Е., Кузьмин И.И., Мирошниченко И.И., Сычев Д.А.
Цель исследования: анализ ассоциаций параметров ТЛМ феназепама и оксифеназепама с развитием нежелательных реакций (НР) при терапии СОА у мужчин, с учетом фармакогенетических и клинических факторов.
Материалы и методы: Исследование включало 102 пациента мужского пола с диагнозом СОА (F10.30 по МКБ-10). Всем пациентам был назначен бромдигидрохлорфенилбензодиазепин. На 6-е сутки оценивалось наличие НР при помощи шкалы UKU Side-Effects Rating Scale. От каждого пациента были получены образцы венозной крови для проведения ТЛМ и фармакогенетического тестирования полиморфных вариантов CYP3A5*3, CYP2С9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3 и CYP2C19*17.
Результаты: Средний возраст 100 участников (2 пробы испорчено) составил 41,42±8,5 года. Установлены средние концентрации бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (216,04±144,68 нг/мл) и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (59,34±42,98 нг/мл) среди пациентов. Концентрации, нормализованные по дозе, составили соответственно 38,15±28,44 нг/мл для бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и 10,47±34,11 нг/мл для метаболита. Концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина значимо выше у пациентов с НР «Запор» (72,5 [37,75; 154,5] против 34 [16,25; 46] нг/мл; p=0,034). Наличие НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запор» ассоциировалось с большей концентрацией оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина (10 [7; 14] против 8 [5; 11] нг/мл; p=0,013 и (27 [9,25; 43,25] против 9 [6, 12] нг/мл;
p=0,03) соответственно. НР «Депрессия», напротив, чаще наблюдалась среди пациентов с меньшей концентрацией бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (27 [12; 34] против 38 [23; 47,5] нг/мл; p=0,023). Не выявлено ассоциаций между полиморфными вариантами CYP3A5*3, CYP2C9*2, *3, CYP2C19*2, *3, *17 и данными ТЛМ феназепама.
Заключение: В настоящем исследовании впервые определена концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина в крови пациентов с СОА. Повышенная плазменная концентрация оксибромдигидрохлорфенилбензодиазепина ассоциировалась с увеличением частоты любых НР (субъективно и объективно), отдельно частот НР «Астения / вялость / повышенная утомляемость» и «Запоры». У пациентов с жалобами на депрессию отмечена меньшая концентрация бромдигидрохлорфенилбензодиазепина.
Ключевые слова
феназепам
оксифеназепам
терапевтический лекарственный мониторинг
равновесные концентрации
синдром отмены алкоголя
нежелательные реакции
безопасность
Список литературы
1. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002;65(5):4–17.
2. Maskell P.D., De Paoli G., Nitin Seetohul L., et al. Phenazepam: The drug that came in from the cold. J Forensic Leg Med. 2012;19(3):122–125. https://dx.doi.org/10.1016/j.jflm.2011.12.014
3. Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С. и др. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований). Современная терапия психических расстройств. 2016;1:2–10.
4. Ivashchenko D.V., Rudik A.V., Poloznikov A.A., et al. Which cytochrome P450 metabolizes phenazepam? Step by step in silico, in vitro, and in vivo studies. Drug Metab Pers Ther. 2018;33(2):65–73. https://dx.doi.org/10.1515/dmpt-2017-0036
5. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А. и др. Влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя. Вестник РАМН. 2018;73(3):206–214.
6. Zherdev V.P., Caccia S., Garattini S., et al. Species differences in phenazepam kinetics and metabolism. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1982;7(3):191–196. https://dx.doi.org/10.1007/BF03189565
7. Lomas E.C., Maskell P.D. Phenazepam: More information coming in from the cold. J Forensic Leg Med. 2015;36:61–62. https://dx.doi.org/10.1016/j.jflm.2015.08.017
8. Максутова Е.Л., Сариев А.К., Жердев В.П. и др. Фармакокинетические характеристики феназепама у эпилептиков. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;57:16–18.
9. Scherf-Clavel M., Baumann P., Hart X.M., et. Behind the Curtain: Therapeutic Drug Monitoring of Psychotropic Drugs from a Laboratory Analytical Perspective. Ther Drug Monit. 2023;46:143–154. https://dx.doi.org/10.1097/ftd.0000000000001092
10. Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Sorokin A.S., et al. CYP3A subfamily activity affects the equilibrium concentration of Phenazepam in patients with anxiety disorders and comorbid alcohol use disorder. Pharmacogenomics. 2020;21(7):449–457. https://dx.doi.org/10.2217/PGS-2019-0071
11. Zastrozhin M.S., Smirnov V., Petukhov A. E., et al. The Influence of Concentration of Micro-RNA hsa-miR-370-3p and CYP2D6*4 on Equilibrium Concentration of Mirtazapine in Patients With Major Depressive Disorder. Psychopharmacol Bull. 2020;50(3):58–75. https://dx.doi.org/10.1192/j.eurpsy.2021.1214
12. Мирошниченко И.И., Платова А.И., Кузьмин И.И. и др. Количественное определение феназепама и его активного метаболита в плазме крови человека при различных процедурах экстракции. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(3):139–147.
13. Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x
14. Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А. и др. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. Наркология. 2017;16(2):36–47.
Об авторах / Для корреспонденции
Дмитрий Владимирович Иващенко, д.м.н., доцент, зав. кафедрой детской психиатрии и психотерапии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; dvi1991@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2295-7167 (автор, ответственный за переписку)Полина Артуровна Зимина, студент, факультет фундаментальной медицины, Московский государственный университет им. М.В. Ломоно-сова, Москва, Россия; polyazimina15623@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7289-7713
Мария Евгеньевна Илларионова, лаборант-исследователь кафедры биохимии и регенеративной биомедицины, факультет фундаментальной медицины, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва, Россия; mar729i63illar90@yandex.ru
Иван Игоревич Кузьмин, науч. сотр. лаборатории фармакокинетики, Научный центр психического здоровья, Москва, Россия;
rouswell9@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9326-4683
Игорь Иванович Мирошниченко, д.м.н., зав. лабораторией фармакокинетики, Научный центр психического здоровья, Москва, Россия; igormir@psychiatry.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4950-5336
Дмитрий Алексеевич Сычев, д.м.н., профессор, академик РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; dmitry.alex.sychev@gmail.com, ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-4496-3680
Также по теме
