Неконтролируемая бронхиальная астма (БА) представляет собой значительную медико-социальную проблему, поскольку приводит к неконтролируемому расходованию ресурсов здравоохранения и росту непрямых затрат, обусловленных пропуском работы, инвалидизацией и преждевременной летальностью больных БА тяжелого течения (ТБА) [1]. Определение ТБА основывается на определении не только уровня клинического контроля и получаемой терапии, но и ответа на терапию и оценке будущего риска.
Тяжелая персистирующая БА характеризуется ежедневными симптомами, частыми обострениями, ограничением физической активности, частыми ночными симптомами с показателем объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) или пиковой скорости выдоха (ПСВ)≤60% от должного и разбросом ПСВ или ОФВ1>30% [2]. При БА тяжелого течения контроль может быть достигнут только на максимально высоком уровне терапии, соответствующем 4-й или даже 5-й ступени терапии БА по GINA (Глобальная инициатива по лечению и профилактике БА), или не достигается, несмотря на максимально возможный уровень терапии [3]. При этом важным условием верификации ТБА является исключение низкой приверженности назначенной терапии и неправильной техники ингаляции.
В 2010 г. группой экспертов Всемирной организации здраво-охранения было выделено 3 фенотипа ТБА: нелеченая БА тяжелого течения, трудно поддающаяся терапии БА и резистентная к терапии БА. При плохо контролируемой БА в каждом конкретном случае требуется тщательное уточнение причин возникшего состояния. Прежде всего следует убедиться в правильности диагноза БА. Действительно ли пациент страдает БА? Должны быть исключены альтернативные заболевания, которые имитируют БА (дисфункция голосовых связок, бронхоэктазы, бронхолегочный аспергиллез и другие). Важно убедиться? устранены ли, или минимизированы все возможные триггеры? Учтены ли все коморбидные состояния? Если нет, необходимо проводить терапию, направленную на компенсацию сопутствующей патологии (назначение ингибиторов протонной помпы при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, назальных глюкокортикостероидов [ГКС] при сенсибилизации к аэроаллергенам, антибактериальной терапии при нейтрофильном воспалении). Необходимо оценить степень комплаентности и только при утвердительном ответе на все вышеизложенные вопросы можно думать о ТБА, при которой достижение контроля возможно в соответствии со ступенчатой стратегией GINA. В случае плохого контроля требуется более тщательное обследование пациентов, и здесь возникает необходимость использования новых альтернативных подходов, в т.ч. таргетной терапии.
В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов БА лежит ступенчатый подход. Лечение пациентов с ТБА соответствует 4–5-й ступеням лечения: комбинированная терапия ингаляционными ГКС (ИГКС) и длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) в сочетании с антилейкотриеновыми препаратами, метилксантинами, анти-IgЕ-терапией и при неэффективности проводимого лечения – системными ГКС. Современные препараты базисной терапии позволяют не только снижать частоту симптомов, но и весьма эффективно предотвращать обострения. Однако при ТБА нередко наблюдается сниженная чувствительность к ГКС и для получения желаемого результата дозы противовоспалительных препаратов должны быть больше. Выбор оптимальной фармакотерапии БА, особенно тяжелого течения, нацелен на комбинацию препаратов ИГКС и ДДБА, обладающих синергистическим взаимодействием.
В ситуации, когда для достижения контроля необходим систематический прием таблетированных ГКС (ТГКС), обсуждается вариант гормонзависимой БА (ГЗБА). Пациенты с ГЗБА различаются как по чувствительности к ГКС, так и по частоте развития побочных эффектов от этой терапии. Среди больных ГЗБА выделяют стероидчувствительных и стероидрезистентных пациентов [4]. К кортикочувствительным относятся больные, у которых на фоне приема системных или ИГКС ремиссия достигается быстро и поддерживается длительно. Стероидрезистентными считают пациентов, у которых после 7–14-дневного курса лечения преднизолоном в дозе 40 мг в сутки, ОФВ1 увеличивается менее чем на 15%, несмотря на увеличение ОФВ1 более чем на 15% в ответ на бронходилататор [5]. У больных БА существует два типа стероидрезистентности [6]. Стероидрезистентность 1-го типа составляет более 95% от всей стероидрезистентной БА. Развивается как в результате индуцированной аллергенами или инфекцией активации клеток, так и вследствие длительного действия препаратов (ГКС, ДДБА), т.е. является вторичной. Это наиболее часто встречающийся тип резистентности к действию ГКС, вызванный значительным уменьшением связывающей способности глюкокортикоидного рецептора (ГР) с соответствующими участками ДНК при нормальном количестве ГР и касается преимущественно Т-лимфоцитов.
Нарушения функционирования ГР у пациентов со стероидрезистентностью 1-го типа обратимы. В ответ на назначение высоких доз ГКС у этих больных могут развиваться многочисленные побочные эффекты терапии, включая угнетение функции надпочечников и кушингоидный синдром. Это происходит потому, что стероидрезистентность охватывает только иммуновоспалительные клетки.
Стероидрезистентность 2-го типа иначе называется первичной и встречается очень редко, она служит крайним вариантом снижения чувствительности к ГКС, ассоциированным с более редкими и агрессивными мутациями гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) или генов, модулирующих функцию ГР. У таких пациентов имеет место семейный анамнез нарушения чувствительности к действию ГКС, изначально наблюдаются резкое снижение количества ГР, связанное с уменьшением их плотности, повышенная термолабильность ГР и нарушение связывания ГР. Дефект генетически детерминирован и касается всех без исключения типов клеток. В ответ на терапию большими дозами ГКС у таких пациентов практически не развиваются побочные эффекты [7].
В случае ГЗБА для длительной терапии назначение ГКС в таблетированной форме предпочтительнее, чем введение ГКС парентерально (внутримышечное и внутривенное введение), из-за низкого минералкортикоидного эффекта, короткого периода полураспада и меньшей дозы для поддержания контроля заболевания. Таблетированные ГКС (0,5–1 мг/кг преднизолона или других ГКС в эквивалентной дозе) в течение 24 часов также показаны для лечения обострения БА, особенно если оно развивается на фоне монотерапии высокими дозами ИГКС или в комбинации с β2-агонистами. Доза 40–60 мг преднизолона в таблетированной форме имеет аналогичный эффект, как при внутривенном введении гидрокортизона. Высокие дозы ИГКС могут также заменять короткий курс ТГКС при контроле обострения БА. Высокая доза флутиказона пропионата (2000 мкг в день) эффективна как курс терапии ТГКС [8].
Исходя из современных принципов терапии ТБА оптимальной комбинацией считается ИГКС и ДДБА в средних или высоких дозах. На молекулярном уровне β2-агонисты потенцируют ядерную транслокацию ГР, ИГКС снижают десенситизацию β2-адренорецептора. В настоящее время в России существуют следующие препараты с фиксированными комбинациями: будесонид+формотерол, беклометазон дипропионат+формотерол, мометазона фуроат+формотерол, флутиказон пропионат+сальметерол. При выборе ИГКС для лечения ТБА следует отдавать предпочтение ГКС с высокой противовоспалительной активностью, а также аффинностью и селективностью, длительной персистенцией в тканях, внегеномным механизмом действия (обладающим преимущественно трансрепрессивным действием), что позволяет минимизировать развитие побочных эффектов.
Сравнительные исследования показали, что циклесонид, будесонид и флутиказон пропионат в эквивалентных дозах вызывают меньше побочных эффектов, чем триамсинолон или флунизолид [8]. К факторам, способствующим плохому контролю БА, относится неадекватная форма доставки препарата, которая может зависеть от паттерна дыхания, от ингаляционной техники пациента. Один из главных параметров эффективности ингаляционного устройства – степень депонирования препарата в дыхательных путях (ДП), которая в зависимости от различных систем доставки колеблется от 4 до 60% дозы (обычно депонируется не более 5–25% ингалированной дозы).
Проведенные исследования свидетельствуют о ведущей роли воспалительного процесса в ДП малого калибра в формировании ТБА. Вследствие выраженного воспаления в мелких бронхах (обструкции, нарушения их связи с альвеолами) происходит формирование воздушных ловушек (сужение и преждевременное закрытие дистальных ДП, задержка воздуха в альвеолах), что ассоциировано с нарушением механики дыхания, развитием гиперинфляции и жизнеугрожающих приступов [9]. В этом случае следует отдавать предпочтение экстрамелкодисперсным аэрозолям. Экстрамелкодисперсные частицы размером респирабельной фракции частиц примерно в 3 раза меньше (1,1 мкм), чем неэкстрамелкодисперсные (3,5–4,0 мкм), лучше депонируются в легких. Беклометазон дипропионат в дозе 100 мкг в экстрамелкодисперсной лекарственной форме клинически эквивалентен дозе 250 мкг в неэкстрамелкодисперсной форме. Назначение экстрамелкодисперсных форм препаратов (беклометазон+формотерол, циклесонид) позволяет уменьшать дозы ТГКС и, соответственно уменьшать риск развития побочных эффектов. Перспективной является форма доставки софт-мист респимат с высоким (до 60%) депонированием в легочной ткани и низким – в ротовой полости.
При лечении больных ТРБА важно учитывать биологический фенотип БА (эозинофильная, нейтрофильная, малогранулоцитарная, смешанная). При ТБА число пациентов со сниженным ответом на ИГКС и ТГКС выше, чем при БА легкой и средней степеней тяжести. Это может быть связано с тем, что обострения ТБА в 40–50% случаев ассоциированы с нейтрофильным воспалением [4, 10].
Снижение эффективности ГКС при тяжелых формах БА связывают с изменением спектра клеток воспаления, аккумулирующихся в слизистой оболочке дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация уступает место преимущественной миграции нейтрофилов, что, возможно, оказывает влияние на биологические эффекты стероидов. При неатопической БА при персистирующей инфекции (Chlamydia и Mycoplasma pneumonia) назначение антибактериальных препаратов группы макролидов позволяет повышать стероидчувствительность. Выявлено влияние азитромицина на ингибирование экспрессии транскрипционных факторов, что в свою очередь приводит к трансрепрессии провоспалительных генов [8].
Назначение β2-агонистов показано только в сочетании с ИГКС. К ДДБА относятся салметерол и формотерол с длительностью действия 12 часов, а также β2-агонисты ультрадлительного действия (более 24 часов): индакатерол, кармотерол, вилантерол, олодатерол в форме доставки респимат, одобренные при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и находятся на стадии клинических исследований при БА.
Антилейкотриеновые препараты показаны в качестве дополнительной терапии к комбинированным препаратам ИГКС+ДДБА при ТБА, особенно при аспириновой астме. Цистенил-лейкотриены играют важную роль в поддержании воспаления в дыхательных путях, при нейрогенном воспалении и в ремоделировании легких [11]. Антагонисты рецепторов лейкотриенов и ингибиторы синтеза лейкотриенов снижают выраженность гиперреактивности бронхов и могут уменьшать степень выраженности воспаления при аллергии. Монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст значимо уменьшают количество эозинофилов в мокроте и периферической крови пациентов с БА. Кроме того, пранлукаст вызывает значимое снижение активированных эозинофилов в образцах бронхов при биопсии, а зиулетон уменьшает количество циркулирующих эозинофилов в крови и в бронхоальвеолярном лаваже [12].
Антихолинергические препараты короткого (ипратропия бромид и окситропия бромид) и длительного действий (тиотропия бромид респимат, аклидиниум бромид, гликопиррониум, умиклидиниум) также перспективны в отношении ТБА, особенно в случае носительства аллельного варианта ArgArg в 16-й позиции гена β2-адренорецептора (ADRB2). Добавление тиотропия бромида к терапии ИГКС и ДДБА для больных неконтролируемой ТБА может быть эффективно, особенно для пациентов пожилого возраста, больных, страдающих перекрестным синдромом БА-ХОБЛ, пациентов с персистирующей фиксированной обструкцией, а также для курильщиков.
Одним из подходов к лечению больных ТБА является использование моноклональных антител. Больным аллергической ТБА с эозинофильным воспалением при резистентности к терапии ИГКС целесообразно применение анти-IgE-терапии. Омализумаб уменьшает признаки воспаления и восстанавливает чувствительность к ГКС при ТБА [13].
Активно разрабатывается антицитокиновая терапия: блокаторы цитокинов Th-2-клеток (IL-5 – mepolizumab, reslizumab, benzalizumab; IL-13 – lebricuzumab, tralokinumab; IL-4, IL-13R – dupilumab). Полны оптимизма результаты испытания человеческих моноклональных антител к TNF-α на больных ТБА [14]. Разрабатывается таргетная терапия, направленная на нейтрофильное воспаление. Th-17 могут выступать в роли посредника при нейтрофильном воспалении и характеризуются продукцией IL-17, IL-22 и IL-6.
У пациентов со стероидрезистентной БА сниженная секреция IL-10 Т-хелперами восстанавливается витамином D3 (кальцитриол). Назначение пациентам с СРБА витамина D3 в дозе 0,5 мкг/сут в течение 7 дней повышает ex vivo ответ Т-клеток на действие дексаметазона. Таким образом, витамин D3 может потенциально повышать терапевтический ответ пациентов с СРБА на ГКС [15]. Пациенты, которым назначена 5-я ступень лечения, согласно GINA, и которыми не был достигнут контроль заболевания, нуждаются в новых подходах к терапии.
У курильщиков, пациентов с БА в сочетании с ХОБЛ, ослаблен ответ на ГКС, вплоть до развития стероидорзистентности. Эти пациенты нуждаются в повышенной дозе ГКС, необходимых для контроля заболевания.
В таких случаях ГКС обычно назначаются перорально или парентерально. В большинстве случаев это приводит к развитию побочных эффектов, что компрометирует клиническую эффективность ГКС. Поэтому существует потребность в усилении клинической эффективности ГКС и минимизации побочных эффектов [8].
Выявление молекулярных механизмов стероидрезистентности позволяет определять новые терапевтические мишени и разрабатывать новые стратегические подходы к терапии.
Главный механизм снижения чувствительности к ГКС при ТБА в сочетании с ХОБЛ, особенно в отношении курильщиков, – это редукция активности и экспрессии деацетилазы 2 (HDAC2) как результат влияния окислительного стресса на активацию фосфоинозитид киназы (PI3Kδ).
При ТБА преодоление стероидрезистентности курильщиками может быть достигнуто селективной активацией HDAC2, приводящей к трансрепрессии провоспалительных генов. Этот эффект достигается на фоне ГКТ малыми дозами теофиллина с плазменной концентрацией <5 мг/л, а как известно, при плазменной концентрации теофиллина <10 мг/л развитие побочных эффектов этого препарата минимизировано [8].
На стадии клинических разработок селективные ингибиторы PI3Kδ, ингибиторы NO синтазы, активаторы Nrf2, белка, который регулирует экспрессию большинства антиоксидантных генов, Сульфорафан (органическое соединение, которое содержится в капусте брокколи, цветной капусте) повышает активность Nrf2, повышает экспрессию деацетилазы-2, что в итоге снижает стероидрезитентность [16].
В качестве таргетной модели может рассматриваться белок P-гликопротеин170 (Pgp-170), активность которого ассоциирована с эффлюксом ГКС из клетки. Cпецифический ингибитор Pgp-170 (PSC 833) блокирует активность Pgp и значительно повышает внутриклеточный уровень ГКС. Эти подходы пока не были апробированы в отношении БА и ХОБЛ, но получен положительный эффект при лечении стероидрезистентности от больных язвенным колитом [17].
Новые знания в области молекулярной генетики при БА сегодня довольно активно используются при разработке новых поколений лекарственных препаратов и формировании предикторов, характеризующих риск неблагоприятного течения БА. Это позволяет прогнозировать эффективность терапии и служит перспективным направлением персонализированной медицины. На базе геномных технологий определяются новые стратегические подходы к таргетной терапии ТБА, направленные на конкретное патогенетическое звено: использование малых интерферирующих РНК, микроРНК, олигонуклеотидов, рибозимов для контроля экспрессии генов [18]. К основным преимуществам использования подобных «генетических» препаратов относятся направленность действия на конкретное патогенетическое звено и отсутстствие системного эффекта, часто приводящее к негативным последствиям [19].
Таким образом, несмотря на достижения современной медицины, проблема лечения и профилактики БА, особенно ТБА, остается актуальной. Необходима разработка новых лекарственных средств, т.к. назначение даже максимальных доз базисной терапии большинству пациентов с БА не достаточно для значимого улучшения клинико-инструментальной картины. Перспективными являются современные фармакогенетические исследования, направленные на выявление маркерных профилей для диагностики фенотипов БА, индивидуализации медикаментозной терапии, поиска новых точек приложения лекарств, назначения альтернативной, персонализированной, а иногда и таргетной терапии, которая уже в ближайшем будущем будет нам доступна.
