Каждый год примерно у 142 тыс. женщин во всем мире развивается рак эндометрия (РЭ) и около 42 тыс. женщин умирают от этого рака [1]. Среди органов репродуктивной системы женщины РЭ занимает второе место после рака молочной железы и третье-четвертое – среди всех злокачественных опухолей у женщин в экономически развитых странах Северной Америки и Европы, в т. ч. и в России [2]. В России заболеваемость РЭ в 2005 г. составила 22,5 случая на 100 тыс. женского населения, в США в том же году – 24,5 на 100 тыс. женского населения [2, 3]. Наиболее высокая заболеваемость РЭ наблюдается среди женщин старше 50 лет с пиком заболеваемости около седьмого десятилетия жизни [1–3].
Отличительной чертой РЭ служит появление симптомов на ранних стадиях заболевания в виде маточных кровотечений, что объясняет раннее обращение пациенток к врачу и диагностику ранних стадий (I–II) более чем у 70 % больных, благодаря чему прогноз при РЭ относительно благоприятный. Тем не менее, если при I стадии 5-летняя выживаемость больных РЭ составляет более 90 %, то общая 5-летняя выживаемость независимо от стадии не превышает 70 % [3, 4]. Таким образом, в течение 5-летнего периода наблюдения не менее 30 % больных РЭ умирают от рецидивов и метастазов, что определяет актуальность лечения этих форм заболевания.
К другой отличительной черте РЭ относится его выраженная гормонозависимость, в основе которой лежит длительная экспозиция эндометрия к эстрогенам в условиях прогестероновой недостаточности. Биологические, клинические и эпидемиологические исследования показали, что эстрогены в условиях дефицита прогестерона стимулируют пролиферацию клеток эндометрия и, таким образом, могут приводить к гиперплазии эндометрия и раку [5–7]. Влияние эстрогенов на развитие РЭ обусловлено воздействием на рецепторы эстрогенов путем их димеризации и транслокации в ядро, где они модулируют экспрессию восприимчивых генов [4]. Механизмом, запускающим гормональный канцерогенез, способны стать изменения нормального гормонального баланса под влиянием экзогенных (питание, гормональные препараты) и эндогенных (эндокринно-метаболические нарушения) факторов риска [7, 8].
При этом не все случаи РЭ обусловлены только гормональным канцерогенезом. Рак эндометрия имеет различные варианты своего патогенеза. На основании сопоставления клинических, морфологических и эндокринологических данных Я.В. Бохманом в 1972 г. была выдвинута концепция о двух основных патогенетических вариантах развития гиперпластических процессов и рака эндометрия [9]. Согласно этой концепции, I патогенетический вариант РЭ, обнаруженный у 70–80 % больных, характеризуется сочетанием гиперэстрогении с нарушениями жиро-углеводного обмена. Клинический симптомокомплекс, развивающийся на фоне этих нарушений, включает ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, позднее наступление менопаузы, миому матки, гиперплазию тека-ткани яичников в сочетании с синдромом поликистозных яичников; гиперпластические процессы эндометрия, очаги атипической гиперплазии. При II патогенетическом варианте, встречающемся в 20–30 % случаев, указанные эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или совсем отсутствуют. По II патогенетическому варианту опухоли обычно развиваются в относительно старшем возрасте – примерно на 5–10 лет позже, чем при первом. При I патогенетическом варианте опухоли обычно имеют типичное строение высоко- или умереннодифференцированных эндометриоидных карцином, развиваются на фоне гиперплазии эндометрия, часто экспрессируют рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (РR). При II варианте развиваются, как правило, либо низкодифференцированные эндометриоидные, либо неэндометриоидные опухоли, например серозные, на фоне атрофии эндометрия, с отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона, отличающиеся более агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом [6–10]. Эта дуалистическая концепция Я.В. Бохмана была позже подтверждена молекулярными исследованиями [11, 12]. В эндометриоидных карциномах при I типе обнаружены четыре основных генетических изменения: мутация PTEN гена-супрессора опухоли, наличие микросателлитной нестабильности из-за изменений репарации генов, мутации K-Ras протоонкогена и изменение гена АРС. PTEN-ген негативно регулирует рост и жизнь клетки, ее апоптоз [13]. Мутация PTEN-гена обнаружена и в нормальном эндометрии при экспозиции эстрогенов, у 18–55 % больных предраком и у 26–80 % – раком эндометрия. В карциномах II типа обнаруживаются мутации р53 и экспрессии онкогена Her2/neu [11, 12]. Однако, как и в любой модели, есть исключения, когда обнаруживаются признаки двух типов в одной опухоли.
Во многих исследованиях была показана взаимосвязь между присутствием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и уровнем ее гистологической дифференцировки: чем выше дифференцировка опухоли, тем выше содержание в ней ER и PR [14–17]. Однако есть работы, которые не подтверждают связь между стероидными рецепторами и уровнем гистологической дифференцировки опухоли [18, 19]. Аналогично и корреляция между стероидными рецепторами, а также стадией заболевания и гистологическими подтипами РЭ не имеет однозначной трактовки [15, 18]. Таким образом, трудно утверждать, будто существует четкая корреляция между различными клинико-патологическими особенностями РЭ и рецепторным статусом опухоли. Кроме того, могут различаться биохимические анализы, используемые для определения содержания рецепторов [15]. Тем не менее положительный уровень этих рецепторов, особенно PR и в меньшей степени ER, служит основным критерием установления гормонозависимости РЭ. Так, по данным А.С. Вишневского, уровень PR положительно коррелировал с клинико-морфологическим вариантом заболевания, степенью морфологической дифференцировки и со спонтанной секрецией в опухоли, в то время как уровень ER положительно коррелировал с метастазами в регионарные лимфоузлы [20].
Наиболее распространенные методы лечения РЭ: хирургический, лучевой, лекарственный и их комбинации. Поскольку РЭ выявляется преимущественно на ранних стадиях, наиболее распространенным радикальным методом лечения РЭ остается хирургический, который приводит к 5-летнему излечению более 80 % больных. Однако при распространенном процессе или рецидиве заболевания хирургический метод не применяется, а лучевой и химиотерапевтический методы зачастую недостаточно эффективны.
Выраженная гормонозависимость РЭ позволила еще в середине XX в. успешно применить гормонотерапию прогестинами при распространенном РЭ, а затем и в качестве первичного органосохраняющего лечения молодых пациенток, желающих сохранить фертильность [21, 22].
Прогестины представляют собой синтетические прогестагены с эффектом РR. Основу противоопухолевого эффекта прогестинов составляет способность клеток эндометриоидной аденокарциномы отвечать теми же морфологическими реакциями, которые наблюдаются в нормальном эндометрии под влиянием РR в секреторной фазе менструального цикла. Указанное предположение подтверждается результатами гистологического, гистохимического и электронно-микроскопического исследований.
РRВ процессе прогестинотерапии наблюдаются следующие изменения опухоли: снижение пролиферативной активности, повышение морфологической дифференцировки, активная секреция вплоть до секреторного истощения, дегенерация, некроз, апоптоз [23].
Механизм действия прогестинов на клетки эндометриальных карцином до конца не известен. Его связывают с воздействием прогестинов на рецепторы ER и PR. Прогестины снижают экспрессию ER [24], подавляют ER-связанную транскрипцию генов, вовлеченных в клеточный рост [25], и активируют опухоль-супрессорные гены р21 [26].
Первое сообщение об успешном применении РR двумя из трех больных распространенным РЭ было опубликовано в 1951 г. R. Kelley [27]. Позже R. Kelly и W. Baker продемонстрировали возможность полного регресса метастазов РЭ в легкие под влиянием прогестинов [28]. Авторы описали выраженный объективный эффект у 6 из 21 больной метастатическим РЭ, получавшей 17-альфа гидроксипрогестерона капронат в дозе от 150 до 1000 мг парентерально в неделю. Позже появились пероральные аналоги прогестинов – медроксипрогестерона ацетат (МПА) и мегестрола ацетат (МА), после приема достигшие концентрации в плазме, аналогичной парентеральным препаратам [29]. Причем в Европе большее распространение получил препарат МПА, в США – МА [30]. В дальнейшем английскими исследователями был проведен крупный мета-анализ литературных данных, включивший результаты 5 рандомизированных исследований и 29 исследований II фазы [31]. В него вошли данные о 2471 пациентке, получавшей прогестинотерапию. Частота ответа на терапию ранее не леченных пациенток с дифференцировкой опухоли G1-2 находилась в диапазоне 11–56 %, а без прогрессивная выживаемость составила 2,5–14,0 месяцев. При этом более высокими показателями обладали пациентки с PR-положительными опухолями, что позволило авторам сделать следующий вывод: исследование гормональных рецепторов должно проводиться всем пациенткам перед назначением прогестинотерапии. Однако, по мнению авторов, отрицательный рецепторный статус не должен быть абсолютным противопоказанием к гормональной терапии. Это также подтверждается исследованиями других авторов, которые обнаружили, что ответ больных рецептор-положительными опухолями на гормонотерапию отмечается в 70–90 % случаев, а больных рецептор-негативными опухолями – в 10–15 % [20, 32]. Более того, собственный опыт лечения и длительного наблюдения за больными рецидивным рецептор-негативным РЭ с полным регрессом опухоли под влиянием МПА в течение 12–108 месяцев позволяет подтвердить эти данные.
Предикторы гормоночувствительности больных с рецидивами РЭ, по мнению авторов, – это:
- Степень дифференцировки опухоли.
- Длительность интервала между первичным лечением и рецидивом заболевания.
- Присутствие PR и ER в опухоли, которые позитивно коррелируют с эффективностью прогестинов [33].
К наиболее частым режимам применения препаратов относятся прием МПА по 200 мг в день, МА – по 160 мг в день [30]. С целью повышения эффективности прогестинотерапии больных РЭ были проведены исследования по применению препаратов в больших дозах. Такое исследование было предпринято группой GOG, которая в опубликованных результатах своих исследований отметила в 1986 г.: лечение большими дозами МПА и МА не увеличивает эффективности гормонотерапии [29]. При этом авторы подтвердили, что эскалация доз препаратов увеличивает частоту таких нежелательных побочных эффектов, как отеки, увеличение веса, и повышает риск развития венозной тромбоэмболии.
Процессы, происходящие в опухоли, под влиянием прогестинов изменяют фенотипическую способность опухолевых клеток РЭ, но при этом может сохраняться трансформированный онкогеном генотип клеток. Помимо этого при длительной гормонотерапии может развиваться вторичная резистентность, связанная с подавлением PR [34], что побудило клиницистов к поиску лекарственных способов восстановления PR. С этой целью была исследована возможность применения сначала эстрогенов, а затем антиэстрогенов (тамоксифена), поскольку введение антиэстрогенов, как и эстрогенов, увеличивало уровень PR в опухолях эндометрия [21, 36–39]. Эта гипотеза была проверена двумя протоколами GOG: GOG 119 и GOG 153 [40, 41]. В этих исследованиях оценивалось два режима применения тамоксифена и прогестинов: альтернирующий (чередование препаратов) и постоянный (прием одновременно двух препаратов). По данным этих исследований, различий в эффективности разных режимов применения препаратов не было. В нашей клинике чаще используется альтернирующий 10-дневный прием тамоксифена с перерывом 20 дней на фоне постоянного приема МПА [21].
В третьем исследовании, проведенном группой ECOG, при сочетанном применении МА и тамоксифена по сравнению с одним МА не было обнаружено различий в эффективности гормонотерапии в двух группах [42]. Во всех этих исследованиях пациенты отбирались без учета рецепторного статуса опухоли. Чтобы оценить влияние рецепторного статуса группой GOG 119 было проведено ретроспективное исследование с целью изучить связь между экспрессией рецепторов гормонов в метастатическом РЭ и клиническим ответом опухоли [43]. Было обнаружено, что ответ больных ER-положительными опухолями составил 47 %. Было также обнаружено, что экспрессия ER тесно связана с одной из изоформ PR – изоформой A, но не изоформой B, что предполагает разные роли изоформ PR. Было также отмечено, что 26 % ER-негативных опухолей и 32 % PRA- или PRB-негативных опухолей отвечали на комбинированную терапию [43]. Поскольку в этом исследовании не изучалась опухолевая ткань после гормонотерапии, осталось неизвестным, связан ли обнаруженный эффект с повышением экспрессии стероидных рецепторов, как предполагается, или обусловлен воздействием на сигнальные пути, не связанные с рецепторами?
Предполагаемый молекулярный механизм, при помощи которого PR снижает экспрессию PR, был недавно описан в работе S. Yang и соавт. (2011) [44]. Он основан на модификации экспрессии PR на уровне ДНК, м-РНК и кодируемых ими белков, в связи с чем обсуждается разработка способов восстановления экспрессии генов с помощью эпигенетических модуляторов [45].
Проведены исследования возможности гормонотерапии препаратами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (LHRH). Так, в исследовании G. Emons и соавт. [46] был продемонстрирован антипролиферативный эффект агониста LHRH. Затем во II фазе клинических исследований лейпролида ацетата на больных распространенным и рецидивным РЭ в 25 % случаев были достигнуты полные или частичные ремиссии с медианой продолжительности до 20 месяцев [47]. При последующих многоцентровых исследованиях эти данные не подтвердились [48].
Среди новых кандидатов терапии РЭ обсуждается четвертое поколение прогестинов, ингибирующих рост и дифференцировку эндометриальных желез. Другим кандидатом служит метформин, подавляющий экспрессию белка теломеразной обратной транскриптазы – hTERT – и ингибирующий mTOR-путь активации AMPR c последующим подавлением клеточного цикла. Проводятся исследования по применению ингибиторов mTOR, способных подавлять рост опухолевых клеток путем остановки клеточного цикла в фазе G1, а также ингибиторов HDAC, которые блокируют рост раковых клеток путем транскрипционной активации опухолевых генов-супрессоров, остановки клеточного цикла и индукции апоптоза [49].
Приведенные данные свидетельствуют, что гормонотерапия является эффективным методом паллиативного лечения метастатического и рецидивного РЭ, развивающимся направлением клинической и экспериментальной медицины. Проведение дополнительных молекулярных исследований приведет к лучшему пониманию механизмов гормонального воздействия на РЭ, а также будет способствовать выявлению дополнительных молекулярных мишеней для терапии.
