Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из основных проблем современной неврологии. ЦВЗ относятся к числу основных причин смертности и стойкой утраты трудоспособности. В связи со значительным распространением атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ) широко представлены ишемические формы ЦВЗ. Одно из первых мест по распространенности занимает хроническая ишемия головного мозга (ХИМ). В 2003 г. в Москве на учете в городских поликлиниках состояло более 450 тыс. пациентов с ЦВЗ, которые были причиной более 330 тыс. дней временной нетрудоспособности, а почти у 13 тыс. человек – основной причиной стойкой утраты трудоспособности [1–3].
ХИМ – разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования. В отечественной литературе для обозначения подобного клинического синдрома поражения головного мозга в результате недостаточности его кровоснабжения обычно используется термин “дисциркуляторная энцефалопатия” (ДЭ), предложенный Максудовым Г.А., Коганом В.М. и Шмидтом Е.В. В свою очередь термин “хроническая ишемия мозга” используется в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра [4].
Этиология и патогенез ДЭ
В подавляющем большинстве случаев ХИМ развивается у лиц пожилого возраста с отягощенным соматическим анамнезом. Развитию ХИМ способствуют корригируемые и некорригируемые факторы риска.
К некорригируемым факторам относятся:
- пожилой возраст;
- пол;
- наследственная предрасположенность;
- этническая принадлежность;
- ранее перенесенный инсульт или инфаркт миокарда.
На эти факторы невозможно влиять, но они помогают заранее выявить лиц с повышенным риском развития хронической сосудистой патологии и помочь предотвратить развитие болезни или замедлить ее прогрессирование.
Основными корригируемыми факторами развития ХИМ являются: атеросклероз и АГ. Прогрессированию атеросклероза в свою очередь способствуют сахарный диабет, курение, алкоголь, ожирение, недостаточная физическая нагрузка, нерациональное питание.
В основе ХИМ лежат структурные изменения сосудистой стенки (как следствие длительной АГ и/или атеросклеротического процесса). В частности, липогиалиноз сосудов небольшого калибра, пенетрирующих вещество головного мозга, может приводить к хронической ишемии глубинных отделов белого вещества (лейкоареоз). При нейровизуализации у пациентов с длительной неконтролируемой АГ изменения белого вещества головного мозга определяются как очаговые или диффузные изменения интенсивности сигнала от глубинных церебральных структур на Т2-взвешенных изображениях при магнитно-резонансной томографии головного мозга.
Происходит сбой и в свертывающей системе крови, что в свою очередь ускоряет развитие атеросклеротических бляшек. Изменения реологических свойств крови проявляются в виде повышения ее вязкости, увеличения агрегационной способности тромбоцитов, нарушения деформируемости эритроцитов. Просвет артерии постепенно уменьшается или полностью закупоривается. При этом особую опасность представляет кризовое течение АГ: оно приводит к возрастанию нагрузки на сосуды головного мозга, а измененные атеросклерозом артерии не в состоянии поддерживать нормальный мозговой кровоток [5, 6].
Выделяют следующие механизмы ишемии головного мозга: глутаматную эксайтотоксичность, накопление кальция и лактатацидоз, активацию внутриклеточных ферментов, повреждение свободными радикалами, экспрессию генов раннего реагирования с развитием депрессии пластических белковых и снижением энергетических процессов [7–10].
Клинические проявления ХИМ
Клиническая картина ХИМ характеризуется прогрессирующими неврологическими, эмоциональными и когнитивными нарушениями. На раннем этапе, как правило, появляются когнитивные нарушения в виде снижения памяти, замедления темпа умственной деятельности, затруднения процессов обобщения понятий, быстрой истощаемости. Наличие очагов поражения в соответствующих отделах коры больших полушарий может сопровождаться нарушением высших мозговых функций (апраксией, агнозией, афазией). Эмоциональные нарушения заключаются в развитии апатии, депрессии. Некоторые пациенты жалуются на повышенную сонливость, нарушение ритма сон–бодрствование. Именно сочетание эмоциональных и когнитивных нарушений является причиной социальной дезадаптации многих больных с ХИМ. Двигательные нарушения у пациентов с ХИМ редко достигают выраженности парезов. Пирамидную недостаточность выявляют при неврологическом осмотре – оживление сухожильных и периостальных рефлексов (нередко – асимметричное) с расширением рефлексогенных зон, кистевые и стопные патологические рефлексы. Экстрапирамидные нарушения проявляются олигобрадикинезией, гипомимией, сложностью инициации двигательных актов. У некоторых больных наблюдается апраксия ходьбы с замедлением походки, укорочением и неравномерностью шага, неустойчивостью при поворотах. Гиперкинетические расстройства у пациентов с ХИМ наблюдаются редко. Псевдобульбарный синдром проявляется рефлексами орального автоматизма, в тяжелых случаях – дизартрией, эпизодами насильственного плача, смеха. В рамках вертебральнобазилярной недостаточности отмечаются атаксия (мозжечковая, вестибулярная), интенционный тремор, спонтанный нистагм. Наиболее частыми сенсорными расстройствами являются снижение слуха, ощущение шума в ушах, зрительные расстройства в виде фотопсий или скотом [11]. Для начальной стадии ХИМ характерно преобладание субъективных нарушений в виде эмоциональной неустойчивости, повышенной раздражительности, отмечаются дисмнестические и инсомнические расстройства, снижение умственной работоспособности, при этом очаговой неврологической симптоматики, как правило, нет. Пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тяжесть или шум в голове, расстройства сна, повышенную утомляемость при физических и умственных нагрузках. В основе указанных симптомов лежит легкое или умеренное снижение фона настроения, связанное с дисфункцией лобных долей головного мозга. Объективно выявляются легкие нарушения памяти и внимания, а также, возможно, других когнитивных функций. Большое значение в диагностике сосудистой мозговой недостаточности на данном этапе патологического процесса имеют инструментальные методы исследования, позволяющие обнаружить патологию церебральных сосудов. При прогрессировании болезни к расстройствам астенического характера присоединяются более выраженные интеллектуальные и эмоциональные нарушения. Часто при осмотре определяется неврологическая симптоматика, позволяющая установить ведущий клинический синдром. Например, речь может идти о синдроме умеренных когнитивных расстройств, когда нарушения памяти и других когнитивных функций явно выходят за рамки возрастной нормы, но не достигают выраженности деменции. Могут развиваться псевдобульбарный синдром, центральный тетрапарез, как правило асимметричный, экстрапирамидные расстройства, атактический синдром, неврологические расстройства мочеиспускания и др. [12]. На развернутой стадии заболевания интеллектуально-мнестические нарушения достигают степени деменции (сосудистая деменция – СД), имеется четкая очаговая (или многоочаговая) неврологическая симптоматика. Больные утрачивают трудоспособность, становятся зависимыми от окружающих, зачастую нуждаются в постоянном уходе. СД является одним из наиболее тяжелых осложнений, развивающихся при неблагоприятном течении хронической сосудистой мозговой недостаточности. По статистике, сосудистая этиология лежит в основе не менее 10–15 % деменций в пожилом возрасте.
СД является патогенетически разнородным состоянием и может развиваться после единичного инсульта в стратегической для когнитивной деятельности зоне головного мозга (например, при поражении таламуса). Однако значительно чаще СД вызвана повторными инсультами (т. н. мультиинфарктная деменция). ХИМ также является патогенетическим фактором СД; при этом варианте наблюдаются изменения белого вещества головного мозга. Помимо ишемии и гипоксии головного мозга в патогенезе деменции при хронической сосудистой мозговой недостаточности важную роль играют вторичные нейродегенеративные изменения. Присоединение вторичных нейродегенеративных изменений несомненно усугубляет и модифицирует когнитивные расстройства при ХИМ; в таких случаях правомерен диагноз смешанной (сосудисто-дегенеративной) деменции.
Изменения белого вещества глубинных долей головного мозга в результате хронической ишемии мозга приводят к когнитивным нарушениям по “лобному” типу. Для данных нарушений типичны эмоциональные расстройства: снижение фона настроения, подавленность или апатия, утрата интереса к окружающему. Характерны эмоциональная лабильность, которая представляет собой быструю, иногда беспричинную смену настроения, плаксивость или повышенную раздражительность. В когнитивной сфере определяются нарушения памяти и внимания, замедленность мышления, снижение интеллектуальной гибкости, трудности, связанные с быстрым переключением на другой вид деятельности. Изменяется поведение больных: снижаются способность к самокритике и чувство дистанции, отмечаются повышенная импульсивность и отвлекаемость; могут присутствовать такие симптомы, как пренебрежение принятыми в обществе правилами поведения, асоциальность, дурашливость, плоский и неуместный юмор и т. д. [13, 14].
Терапевтическая тактика
Лечение ХИМ включает этиопатогенетическую и симптоматическую терапию. Для правильного определения патогенетической стратегии лечения следует учитывать стадию заболевания; выявленные механизмы патогенеза; наличие сопутствующих заболеваний и соматических осложнений; возраст и пол пациентов; необходимость восстановления количественных и качественных показателей мозгового кровотока.
Обязательным условием предупреждения ХИМ является первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимым является максимально возможное устранение имеющихся факторов риска: контроль уровня артериального давления и гликемии, назначение антитромбоцитарных препаратов, статинов. В лечении АГ у пациентов с ЦВЗ предпочтение должно отдаваться препаратам, влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. К их числу относят ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина ΙΙ [15].
В комплексном лечении пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения широко используются лекарственные средства, обладающие сложным механизмом действия, способные обеспечить нормализацию церебральной гемодинамики, улучшить состояние микроциркуляции. Один из таких препаратов – Вазонит ретард 600 мг (международное название – пентоксифиллин) – производное метилксантина.
К основным фармакологическим эффектам пентоксифиллина относят способность повышать деформируемость эритроцитов и уменьшать их агрегационную способность, обеспечивая тем самым снижение вязкости крови и улучшение микроциркуляции [16, 17]. Своей способностью оказывать влияние на функциональные свойства эритроцитов пентоксифиллин отличается от большинства известных антиагрегантов. Применение пентоксифиллина сопровождается повышением органной перфузии (вследствие улучшения состояния микроциркуляции), что способствует увеличению поступления кислорода в ткани. Препарат улучшает гемодинамику, т. к. способствует вазодилатации со снижением общего и регионарного периферического сосудистого сопротивления, возрастанием систолического и минутного объема сердца без значительного изменения частоты сердечных сокращений. При этом в исследовании на здоровых добровольцах внутривенное введение пентоксифиллина в дозе 300 мг не влияло на скорость кровотока по средней мозговой артерии и регионарный мозговой кровоток [22]. Возможно, данный факт объясняется особенностями выборки (испытуемые без сердечнососудистой патологии) и применением малой дозы препарата. Кроме того, пентоксифиллин обладает способностью снижать в крови концентрацию фибриногена и агрегационную способность тромбоцитов. Помимо способности угнетать фосфодиэстеразу пентоксифиллин обладает рядом ценных фармакологических свойств: оказывает ингибирующее действие на выработку ряда провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли α, интерлейкинов 1 и 6, трансформирующего фактора-β, интерферона γ, подавляет активацию звездчатых клеток [18]. Снижение продукции провоспалительных цитокинов при повышении содержания противовоспалительных зарегистрировано в группе больных ишемической болезнью сердца, получавших препарат на протяжении 6 месяцев в суточной дозе 400 мг. Авторы данного двойного слепого контролируемого рандомизированного исследования высказали предположение о том, что изменение характера течения заболевания может быть обусловлено именно нормализацией воспалительных реакций в организме [19]. Именно с указанными свойствами, а не только со способностью коррекции реологических свойств крови может быть связано протективное действие пентоксифиллина на различные ткани, в т. ч. на головной и спинной мозг, в условиях острой ишемии [20].
Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на способность пентоксифиллина уменьшать интенсивность процессов перекисного окисления в тканях в условиях их повреждения. Предполагается, что положительный эффект его применения может быть обусловлен увеличением активности соответствующих актиоксидантных ферментов – супероксиддисмутазы и каталазы, хотя не исключается участие других механизмов [21].
Показана эффективность применения пентоксифиллина в качестве средства, замедляющего прогрессирование СД [23]. Отмечен также его положительный эффект при лечении пациентов с мультиинфарктной деменцией [24]. В 2003 г. был опубликован обзор результатов 20 исследований, посвященных изучению эффективности применения пентоксифиллина у пациентов с СД [25]. Авторы анализа сообщали о существенных различиях в дизайне проведенных исследований, что не позволило провести корректное сопоставление всех имеющихся работ. Вместе с тем результаты четырех исследований, наиболее близких по методологии проведения, свидетельствуют о достоверно большей эффективности применения пентоксифиллина по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика Вазонита ретард 600 мг характеризуется высокой абсорбцией при приеме внутрь. Пролонгированная форма препарата позволяет обеспечивать эффект непрерывного высвобождения лекарства и его равномерную абсорбцию. Максимальная концентрация препарата при пероральном приеме наблюдается через 2–4 часа и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 часов, таким образом двукратный в сутки прием препарата позволяет обеспечить практически стабильную в течение суток концентрацию действующего вещества в плазме крови, без резких подъемов или спадов концентрации. Также стабильной остается концентрация (на более низком уровне) при приеме по полтаблетки (300 мг) Вазонита дважды в сутки. Резкие подъемы концентрации, свойственные препаратам немедленного высвобождения, опасны тем, что на пиках могут вызывать нежелательные явления, и, наоборот, быстрые спады концентрации и продолжительные периоды низких уровней в крови снижают эффективность лечения. Вазонит вследствие особенностей его фармакокинетики лишен этих недостатков. Пентоксифиллин метаболизируется в печени и выводится в основном (94 % принятой дозы) почками в виде метаболитов.
Рекомендуемая схема лечения Вазонитом ретард 600 мг – 1 таблетка 2 раза в день курсами от 2 до 4 месяцев несколько раз в год в зависимости от тяжести заболевания.
Прием Вазонита хорошо переносится пациентами; побочные эффекты развиваются редко, наиболее частыми являются гиперемия кожных покровов, сердцебиение, головная боль. Применение препарата в адекватной суточной дозировке крайне редко сопровождается серьезными побочными реакциями, требующими специфического лечения или отмены Вазонита (как правило, достаточно снизить суточную дозу). Очень важно, что назначаемый в рациональных дозировках препарат не вызывает негативного перераспределения крови в полости черепа – синдрома “внутримозгового обкрадывания”.
Не следует назначать пентоксифиллин при его индивидуальной непереносимости, геморрагических синдромах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелой некупируемой АГ. При применении Вазонита необходимо учитывать возможность потенцирования действия лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямых и прямых антикоагулянтов, антиагрегантов), антибиотиков (в т. ч. цефалоспоринов –цефаперазона, цефотетана и др.), вальпроевой кислоты. Возможно также повышение эффективности некоторых гипотензивных препаратов, инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.
Преимущество Вазонита ретард 600 мг – двукратный прием, что значительно повышает приверженность пациентов лечению. Особенно это актуально среди пожилых больных, обычно получающих терапию сопутствующей патологии несколькими препаратами и пациентов с когнитивными нарушениями, у которых нередко нарушается режим приема лекарств.
Таким образом, Вазонит является средством лечения ХИМ, влияющим на патогенетические механизмы развития болезни; в частности, он улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, снижает выработку провосполительных цитокинов, ослабляет повреждение свободными радикалами.
Информация об авторах:
Котова Ольга Владимировна – научный сотрудник отдела патологии вегетативной
нервной системы НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.
E-mail: ol_kotova@mail.ru
Акарачкова Елена Сергеевна – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела
патологии вегетативной нервной системы НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.
E-mail:neurorus@mail.ru
