Меланома кожи исторически считалась высоко иммуногенной опухолью, учитывая особые взаимоотношения, складывавшиеся между ней и иммунной системой. Хорошо известны случаи спонтанного регресса первичной меланомы, лимфоидная инфильтрация опухоли, развитие аутоиммунных реакций в виде витилиго на фоне заболевания и др. Неудивительно, что иммунотерапия меланомы всегда была в центре внимания исследователей, однако результаты использования различных иммунотерапевтических подходов, включая вакцины, цитокины, опухоль-инфильтрирующие лимфоциты и др., оставались довольно скромными до конца 1910-х гг. Следует отметить лишь эффективность высокодозного режима интерлейкина-2 при метастатической меланоме (ММ) кожи, который продемонстрировал возможность достижения длительных стойких ремиссий у очень немногочисленной популяции больных [1]. Ввиду высокой токсичности этот метод не получил широкого распространения и в настоящее время применяется в нескольких центрах США.
Первые реальные успехи иммунотерапии при ММ связаны с появлением ипилимумаба, моноклонального антитела к антигену 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic lymphocyte antigen-4, CTLA-4). Этот препарат стал первым представителем нового направления в иммуноонкологии, а именно преодоления с помощью лекарственных препаратов толерантности иммунной системы и восстановления противоопухолевого иммунного ответа. Он также стал первым препаратом за последние несколько десятилетий, который показал принципиальную возможность увеличения продолжительности жизни пациентов с ММ.
В результате интенсивных исследований была сформирована концепция о существовании ряда т.н. иммунных контрольных точек (immune checkpoints) или систем регуляции (торможения) иммунного ответа, ответственных за то, чтобы активация Т-клеток происходила только в нужное время (см. рисунок). Существование этих регуляторных систем необходимо организму для предотвращения аутоиммунных нарушений. В то же время исследования показали, что опухолевые клетки используют эти системы для того, чтобы избежать иммунного надзора [2]. Таким образом, задача состоит в том, чтобы заблокировать системы контроля и восстановить противоопухолевый иммунный ответ.
Известно, что активация Т-клетки происходит после представления ей антигена антиген-презентирующей клеткой (АПК) [3]. Однако, для того чтобы предотвратить реакцию на аутоантигены и развитие аутоиммунности, процесс активации контролируется системой торможения иммунного ответа, где антигену CTLA-4 отводится ключевая роль. Экспрессия этого антигена на поверхности Т-лимфоцитов и его связь с соответствующей мишенью на поверхности АПК тормозят активацию Т-лимфоцитов и подавляют Т-клеточный иммунный ответ. Ипилимумаб, представляющий собой полностью гуманизированное моноклональное антитело, обладает способностью конкурентно связываться с CTLA4 и блокировать его негативный эффект. Это в свою очередь приводит к стимуляции противоопухолевой активности Т-лимфоцитов. Таким образом, уникальная особенность препарата состоит в том, что он воздействует не на опухоль, а на иммунную систему пациента, возвращая ей способность контроля над опухолью.
Уже первые исследования ипилимумаба показали, что этот препарат может вызывать длительные объективные ответы и стабилизацию у больных диссеминированной меланомой [4, 5].
Эффективность ипилимумаба при ММ подтверждена двумя крупными рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями 3-й фазы. В 2010 г. были опубликованы данные, которые продемонстрировали, что ипилимумаб достоверно увеличивал общую выживаемость (ОВ) по сравнению с противоопухолевой вакциной gp100 у пациентов с нерезектабельной меланомой III или IV стадиями, ранее получавших системное лечение [6]. Следует отметить, что пациенты включенные в исследование, относились к группе неблагоприятного прогноза: 70% имели М1-стадию, у 12% больных были метастазы в головном мозге, более 30% имели повышенный уровень лактатдегидрогеназы. Рандомизация 676 больных проведена в соотношении 3:1:1 в следующие группы: 1-я группа (403 больных) получила импилимумаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с вакциной gp100, 137 больных 2-й группы – ипилимумаб в монорежиме и 136 пациентов 3-й контрольной группы получали только вакцину. Важно отметить особенность схемы лечения ипилимумабом, которая принципиально отличает его от других противоопухолевых препаратов. Индукционный курс лечения состоял из четырех внутривенных введений препарата, проводившихся каждые 3 недели (1-я, 4, 7 и 10-я недели). Далее пациенты лечения не получали и находились под наблюдением для оценки эффективности. Допускалось повторение индукционной фазы в тех случаях, когда длительность стабилизации или ответа на терапии составляла 3 и более месяцев. Полученные результаты показали, что ипилимумаб достоверно увеличивал ОВ по сравнению с вакциной. Медиана ОВ составила 10,1 месяца в группе ипилимумаба и лишь 6,4 – в группе вакцины (относительный риск смерти – 0,66, Р=0,003). Добавление вакцины к ипилимумабу не привело к увеличению его эффективности – медиана ОВ в комбинированной группе не отличалась от этого показателя в группе ипилимумаба (10,0 vs 10,1 месяца, HR – 1,04, Р=0,76).
Результаты другого исследования 3-й фазы были представлены в 2011 г.
В этом исследовании проведена сравнительная оценка эффективности комбинации «дакарбазин+ипилимумаб» и комбинации «дакарбазин+плацебо» для пациентов с ММ в первой линии лечения [7]. Полученные результаты показали, что добавление ипилимумаба к стандартной химиотерапии приводит к увеличению медианы ОВ с 9,1 до 11,2 месяца, а также сопровождается ростом показателей 1-, 2- и 3-годичной выживаемости. В настоящее время препарат зарегистрирован в США и большинстве стран Евросоюза для лечения больных диссеминированной меланомой кожи.
Уникальный механизм действия ипилимумаба объясняет его особый профиль нежелательных явлений (НЯ), относящихся к категории иммунозависимых, поскольку в основе этих явлений лежит аутоиммунное воспаление. Среди наиболее частых НЯ аутоиммунной природы выделяют дерматиты, колиты, эндокринопатии, гепатиты. В ряде работ показано, что развитие иммуннозависимых НЯ может служить маркером эффективности терапии ипилимумабом [8].
Согласно данным литературы, большинство иммуннозависимых НЯ возникает в индукционной фазе (первые 12 недель терапии), причем их частота и степень выраженности связаны с используемой дозой препарата. Основным методом купирования описанных НЯ является терапия стероидами, которая должна проводиться длительно (4–6 недель) с постепенным снижением дозы стероидов. Важно помнить, что в отсутствие ответа на стероиды для купирования выраженных НЯ следует использовать иммунодепрессанты (инфликсимаб). Согласно представленным данным, проведение терапии стероидами не влияет на эффективность лечения основного заболевания. В настоящее время разработаны алгоритмы диагностики и лечения наиболее распространенных НЯ ипилимумаба [9, 10].
На сегодняшний день накоплен большой опыт применения ипилимумаба более чем 4800 пациентами с диссеминированной меланомой, участвовавшими не только в клинических исследованиях и программах широкого доступа, но и получавшими лечение в реальной клинической практике [11]. Представленные результаты свидетельствуют, что в целом примерно 20% больных, получивших ипилимумаб, живут 3 и более лет, 7 лет переживают 17% пациентов, а наиболее длительный период наблюдения за пациентами с момента начала терапии ипилимумабом составил 9,9 года.
В 2014 г. появились первые результаты использования ипилимумаба в другой не менее значимой клинической ситуации. Известно, что пациенты с хирургически удаленными метастазами меланомы кожи в регионарные лимфоузлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания. Долгие годы единственным научно-обоснованным лечебным подходом оставалась терапия препаратами рекомбинантного интерферона альфа, которая давала прирост безрецидивной, но не ОВ. Возможность использования ипилимумаба для адъювантной терапии больных меланомой кожи III стадии вызывала большой интерес, учитывая его способность увеличивать ОВ у больных ММ. В исследование 18071, проведнное Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC), был включен 951 пациент с меланомой кожи III стадии после хирургического удаления метастазов в регионарные лимфоузлы [12]. В этом исследовании эффективность и переносимость ипилимумаба сравнивались с плацебо, выбранным в связи с тем, что препараты рекомбинантного интерферона не во всех странах считаются стандартом лечения. При медиане наблюдения за больными 2,7 года 3-летняя безрецидивная выживаемость на фоне ипилимумаба составила 46,5% по сравнению с 34,8% в группе больных, получавших плацебо, т.е. прирост выживаемости достиг 12% (Р=0,0013). Последующий анализ покажет, удастся ли ипилимумабу улучшить показатели ОВ и можно ли будет считать его новым стандартом адъювантной терапии меланомы кожи неблагоприятного прогноза.
Таким образом, результаты клинических исследований и опыт применения ипилимумаба в рутинной практике подтверждают его способность вызывать длительные ремиссии у определенной популяции больных ММ, однако ряд вопросов остается на сегодняшний нерешенным и требует продолжения исследований.
К таким нерешенным вопросам относятся поиск предсказательных маркеров эффективности терапии, оптимальные дозы и длительность лечения, повышение эффективности лечения за счет комбинированной терапии и др.
Исследования последних лет показали важную роль еще одной системы регуляции иммунного ответа в опухоль-индуцированной иммуносупрессии, а именно сигнального пути, включившего в качестве ключевых компонентов рецептор PD-1, который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцита, и его лиганд PD-L1, экспрессируемый на поверхности как опухолевых, так и нормальных клеток организма (см. рисунок). Связывание PD-1 на поверхности активированного Т-лимфоцита с его лигандом, представленным на поверхности опухолевой клетки, приводит к торможению Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа [13].
В настоящее время несколько препаратов, представляющих собой моноклональные антитела к PD-1/PD-L1-мишеням, проходят клинические испытания при меланоме и других злокачественных опухолях (см. таблицу). Первые доказательства эффективности этого направления получены в 2 исследованиях I фазы ниволумаба и пембролизумаба, каждое из которых включило более 100 пациентов с ММ, ранее уже получивших системное лечение, в т.ч. с использованием ингибиторов BRAF [14, 15]. Оба исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты с частотой объективных ответов 41% для ниволумаба и 52% для пембролизумаба.
В 2014 г. на конференции Европейского общества медицинских онкологов (ESMO) представлены предварительные результаты рандомизированного исследования CheckMate-037, сравнившего эффективность ниволумаба со стандартной химиотерапией 405 пациентов ММ, рефрактерных к ипилимумабу и ингибиторам BRAF [16]. Показано, что частота объективных ответов на фоне ниволумаба составила 32% по сравнению с 11% на фоне стандартной химиотерапии. При промежуточном анализе данных медиана длительности ответа на ниволумаб не была достигнута, тогда как при проведении химиотерапии она составила лишь 3,6 месяца. Исследование также подтвердило хорошую переносимость ниволумаба с частотой НЯ 3–4-й степеней, отмеченной лишь в отношении 9% больных. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о появлении новой эффективной лечебной опции для категории пациентов с прогрессированием заболевания, возникшего на фоне ипилимумаба и ингибиторов BRAF.
Продолжаются исследования эффективности ниволумаба для пациентов, рефрактерных к ипилимумабу, комбинации ниволумаба и ипилимумаба при последовательном и одновременном назначении и др. Уже получены клинические результаты, подтверждающие концепцию, согласно которой одновременная блокада PD-1 и CTLA-4 может вызывать более эффективный и длительный противоопухолевый ответ [17]. При одновременном назначении ипилимумаба в дозе 3 мг/кг и ниволумаба в дозе 1 мг/кг частота объективных ответов составила 53%, причем у большинства пациентов уменьшение размеров опухолевой массы превысило 80%. Следует отметить тот факт, что эффективность комбинации была прослежена у пациентов независимо от ответа на монотерапию ипилимумабом. Нежелательные явления 3–4-й степеней отмечены у 53% больных преимущественно в виде обратимого подъема липазы и печеночных трансаминаз, купируемых иммуносупрессивной терапией.
Другим блокатором мишени PD-1, находящимся сегодня в центре внимания, является пембролизумаб, высоко селективное моноклональное антитело против PD-1. В сентябре 2014 г. в США препарат получил ускоренное одобрение Комиссии по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) для применения пациентами с ММ, рефрактерной к ипилимумабу, а также ингибиторам BRAF и MEK, являющимися сегодня новым стандартом лечения этого заболевания. Одобрение было получено на основании результатов исследования KEYNOTE-001. В группе 173 больных с ММ частота объективных ответов при использовании двух дозовых режимов пембролизумаба (2 и 10 мг/кг) достигла 26% при медиане наблюдения 8 месяцев. Время до наступления ответа составило 12 недель, а медиана выживаемости без прогрессирования – 14–22 недели по оценке независимого комитета и критериям RECIST [18]. Подтверждена способность этого класса препаратов вызывать длительные стойкие ответы. На момент проведения анализа 88% ответов продолжались и медиана длительности ответа не была достигнута. Пембролизумаб продемонстрировал благоприятный профиль токсичности. Наиболее частыми НЯ были слабость, кожный зуд и сыпь. Нежелательные явления 3–4-й степеней отмечены у 12% больных.
В 2014 г. на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены результаты изучения эффективности трех дозовых режимов пембролизумаба в отношении 411 больных ММ [19]. Среди включенных пациентов 221 ранее уже получал иммунотерапию ипилимумабом, а 190 больных составили группу нелеченых пациентов. Объективный ответ по критериям RECIST зарегистрирован для 28 и 40% больных соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 23–24 месяцев, причем обращает на себя внимание тот факт, что большинство ответов было длительным и продолжалось на момент анализа данных у 88 % больных. Одногодичная выживаемость для всех пациентов составила 71%. Эффективность препарата подтверждена во всех подгруппах независимо от ECOG-статуса, уровня лактатдегидрогеназы, наличия BRAF-мутации, подстадии М, вида предшествующей терапии.
В настоящее время получены предварительные данные, подтверждающие эффективность препаратов, относящихся к группе ингибиторов PD-L1, хотя и с менее высокой частотой объективных ответов [20, 21].
Таким образом, достижения в области генетики, биологии и иммунологии открыли новую страницу в лечении ММ. Результаты современных клинических исследований в области иммуноонкологии разрушают ранее сложившееся представление об иммунотерапии как об малоэффективном методе лечения. Новые препараты, блокирующие вызываемую опухолью иммуносупрессию, позволяют достигать быстрого и длительного противоопухолевого ответа со стороны значительной части больных ММ. Несмотря на остающиеся нерешенными на сегодняшний день вопросы, не вызывает сомнения, что уже в ближайшем будущем эти препараты займут лидирующие позиции в стратегии лечения меланомы, давая пациентам с распространенным заболеванием шанс на полное излечение.
