В нормальных условиях инсулин обладает прямым сосудорасширяющим воздействием и у здоровых людей введение его в физиологических дозах вызывает вазодилатацию. Он также обладает ангиопротективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы сосудистого русла, что сопровождается усилением экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождением NO эндотелиальными клетками, что и приводит к расширению сосудов. Однако при инсулинорезистентности (ИР) тканей синтез NO блокируется, что запускает каскад патологических реакций. Интересно, что сама по себе гиперинсулиемия без ИР не приводит к таким изменениям. Так, среди пациентов с инсулиномами артериальная гипертензия (АГ) встречается не чаще, чем среди
лиц без избытка инсулина. В 1988 г. G.M. Rеaven высказал идею о том, что триада – гипертензия, дислипидемия и диабет – связана с развитием резистентности к инсулину [33].
Широко термин “инсулинорезистентность” стал использоваться в медицинской литературе с 1998 г. –
после того как его в своих рекомендациях использовала Американская диабетологическая ассоциация (AДA) [15]. По этому случаю и в связи с тем, что ожирение и метаболический синдром в последнее десятилетие стали рассматриваться как неинфекционная пандемия, в центре внимания научных исследований и практических врачей оказались феномен ИР и его связь с АГ [3, 39].
В 2002 г. Европейская группа инсулинорезистентности – (EGIR – European Group of Insulin Resistance)
декларировала обязательность определения ИР при диагностике метаболического синдрома, несмотря на достаточно высокую стоимость и трудоемкость методов ее диагностики [1]. Согласно современным представлениям, ИР рассматривается как изменение метаболического и молекулярно-генетического ответа на экзогенный и эндогенный инсулин, приводящее к нарушению метаболизма углеводов,
жиров, белков, синтеза ДНК, транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток.
Согласно теории V. Neel [29], существует “экономный генотип”, при котором ИР рассматривается как приобретенная приспособительная реакция в ходе эволюции человека, направленная на его выживание при смене периода насыщения и пресыщения голодом. В развитии ИР имеют значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (IRS-1 и IRS-2), β3-адренорецепторов, разобщающего протеина (UCP-1), молекулярные дефекты белков сигнального пути инсулина (глюкозные транспортеры). На фоне мутации гена рецептора инсулина происходит ингибирование тирозинкиназы и развитие выраженной ИР. Это связано с тем, что аутофосфорилирование трех остатков тирозина (Tyr1146, Tyr1150, Tyr1151) усиливает активность киназ почти в 20 раз. Мутация одного или всех трех остатков тирозина сопровождается резким снижением инсулинстимулирующей
активности киназ и снижением активности инсулина.
Но генетические нарушения сегодня не могут рассматриваться как ведущая причина развития ИР. Так, по мнению P. Poulsen и соавт. [31], генетически детерминированная ИР присутствует не более чем в половине случаев, а в остальных 50 % ведущими факторами ее развития являются стресс, переедание, ожирение и гиподинамия.
Инсулинорезистентность может развиваться на пререцепторном (в связи с мутациями образуются аномальные молекулы инсулина), рецепторном (уменьшение числа рецепторов к инсулину или появление аномальных инсулиновых рецепторов – IR, изменение их чувствительности и/или сигнала – IR/IRS-1) [30]) и пострецепторном уровнях (молекулярно-генетические нарушения, приводящие к аномальной трансдукции инсулинового сигнала) [20].
К типичным последствиям мутаций инсулинового рецептора относятся:
• снижение скорости биосинтеза рецептора;
• ухудшение внутриклеточного транспорта и посттрансляционного процессинга;
• нарушение связывания инсулина;
• снижение рецепторной активности тирозинкиназы;
• ускорение деградации инсулинового рецептора.
Ключевую роль в развитии ИР играет снижение чувствительности к инсулину в мышечной (нарушается
поступление и утилизация глюкозы), жировой (ослабление антилиполитического действия инсулина, приводящее к накоплению свободных жирных кислот и глицерина) и печеночной (снижение синтеза гликогена, активация гликогенолиза и глюконеогенеза) ткани.
Механизмы развития тканевой ИР:
• снижение сродства рецепторов к инсулину;
• повышение скорости диссоциации комплекса рецептор–гормон;
• уменьшение размеров солюбилизированных рецепторов;
• усиление гликолиза рецепторов в аппарате Гольджи;
• уменьшение числа рецепторов инсулина;
• уменьшение срока жизни рецепторов;
• уменьшение синтеза рецепторов;
• уменьшение аффинности рецепторов к инсулину;
• образование антител к рецепторам инсулина.
Одними из первых клинически значимых последствий гиперинсулинемии являются гипергликемия и
гиперлипидемия, которые увеличивают количество генов, регулирующих синтез, секрецию и активность инсулиновых рецепторов [14, 17, 37].
В последнее время особую значимость приобрела связь между ИР и лептинорезистетностью [28, 36].
Повышение уровня лептина усиливает центральные эффекты ИР и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы – РААС [18, 23, 43]. При сочетании ИР и лептинорезистетности существенным образом нарушаются уровни фактора некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкина-6 (ИЛ-6), трансформирующего фактора роста-β, ингибитора 1 активатора плазминогена (PAI-1), ангиотензиногена, адипсина, резистина и адипонектина [23, 26, 40, 43]. При этом выделяют аутокринные и паракринные механизмы регуляции ИР адипоцитокинами. Интересно, что многие из этих факторов сами по себе усугубляют ИР. Так, ФНО-α является медиатором ИР и регулирует функ-
циональные взаимоотношения между жировой тканью и инсулинчувствительностью печени и мышц [39]; ИЛ-6 подавляет инсулин-зависимую активацию трансдукторов сигнала, инсулининдуцируемого синтеза гликогена (за счет гликогенсинтетазы). Кроме этого увеличение уровней ИЛ-6 и ФНО-α
приводит к повышению концентрации С-реактивного протеина [5, 15]. Адипонектин в отличие от лептина, ИЛ-6 и ФНО-α, PAI-1 и ангиотензина II оказывает протективную роль, благоприятно влияя на функцию эндотелия, обмен липидов (особенно липопротеидов высокой плотности), тонус и реактивность сосудов, агрегацию тромбоцитов. При высокой продукции адипонектина сохраняется высокая чувствительность органов и тканей к инсулину [44].
До настоящего времени нет общепризнанного подхода к определению ИР. Наиболее часто для ее диагностики используют эугликемический инсулиновый клэмп, “минимальную модель” и уровень инсулина натощак. Гиперинсулинемический эугликемический Glukoseklamp-тест, определяющий скорость исчезновения глюкозы при ее парентеральном введении (необходимая величина инфузии глюкозы при непрерывном введении инсулина для поддержания эугликемии является показателем чувствительности тканей к инсулину), считается “золотым” стандартом. Однако в условиях реальной клинической практики он применяется редко в связи с высокой стоимостью и технической сложностью проведения. Ранее считалось, что этот метод завышает частоту ИР у лиц без ожирения. Однако в последнее время стало очевидным, что она может встречаться и при нормальной массе тела. Еще одной нерешенной проблемой диагностики ИР является “размытость” критериев гиперинсулинемии.
Так, к ней относят лиц с концентрацией иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови утром натощак в пределах от 5,3 до 25 мкЕД/мл и более 25–28 мкЕД/мл через 2 часа после нагрузки глюкозой.
В связи с этим часто, особенно в научных исследованиях, используют расчетные показатели:
• площадь под инсулиновой кривой, равная сумме концентраций ИРИ плазмы крови до начала перорального теста, а также через 30, 60, 90 и 120 минут после приема глюкозы;
• индекс Haffner, рассчитанный как сумма концентраций ИРИ плазмы крови, определенных через конкретные промежутки времени после приема глюкозы и умноженных на соответствующие коэффициенты.
Определение только уровня инсулина не может в полной мере служить объективным критерием диагностики ИР, т. к. он должен быть соотнесен с уровнем глюкозы. В связи с этим наиболее часто используют индекс HOMA (HOmeostasis Model Assessment), который рассчитывают по следующей формуле: Инсулин [мЕд/л] × Глюкоза [мг/дл] + log (Инсулин [мЕД/мл]).
Точность диагностики ИР существенно возрастает, если наряду с концентрацией глюкозы и ИРИ определяют также уровень С-пептида в плазме крови (аномальными значениями считают повышение С-пептида более 1,2 нмоль/л натощак и более 1,4 нмоль/л через 2 чаcа после приема 75 г глюкозы).
К настоящему времени можно считать практически доказанным тот факт, что ИР играет важную роль в
патогенезе АГ через следующие механизмы:
• гиперактивацию симпатической нервной системы, сопровождающуюся вазоконстрикцией, тахикардией и увеличением сердечного выброса [16];
• усиление реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов, приводящее к увеличению объема циркулирующей крови;
• гипертрофию стенки сосудов вследствие того, что инсулин является мощным фактором пролиферации гладкомышечных клеток;
• блокаду трансмембранных ионообменных механизмов с повышением содержания внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшением К+ (увеличение чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям);
• разблокирования глюкозостимулируемой экспрессии гена ангиотензиногена в клетках проксимальных канальцев почек и увеличения секреции ангиотензиногена;
• ухудшения почечной гемодинамики в связи с повышением внутриклубочкового давления, дилатации
афферентных артериол, увеличения продукции факторов роста, что приводит к аккумуляции матрикса и гломерулосклерозу.
Все эти патогенетические особенности течения АГ на фоне ИР предъявляют ряд стандартных и специфических требований к антигипертензивной терапии:
• достижения целевого АД;
• снижения риска конверсии в сахарный диабет;
• уменьшения гиперволемии;
• кардио-, ангио- и нефропротекции;
• стабилизации (в идеале снижение) массы тела;
• коррекции метаболических нарушений;
• уменьшения ИР;
• снижения гиперактивации симпатоадреналовой и РААС.
Очевидно, что с этих позиций между существующими классами антигипертензивных препаратов имеются существенные различия.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
Ингибиторы АПФ являются одним из наиболее предпочтительных классов антигипертензивных препаратов при сочетании АГ и ИР. В силу своего основного механизма действия они подавляют активность РААС, снижают ИР, а также риск конверсии нарушения толерантности к глюкозе в сахарный диабет, не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS), обладают кардио-, ангиои нефропротективным действиями (SECURE, FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT). Ингибиторы АПФ улучшают эндотелиальную функцию и оказывают благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз: повышают уровни NO, простациклина, эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации, тканевого активатора
плазминогена, снижают уровень эндотелина, прокоагулянтный потенциал, агрегацию тромбоцитов. Особняком в этой группе стоит периндоприл, который в наибольшей степени среди других ингибиторов АПФ оказывает положительное влияние на адипокины.
Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов
Эта группа антигипертензивных препаратов при ИР по своим эффектам очень близка к группе ингибиторов АПФ. Особняком в этой группе стоит телмисартан, который, увеличивая экспрессию PPAR-γ-зависимых генов в преадипоцитарных фибробластах, индуцирует дифференцировку преадипоцитов, снижает гипергликемию, гиперинсулинемию, улучшает параметры гипертриацилглицеролемии. При этом телмисартан имеет ряд преимуществ перед классическими агонистами PPAR-γ – глитазонами (розиглитазоном, пиоглитазоном), т. к. не вызывает задержки жидкости, не провоцирует периферические отеки, не усугубляет сердечную недостаточность [41].
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов способны снижать ИР, уровень базального и стимулированного глюкозой инсулина, не оказывают отрицательного воздействия на углеводный и липидный обмены, обладают вазо-, нефропротективным (негидропиридиновые препараты) эффектами. Блокаторы кальциевых каналов увеличивают также образование NO за счет антиоксидантных механизмов (повышения активности супероксиддисмутазы, торможения разрушения NO), улучшают показатели тромбоцитарно-сосудистого и фибринолитического звеньев гемостаза (снижения агрегации тромбоцитов, уровня тромбомодулина).
β-адреноблокаторы
Предпосылкой к их применению является способность в наибольшей степени среди антигипертензивных препаратов подавлять активность симпатоадреналовой системы. При этом не следует забывать, что β-адреноблокаторы также снижают активность РААС. Все неблагоприятные метаболические эффекты в основном присущи неселективным и низкоселективным β-адреноблокаторам. В связи с этим при ИР предпочтение отдается высокоселективным β-адреноблокаторам – бетаксололу, бисопрололу, карведилолу, небивололу.
Диуретики
Применение тиазидных диуретиков при ИР ограниченно из-за их способности снижать чувствительность периферических тканей к инсулину с компенсаторной гиперинсулинемией, повышать уровень гликемии и риск развития сахарного диабета, оказывать неблагоприятное влияние на липид-
ный профиль (повышать содержание в крови триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности), провоцировать развитие гиперурикемии. Среди диуретиков особняком стоит индапамид, сочетающий свойства диуретика и блокатора кальциевых каналов. Даже при длительной терапии индапамид не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены, не ухудшает почечной гемодинамики и обладает мощным кардиопротективным эффектом.
α1-адреноблокаторы
α-адреноблокаторы способны существенно повышать чувствительность тканей к инсулину, улучшать гликемический контроль и липидный профиль, благоприятно влиять на гемостаз и эндотелиальную функцию. Однако α1-адреноблокаторы в соответствии с имеющимися рекомендациями могут на данном этапе бытьиспользованы лишь как дополнительные препараты в комбинированной терапии.
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов
Препараты этой группы (моксонидин) занимают особое место в лечении ИР, т. к. наряду с ней способны
уменьшать гиперсимпатикотонию, снижая центральную симпатическую импульсацию. При этом они значительно повышают чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшают гликемический контроль и снижают активность РААС.
Очень важно, что имидазолиновые рецепторы 1-го типа модулируют рецепцию лептина в центральной нервной системе. Именно благодаря воздействию на эти рецепторы моксонидин снижает гиперлептинемию, подавляет выработку адипоцитами провоспалительных цитокинов, улучшает центральную и периферическую чувствительность к инсулину [10, 38]. Кроме этого препарат уменьшает гипертрофию левого желудочка, снижает нейрональную активность в ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга, подавляет эфферентную симпатическую активность, снижает тонус периферических сосудов [27, 42].
Не исключено, что антигипергликемические эффекты моксонидина обусловлены опосредованным сни-
жением тонуса симпатической нервной системы за счет уменьшения стимуляции периферических α1-,
α2-, β1- и β2-адренергических рецепторов [21, 42]. Подавление активности α1-адренорецепторов приводит к вазодилатации, повышению доставки инсулина и глюкозы к клеткам скелетной мускулатуры, а уменьшение стимуляции α2-рецепторов увеличивает глюкозозависимое выделение инсулина. Снижение активности β1-рецепторов уменьшает липолитическую активность в адипоцитах, в то время как уменьшение стимуляции β2-рецепторов сопровождается снижением гликогенолиза на уровне гепатоцитов и повышает активность транспортеров глюкозы [38]. Очень важно, что, согласно данным двух крупных исследований, терапия моксонидином приводит к достоверному снижению
массы тела пациентов с ожирением. Еще одним важным преимуществом моксонидина является его отличная сочетаемость с основными классами антигипертензивных препаратов (β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами рецепторов ангиотензина II 1-го типа и ингибиторами АПФ, диуретиками), что существенно расширяет возможности комбинированной антигипертензивной терапии [32].
Таким образом, все вышесказанное делает моксонидин одним из наиболее важных компонентов антигипертензивной терапии при ИР.
