Изучение влияния генетических полиморфизмов и клинических факторов на дозирование торасемида у пациентов с сердечной недостаточностью
Обоснование. Сердечная недостаточность (СН) представляет собой значительную проблему в современной медицине. Петлевые диуретики применяются у 80–90% пациентов с СН, являясь давно устоявшейся основой симптоматического лечения.Однако остается много сложных и нерешенных вопросов для доказательной медицины в отношении диуретической терапии при СН. Учитывая генетический полиморфизм белков, участвующих в метаболизме и транспорте торасемида, петлевого диуретика, широко применяемого в клинической практике, а также важность оптимального дозирования диуретической терапии у пациентов с СН, необходима персонализация лечения и выявление факторов, влияющих на диуретическую терапию.Гафурова Н.М., Казаков Р.Е., Ших Е.В.
Цель исследования: изучить влияние клинических факторов и полиморфизмов генов CYP2С9*2 (rs1799853, c.430C>T, Arg144Cys), CYP2C9*3 (rs1057910, 1075A>C, Ile359Leu) и SLCO1B1*5 (rs4149056, c.521T>C, Val174Ala) на дозирование торасемида у пациентов с СН.
Методы. В исследование были включены 68 пациентов, госпитализированных в стационар с СН, которые в качестве диуретической терапии принимали торасемид. Коррекция терапии проводилась в процессе госпитализации на основании клинико-лабораторно-инструментальных данных. Аллельные варианты гена CYP2С9 и SLCO1B1 определяли методом ПЦР в реальном
времени.
Результаты. Распределение генотипов гена CYP2C9 в изучаемой популяции было следующим: 52 (76,5%) пациента имели генотип CYP2C9*1/*1, 9 (13,2%) – CYP2C9*1/*2, 6 (8,8%) – CYP2C9*1/*3, 1 (1,5%) – CYP2C9*2/*2, а распределение SLCO1B1*5: 46 (67,6%) – ТТ, 16 (23,5%) – ТС и 6 (8,8%) – CC. Частота аллелей и генотипов CYP2C9*2 (χ2=0,82; p=0,66), CYP2C9*3 (χ2=0,14; p=0,93) и SLCO1B1*5 (χ2=5,35; p=0,07) соответствовала уравнению Харди–Вайнберга, 30 (44,1%) пациентам коррекция дозы торасемида не потребовалась, 14 (20,6%) – доза увеличена, 6 (8,8%)– доза уменьшена, 5 (7,4%) – петлевая диуретическая терапия отменена, 13 (19,1%) – произведена замена на фуросемид. В результате сравнения диуретической терапии в зависимости от генотипов CYP2C9 (р=0,879) и SLCO1B1 (р=0,297) статистически значимых различий выявлено не было. Необходимость замены торасемида на фуросемид была статистически значимо выше у пациентов с более выраженными проявлениями СН (p=0,002), почечной недостаточности (p=0,020) и полипрагмазии (p=0,001). Прогрессирование стадии СН увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 4,94 раза (95% ДИ: 1,92–12,69); повышение уровня сывороточного креатинина на 1 мкмоль/л увеличивает шансы повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид в 1,02 раза (95% ДИ 1,01–1,04).
Заключение. Полиморфизмы генов CYP2С9*2, CYP2C9*3 и SLCO1B1*5 не продемонстрировали статистически значимой связи с особенностями дозирования торасемида у пациентов с СН в текущем исследовании. Стадия СН и уровень сывороточного креатинина имели прямую связь с вероятностью повышения дозы торасемида или его замены на фуросемид.
Ключевые слова
CYP2С9*2
CYP2С9*3
SLCO1B1*5
полиморфизм генов
диуретики
торасемид
Список литературы
1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015;385(9970):812–24. Doi: 10.1016/S0140-6736(14)61889-4.
2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА –ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4–14.
3. Российское кардиологическое общество. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4083.
4. Mullens W., Damman K., Harjola V.P., et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137–55. Doi: 10.1002/ejhf.1369.
5. Galve E., Mallol A., Catalan R., et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892–8. Doi: 10.1016/j.ejheart.2004.09.006.
6. Greene S.J., Mentz R.J. Potential advantages of torsemide in patients with heart failure: more than just a ‘water pill’? Eur J Heart Failure. 2018;20(3):471–3. Doi: 10.1002/ejhf.1024.
7. Chioncel O., Mebazaa A., Harjola V.P., et al. Clinical phenotypes and outcome of patients hospitalized for acute heart failure: the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(10):1242–54. Doi: 10.1002/ejhf.890.
8. Pham D., Grodin J.L. Dilemmas in the Dosing of Heart Failure Drugs: Titrating Diuretics in Chronic Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(2):108–12. Doi: 10.15420/cfr.2017:10:1.
9. Cosin J., Diez J., TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):507–13. Doi: 10.1016/s1388-9842(02)00122-8.
10. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A., et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44(11):2252–3. Doi: 10.1016/j.jacc.2004.09.009.
11. Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M., et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(6):815–7. Doi: 10.1038/sj.clpt.6100404.
12. Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A., et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):557–66. Doi: 10.1016/j.clpt.2004.08.024.
13. Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y., et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(3):323–35. Doi: 10.1111/j.1365-2125.2006.02655.x.
14. Vormfelde S.V., Brockmöller J. The genetics of loop diuretic effects. Pharmacogenom J. 2012;12(1):45–53. Doi: 10.1038/tpj.2010.68.
15. Мубаракшина О.А., Сомова М.Н., Батищева Г.А. Фармакогенетика варфарина: современное состояние вопроса. Consilium Medicum. 2019;21(10): 74–78.
16. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная клиническая практика. 2011;(1):3–10.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Нупайсат Магомедовна Гафурова, аспирант кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия; nupa@mail.ru
ORCID / eLibrary SPIN:
Н.М. Гафурова (Nupaysat M. Gafurova), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5897-3532; eLibrary SPIN: 9049-3287
Р.Е. Казаков (Ruslan E. Kazakov), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0802-4229; eLibrary SPIN: 8751-5090
Е.В. Ших (Evgenia V. Shikh), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6589-7654; eLibrary SPIN: 2397-8414
Также по теме
