Вопросы безопасности комбинаций лекарственных средств (ЛС) постоянно находятся в центре внимания врачей и пациентов; они обсуждаются на страницах международных и отечественных рекомендаций по лечению различных заболеваний. Эта проблема особенно актуальна в последние годы в связи с возросшей ролью полипрагмазии и полифармакотерапии коморбидных пациентов, получающих лекарственную терапию для лечения нескольких заболеваний у разных специалистов. Хорошо известно, что предсказать и предупредить неблагоприятные последствия комбинации двух ЛС еще возможно, но при комбинации более двух ЛС такое прогнозирование уже проблематично.
Острое поражение почек представляет собой нарушение экскреторной функции почек и является серьезной проблемой ввиду высокого уровня смертности. В данной статье поднимается проблема применения ЛС и их комбинаций в развитии острого поражения почек, в частности безопасность тройной комбинации в связи с острой нефротоксичностью: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРАII), диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
В настоящее время широко применяются иАПФ (или АРАII) и диуретики для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, особенно широко распространенной артериальной гипертензии (АГ). Применение НПВС не менее распространено в клинической практике, особенно в виде коротких курсов для лечения острых респираторных и гриппоподобных заболеваний или болевого синдрома при патологии опорно-двигательной системы. Частота приема НПВС в общей популяции достигает 40–60% [1, 2]. Побочные эффекты НПВС со стороны желудочно-кишечного тракта хорошо известны; побочные эффекты поражения почек также давно известны – анальгетическая нефропатия, которая может проявляться острым и хроническим поражением почек [3]. Острое поражение почек на фоне применения НПВС обусловлено обратимыми локальными гемодинамическими изменениями – ингибированием простагландиновой вазодилатации почечных артерий в связи с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Локальное образование простагландинов в почках обеспечивает поддержание вазодилатации почечных артерий, почечного кровотока и клубочковой фильтрации, которое нарушается при использовании НПВС [4]. НПВС оказывают и непосредственное повреждающее действие на паренхиму почек – развитие интерстициального нефрита, который может перейти в необратимую анальгетическую нефропатию, проявляющуюся папиллярным некрозом и хроническим интерстициальным нефритом [5]. Вместе с тем описываются обратимые минимальные поражения почечной ткани в виде мембранозной нефропатии аутоиммунной природы через вовлечение рецепторов к фосфолипазе А2, проявляющиеся нефротическим синдромом [6–8].
В нескольких наблюдательных исследованиях была установлена связь между применением НПВС и риском острого поражения почек, а также при сочетании с другими ЛС [9, 10]. Так, в очередном эпидемиологическом наблюдательном исследовании, проведенном в когорте 386 916 пациентов от 50 до 84 лет в общей практике в Великобритании, которые наблюдались не менее года, проводилось изучение риска развития острой почечной недостаточности (ОПН) после приема НПВС [1]. Из потенциальных 425 случаев острой нефротоксичности после приема НПВС было подтверждено 103 случая ОПН (1,1 случая/10000 пациенто-лет). Факторами риска были установлены следующие заболевания: наличие АГ (относительный риск [ОР]=1,94), хронической сердечной недостаточности (ОР=3,37), сахарного диабета – СД (ОР=2,22), сочетание АГ и СД (ОР=4,5), а также сопутствующее применение других ЛС: антигипертензивных препаратов (ОР=5,16), диуретиков (ОР=2,77), иАПФ (ОР=3,46). ОР развития ОПН был более чем в 3 раза выше при использовании НПВС (ОР=3,22), в т.ч. для невысоких (ОР=2,5) и высоких доз ЛС (ОР=3,4). Не было выявлено зависимости от периода полувыведения НПВС; но для диклофенака ОР был выше, чем для ибупрофена (ОР=3,1 и ОР=2,6 соответственно). В другом крупном наблюдательном исследовании в США за 2000–2006 гг. в когорте 1 459 271 пациента, использовавшего НПВС, изучался риск развития острого поражения почек для неселективных и селективных препаратов [2]. Главным критерием острого поражения почек было повышение уровня сывороточного креатинина на 50%. Было выявлено 22 824 случая острой нефротоксичности (97% составили мужчины, средний возраст – 63 года); группу контроля составили 336 734 пациента с аналогичными клинико-демографическими характеристиками, не получавших НПВС. ОР развития острого поражения почек составил 1,82; причем ОР для неселективных НПВС превышал 2,0 (для ибупрофена – 2,25, для кеторолака – 2,07, для индометацина – 1,94) и уменьшался для селективных НПВС (мелоксикам – 1,13, этодолак – 1,31, целекоксиб – 0,94). Кроме того, дополнительный ковариантный анализ влияющих факторов в развитии острого поражения почек при приеме НПВС выявил следующие: комбинация с диуретиками (ОР=4,4; р=0,004), комбинация с нефротоксичными ЛС (ОР=5,0; р=0,001), сопутствующая хроническая болезнь почек – ХБП (ОР=4,6, р=0,001), сопутствующий СД (ОР=4,0, р=0,028), но для комбинации с иАПФ ОР составил 3,39 и не показал статистической значимости (р>0,05).
Таким образом, применение НПВС значимо повышает риск развития острого поражения почек, особенно для пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, АГ), ХБП и СД. Сочетанное применение НПВС с диуретиками также повышает риск нефротоксичности как результат неблагоприятного фармакодинамического взаимодействия препаратов на уровне почечной гемодинамики. При совместном применении НПВС с иАПФ, которые имеют доказанные нефропротективные эффекты (уменьшают протеинурию, тормозят прогрессирование почечной недостаточности), могут преобладать благоприятные эффекты иАПФ на почечную гемодинамику и происходит противодействие влиянию НПВС на почки. Так, в небольшом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с АГ изучали взаимодействие трандолаприла и индометацина на почечную функцию и не было получено значимых изменений в почечном плазмотоке и скорости клубочковой фильтрации, функциональном резерве почек [11].
В проспективном наблюдательном исследовании 1500 пациентов старше 75 лет, которым по потребности назначали НПВС для лечения суставных заболеваний [12], в течение года получали иАПФ. Было выявлено 12 случаев острого поражения почек, раз-вившихся через 6–12 недель сочетанного применения препаратов: 2 слу-чая – ОПН, 1 – с летальным исходом, 10 случаев ухудшения функции почек, что потребовало отмены одного из препаратов и сопровождалось восстановлением нарушенной функции почек. Причем отмечено, что во всех случаях развития острой нефротоксичности пациенты также получали диуретики. В ряде других исследований были выявлены случаи острой нефротоксичности тройного взаимодействия НПВС, иАПФ и диуретиков [13–15].
Первое австралийское исследование, показавшее развитие нефротоксичности в 50% случаев применения «тройной комбинации» (НПВС, иАПФ и диуретиков), получившей название «triple whammy» – «опасное ТРИО» [16]. В 2002 г. в Австралийский центр по контролю побочных действий лекарств поступило 129 сообщений о случаях ОПН, из которых в 29 случаях применялась «тройная комбинация», в 10% описан летальный исход. Этот опасный эффект также отмечался для комбинации селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (коксибов), АРАII (сартанов) и диуретиков [17]. В 2003 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала в бюллетене эти данные об опасности тройной комбинации НПВС+иАПФ/АРАII+диуретик [18].
В 2003 г. В Австралии было проведено одномоментное наблюдательное исследование («cross-sectional study») по изучению факторов риска развития поражения почек в реальной клинической практике при использовании потенциальных препаратов «опасного ТРИО» – НПВС, иАПФ и диуретиков [19]. Включен 301 пациент, не имевший заболеваний почек или нарушений функции почек; они принимали указанные препараты в разных комбинациях. Изучались демографические показатели пациентов (возраст, масса тела), диагнозы и заболевания, коморбидность, а также такие факторы, как дозы препаратов; функцию почек оценивали по уровню сывороточного креатинина и клиренсу креатинина (КК) на момент госпитализации. Пациенты были распределены в четыре группы по наличию и количеству потенциально опасных препаратов. Средний возраст включенных пациентов составил 72 года. Результаты исследования показали, что 50% госпитализированных в стационар пациентов получают потенциально опасные препараты, причем в 25% случаев используются их комбинации (табл. 1). Возраст пациентов растет при использовании комбинаций изучаемых препаратов, и повышается риск применения опасной комбинации, а также нефротоксичности. Большее число заболеваний или диагнозов ассоциируется с числом препаратов и степенью нарушения функции почек; наличие предшествовавшей патологии почек у пациентов достоверно увеличивало риск развития нефротоксичности (р=0,019). Выявлена тесная корреляция между уровнем сывороточного креатинина, КК и количеством препаратов из «опасного ТРИО»; наиболее значимые нарушения со стороны функции почек наблюдались у группы пациентов, применявших тройную комбинацию. Дозы диуретиков в комбинации значимо коррелировали с уровнем креатинина и КК (р<0,001); дозы других препаратов и дозы менее DDD не сопровождались более низкими значениями креатинина и КК.
Таким образом, было установлено, что пожилой возраст, наличие заболеваний почек, коморбидность повышают риск развития нарушений функции почек при использовании «опасного ТРИО».
Одним из крупных исследований безопасности комбинаций иАПФ/АРАII и диуретиков с НПВС в отношении риска развития ОПН было наблюдательное «с поперечным срезом» исследование в условиях реальной клинической практики, проведенное в Великобритании [20]. Была взята большая когорта пациентов (n=487 372), получавших антигипертензивные препараты (диуретики, иАПФ, АРАII, блокаторы кальциевых каналов, α- и β-адреноблокаторы) за период с 1997 по 2008 г., которая наблюдалась в последующем до 2010 г. (в среднем 5,9 года). Были исключены пациенты с онкологией, заболеваниями почек (наличие ХБП, случаев острого поражения почек, диализа), гепатитами, ревматическими заболеваниями. Главным исходом, который оценивался при наблюдении, явилась госпитализация в связи с острым поражением почек. За весь период наблюдения (3 047 813 пациенто-лет) было выявлено 2215 случаев острого поражения почек (7/10 000 пациенто-лет). Основные клинико-демографические характеристики представлены в табл. 2.
По клинико-демографическим характеристикам в группе с исходом отмечалась большая частота факторов риска (избыточная масса тела, курение, злоупотребление алкоголем), а также сердечно-сосудистых заболеваний, СД, коморбидности, чем в группе контроля.
Анализируя ОР развития главного исхода на фоне применения изучаемых классов препаратов, было выявлено, что двойная комбинация диуретиков или иАПФ/АРАII с НПВС не отличалась достоверным повышением риска, хотя прослеживалась тенденция к повышению ОР для комбинации диуретики+НПВС и его снижения для комбинации иАПФ/АРАII+НПВС. Достоверное увеличение риска развития острого поражения почек на 34% выявлено только для тройной комбинации диуретики+иАПФ/АРАII+НПВС (табл. 3).
Вторичный анализ ОР развития главного исхода нефротоксичности не выявил значимости фармакокинетических характеристик (период полувыведения) НПВС для двойной комбинации с анализируемыми препаратами (табл. 4). Но в случае с применением тройной комбинации ОР развития острой нефротоксичности значимо увеличивался для НПВС с длительным периодом полувыведения.
Вторичный анализ ОР развития нефротоксичности в зависимости от длительности приема НПВС показал, что наиболее опасным периодом является краткосрочный прием НПВС (менее 30 дней), что проявилось достоверным увеличением риска на 87% для двойной комбинации диуретики+НПВС. Но наибольшее негативное влияние на риск нефротоксичности было выявлено для тройной комбинации диуретики+иАПФ/АРАII+НПВС для длительности приема НПВС до 90 дней, особенно в короткий курс приема до 30 дней, для которого риск увеличивался вдвое (р<0,001) (табл. 5).
Похожее наблюдательное исследование было проведено во Франции [21]. Дизайн исследования случай–контроль основан на анализе 11 442 случаев побочных эффектов ЛС за 2008–2010 гг.
Было выявлено 837 (7,3%) случаев острого поражения почек; основные характеристики пациентов представлены в табл. 6. Из приведенных данных видно, что в группе с острым поражением почек несколько большей была доля пациентов старше 70 лет, доля приема НПВС с коротким Т½ и доля двойной и тройной комбинаций потенциальных препаратов (диуретики, иАПФ/АРАII, НПВС) существенно выше. Резуль-таты расчета ОР развития острого поражения почек в зависимости от числа принимаемых потенциально опасных препаратов показали, что риск наступления случаев нефротоксичности для двойной комбинации составляет 5,27 и для тройной комбинации – 16,46; риск для приема НПВС с длительным Т½ против НПВС с коротким Т½ составил 0,48 и не показал статистической значимости.
Аналогичные результаты анализа риска развития острого поражения почек при использовании диуретиков, блокаторов РААС и НПВС были получены еще в одном наблюдательном исследовании случай–контроль в Великобритании [22]. В исследование были включены 78 379 пациентов старше 30 лет без предшествовавшего поражения почек, получавших диуретики и/или блокаторы РААС. Было выявлено 2804 случая острого поражения почек (68/10000 пациенто-лет). ОР составил 1,64 для тройной комбинации диуретик+блокатор РААС+НПВС, 1,60 и 1,64 – для двойной комбинации иАПФ+НПВС и диуретик+НПВС соответственно.
Возможные объяснения значимого увеличения риска развития острого поражения почек при использовании тройной комбинации представлены следующими. Применение двойной комбинации диуретики+НПВС сопровождается снижением почечного кровотока на фоне вазоконстрикции афферентных почечных артерий (результат действия НПВС), и гломерулярная фильтрация с трудом поддерживается за счет активности действия АТII на эфферентные почечные артерии и задержку жидкости. Особенно повышен риск развития острой нефротоксичности для двойной комбинации в начале приема НПВС на фоне более выраженного начального диуретического эффекта и гиповолемии (эффект диуретиков) в сочетании с вазоконстрикцией. Для другой двойной комбинации иАПФ/АРАII+НПВС риск развития острого поражения почек не возрастает, несмотря на вазоконтрикцию афферентных почечных артерий, вызываемую приемом НПВС, благодаря поддержанию объема циркулирующей крови и почечного кровотока (эффект блокаторов РААС). Но в случае тройной комбинации возникающее снижение почечного кровотока на фоне диуретиков и НПВС не может компенсироваться эффектами блокаторов РААС, особенно для длительно действующих НПВС.
Таким образом, использование в клинической практике комбинаций иАПФ или АРА и диуретиков для большой популяции пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сочетание с препаратами НПВС значимо повышают риск развития острого поражения почек, особенно в первые 30 дней их приема. По возможности необходимо избегать такой комбинации. Особая осторожность применения тройной комбинации требуется в группах риска: у пожилых пациентов, при сопутствующей ХБП, при коморбидности. В случае применения препаратов НПВС пациентами, получающими иАПФ или АРА и диуретики, требуется мониторинг показателей функции почек.
