Актуальность
Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1]. РА является одним из наиболее тяжелых иммуновоспалительных заболеваний человека, что определяет его большое медицинское и социально-экономическое значение [1]. Распространенность РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2% [2]. Соотношение женщин к мужчинам – 2–3:1, поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста, пик начала заболевания – 40–55 лет, скрининг не проводится [2]. По данным официальной статистики, в России зарегистрировано около 300 тыс. пациентов с РА, в то время как, по данным Российского эпидемиологического исследования, РА страдают около 0,61% от общей популяции [3]. РА вызывает стойкую потерю трудоспособности у половины пациентов в течение первых 3–5 лет от начала болезни и приводит к существенному сокращению продолжительности их жизни за счет как высокой частоты развития кардиоваскулярной патологии, тяжелых инфекций, онкологических заболеваний, так и характерных для РА осложнений, связанных с системными иммуновоспалительными процессами – ревматоидным васкулитом (РВ), АА-амилоидозом, интерстициальной болезнью легких и др. [1, 4].
Многие клиницисты называют РА ревматоидной болезнью, подчеркивая системный характер патологического процесса [5–9]. РА с системными проявлениями (СП) – это генерализованная форма болезни, как правило, встречающаяся у серопозитивных больных [5, 7, 10–12]. При оценке тяжести, прогнозировании вариантов течения и исходов заболевания многие специалисты учитывают СП РА [6–8], а также сообщают об их тесной ассоциации с активностью воспалительного процесса и деструктивными изменениями суставов [13–16].
Ранним, или «ранним установившимся», считается РА с длительностью заболевания 1–2 года (когда можно определить первые признаки прогрессирования болезни, такие как наличие или отсутствие типичного эрозивного процесса в суставах). Ранняя стадия: длительность болезни от 6 месяцев до года, развернутая стадия – более 1 года при наличии типичной симптоматики РА [17].
Трудности диагностики РА
Диагностика раннего РА затруднена из-за отсутствия типичных для него клинических, лабораторных и рентгенологических признаков на начальных стадиях, а более чем у половины больных диагноз РА устанавливается только после госпитализации в специализированные клиники, что объясняется неспецифичностью его признаков на ранних этапах заболевания [17]. Диагностика на ранних стадиях развития патологического процесса остается сложной, поскольку клинико-рентгенологические критерии разработаны на основании обследований пациентов с установленным диагнозом, с длительностью заболевания в несколько лет [18]. Ранняя диагностика РА, оценка тяжести течения и раннее прогнозирование деструктивных изменений служат залогом адекватной и эффективной терапии [19], а современные принципы лечения РА основаны на ранней агрессивной терапии в дебюте болезни (концепция «окна возможностей»), что позволяет в ряде случаев добиться стойкой ремиссии [20, 21]. Поэтому комплексный подход с применением клинических, лабораторных и инструментальных методов обусловливает раннюю и быструю диагностику патологического состояния, следовательно, раннюю, т.е. эффективную, терапию. Однако специфических маркеров раннего РА не обнаружено, противоречивыми остаются данные исследований о половых и возрастных особенностях начала РА, иммунных нарушениях в дебюте болезни [22].
Вопросам раннего РА в последнее время уделяется особое внимание, до сих пор не до конца понятна эволюция «недифференцированного» артрита в типичный РА [17], поэтому именно этот период заболевания наиболее интересен с точки зрения изучения особенностей СП как факторов прогнозирования раннего РА. Таким образом, ранний РА имеет ряд особенностей, понимание которых позволит своевременно диагностировать заболевание [22]. Это применимо и к СП раннего РА.
Внесуставные проявления РА
На сегодняшний день мировая литература недостаточно объемно представлена сведениями о СП РА на ранних стадиях. До сих пор отсутствуют общепринятые диагностические критерии различных вариантов СП раннего РА, недостаточно систематизированы данные о клинической картине внесуставных проявлений (ВП), нуждаются в дальнейшем изучении легочные, кардиоваскулярные и ренальные поражения в раннем периоде РА.
Впервые с попыткой систематизировать и показать гетерогенность ВП РА выступил P.A. Bacon в 1989 г., предложив классификацию экстраартикулярных симптомов в зависимости от факторов, лежащих в основе их развития, и высказал точку зрения о существовании патогенетических различий в механизмах развития «собственно ревматоидных» системных проявлений (таких, как серозит и ревматоидные узлы) и васкулита [23, 24]. E.D. Harris [25] предложил несистематизированный список СП, называя их осложнениями, отождествляя ревматоидные узлы, органный васкулит, кожные язвы, периферическую невропатию, амилоидоз почек, токсическую лекарственную нефропатию, кардиальные осложнения, гематологические нарушения, суставные фистулы, инфекцию и др. С. Turesson et al. в 1999 г. представили критерии (т.н. Мальме-критерии), включающие 17 ВП РА и их дефиниции, при этом первые 8 критериев (перикардит, плеврит, синдром Фелти, васкулит, невропатия, поражение глаз, нефрит и висцеральный васкулит), по их мнению, расценивались как «серьезные» ВП, наличие которых позволяет выделять группы больных РА с особенно неблагоприятным жизненным прогнозом [26].
Попыткой изучения ВП РА именно на ранних стадиях можно назвать исследование Т.С. Сальниковой и Р.М. Балабановой [27]: среди 90 пациентов, которым в первые 6 месяцев от начала заболевания был установлен диагноз РА, у 30 пациентов отмечались внесуставные проявления: лихорадка >38°С (11 человек), снижение массы тела>5 кг (11 человек), лимфаденопатия (10 человек), гепатоспленомегалия (2 человека). Однако указанные проявления носят неспецифический характер, поражение внутренних органов в исследовании не изучалось.
В работе И.Б. Беляевой и соавт. описана сравнительная оценка частоты и выраженности ВП у пациентов с ранним РА при различной длительности течения [17]. При продолжительности заболевания более 3 месяцев (1-я группа) наблюдалась бо́льшая частота ВП по сравнению с длительностью менее 3 месяцев (2-я группа) (68,8 и 31,3% соответственно), при этом во 2-й группе пациентов ВП были неспецифичными (миалгии, похудание, лихорадка, лимфаденопатия, амиотрофии), имелись только единичные случаи выпотного плеврита и васкулита, в 1-й же группе на фоне уменьшения частоты неспецифичных проявлений увеличился процент встречаемости плеврита и васкулита, впервые диагностировался миокардит, нефрит.
Поражение легких при раннем РА – одно из наиболее часто встречаемых проявлений, развивается у 10–20% больных [28], однако данные о различных вариантах поражения легких при раннем РА недостаточно изучены, систематизированы и представлены в литературе. Поражение легких на ранних стадиях РА включает поражение дыхательных путей, и, возможно, легкие следует рассматривать как место инициации патологического процесса при РА [29]. Курение служит триггером поражения легких, но нельзя исключать и существование других факторов, стимулирующих местное воспаление дыхательных путей [30]. Курение как фактор риска развития интерстициального поражения легких (ИПЛ) при РА подтверждено значительным процентом курильщиков среди больных РА с ИПЛ (63%), у которых оказался высокий индекс курильщика (24,6±4,2) [31]. К факторам риска развития ИПЛ при РА исследователи относят возраст пациента в дебюте заболевания: чем старше пациент при дебюте РА, тем больше риск развития ИПЛ [32–34].
В нескольких исследованиях получены убедительные доказательства того, что легочные аномалии на компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения могут наблюдаться рано и часто, даже у бессимптомных пациентов.
Н. Dong et al. при КТ-исследовании 18 больных ранним РА у 7 (37%) пациентов установили исходные аномалии, включая утолщение перегородки, образование сотового легкого, помутнение в виде «матового стекла» и/или тракционный бронхоэктаз [35]. Это т.н. интерстициальные аномалии легких (ИАЛ) – визуализирующие признаки вышеуказанных изменений, которые не дают основания установить диагноз ИПЛ и, по мнению некоторых авторов, представляют собой субклиническое заболевание [36]. При последующем наблюдении у 6 (86%) из 7 субъектов с ИАЛ отмечалось прогрессирование, в то время как у 10 (91%) из 11 пациентов без ИАЛ сохранялась стабильность состояния. Таким образом, согласно данным Н. Dong et al. рентгенографические ИАЛ наблюдались у 39% больных ранним РА без респираторных симптомов, а через год наблюдения у большинства пациентов с ИАЛ наблюдалось рентгенологическое прогрессирование, в то время как у пациентов без ИАЛ при первичном обследовании новые ИАЛ не развивались [35]. E. Gabbay et al. установлено, что из 36 пациентов с ранним РА 21 имел хотя бы одну рентгенологическую аномалию [37]. J. Chen et al. опубликовали исследование с участием 103 пациентов (одна из крупнейших изученных до сих пор когорт), где у 61% пациентов на КТ-изображении были выявлены изменения, причем более частой находкой был признак «матового стекла» [38]. K. Hara et al., A. Foster et al. в своих исследованиях установили легочную патологию, которая даже предшествует развитию артрита у серопозитивных пациентов [39, 40]. Интересны данные российских исследователей о поражении легких в раннем периоде заболевания. Так, КТ-признаки ИПЛ считаются довольно частым ВП и обнаруживаются у 23% пациентов с длительностью РА до 3 лет, при этом симптом «матового стекла» встречался в 58% случаев, диффузионная способность легких у обследуемых с длительностью РА до 3 лет была достоверно ниже, чем у пациентов, страдающих РА от 3 до 9 лет [31]. В то же время оценка респираторных жалоб у больных ранним РА не проводилась ни отечественными, ни зарубежными авторами.
Поражение сердечно-сосудистой системы занимает особое место в развитии раннего РА. Патология системы кровообращения на ранних этапах РА представлена миокардитом, выпотным перикардитом, эндокардитом, аортитом, коронариитом и др. на фоне иммуновоспалительного процесса и является одной из ведущих причин повышенной летальности больных РА [17]. Одной из основных причин летальности при РА являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда – ИМ, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленные ранним развитием и быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов [1, 41]. Показано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА связано не только с традиционными факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [42]. Стоит предположить, что, воздействуя на патогенетические механизмы раннего РА, можно предотвратить развитие сердечно-сосудистых проявлений на ранних стадиях РА. Так, по данным ряда авторов, отмечено резкое увеличение (на 60%) риска развития ИМ сразу после дебюта РА [43, 44]. Результаты исследований свидетельствуют о высокой частоте развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с РА [45].
В большом популяционном исследовании показано, что риск острого коронарного синдрома у пациентов с ранним РА остается выше, чем в общей популяции, несмотря на улучшение контроля активности заболевания и обнадеживающую тенденцию в снижении сердечно-сосудистого риска в данной когорте [50]. В исследовании Е.В. Удачкиной [46] частота случаев атеросклероза сонных артерий, утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий (СА) и кальциноза коронарных артерий (ККА) у больных ранним РА до использования базисных противовоспалительных препаратов была высокой и составляла соответственно 55,4%, 51,4 и 45,0%, что значительно превысило в российской популяции показатели толщины интима-медиа (ТИМ) СА (5%) [47]. Результаты работ, посвященных изучению ТИМ СА и атеросклеротических бляшек СА, свидетельствуют о вовлечении артериальной стенки в патологический процесс уже на ранних стадиях РА [48, 49]. Однако некоторые авторы показали, что частота и выраженность ККА у больных ранним РА и в группе контроля значимо не различались [50]. Вероятно, указанные различия в частоте и выраженности ККА могут быть связаны с гетерогенностью иммуновоспалительного статуса, степенью активности и длительностью заболевания РА. Ревматоидный фактор [(РФ)-позитивность] является независимым фактором риска ишемической болезни сердца среди как пациентов с РА, так и в общей популяции [51].
Оценивая поражение миокарда при различных вариантах РА, В.И. Мазуров и соавт. показали, что в группе раннего РА, включившей 9 пациентов, заболевания миокарда не выявлены, кроме того, в этой группе отмечен достоверно более низкий уровень мозгового натрийуретического пептида В-типа по сравнению с 1-й и 2-й группами пациентов, получавших терапию инфликсимабом и базисных противовоспалительных препаратов соответственно, что связано с отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний и более молодым средним возрастом в группе [52].
B. Løgstrup et al., исследуя функцию миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с очень ранним РА, не имевших в анамнезе ИМ или хронической сердечной недостаточности (ХСН), обнаружили, что пациенты с высокой активностью заболевания и повышенными высокими титрами антител к циклическому цитруллированному пептиду (АЦЦП) имели повышенную функцию ЛЖ по сравнению с пациентами с меньшей активностью заболевания в самой ранней фазе заболевания РА [53]. Эти результаты вносят свой вклад в растущий спектр исследований, которые предполагают изменение в функции ЛЖ у больных ранним РА [53].
Развивающаяся доказательная база подтверждает наличие у них субклинической болезни сердца [54, 55], однако в опубликованных работах исследованы пациенты с длительной продолжительностью заболевания, а не с ранним РА.
Заслуживают внимания результаты исследования И.В. Кирилловой, согласно которым у 33% больных ранним РА выявлена ХСН преимущественно с сохраненной систолической функцией, у 48% пациентов – диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ и у 23% – ДД правого желудочка (ПЖ), у 22% пациентов регистрировалась бессимптомная ДД ЛЖ, у 10% – ДД ПЖ, ремоделирование миокарда ЛЖ отмечено у больных как с ХСН (79%), так и без нее (30%), а у больных ранним РА концентрация N-терминального натрийуретического пептида (NT-proBNP) отмечена достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,0001) [56].
Ранее проведенные аутопсийные исследования миокарда указывают на более высокую распространенность перикардита и коронарного васкулита у больных РА, чем у пациентов без РА [57, 58]. По данным эхокардиографических (Эхо-КГ) исследований, частота выявления перикардита у больных РА была значительно ниже, чем на вскрытии (2% против 29–40%) [59]. Использование чреспищеводной Эхо-КГ в 30% случаев у пациентов с РА выявил бессимптомный перикардит [60]. Частота васкулита коронарных артерий при аутопсии достигает 20%, хотя данная патология редко диагностируется прижизненно. Также установлено, что у пациентов с РА без ВП ХСН встречалась реже, чем у пациентов с ВП (ревматоидные узелки, перикардит, и коронарный васкулит) [61].
Поражение сосудов. Отдельным вопросом ВП раннего РА стоит поражение сосудов, которое может как рассматриваться в рамках поражения сердечно-сосудистой системы, так и составлять отдельную нозологическую форму. РВ встречается у 8–20% больных ранним РА, клиническими признаками являются дигитальный артериит, трофические язвы, периферическая невропатия, васкулит внутренних органов, пальпируемая мелкоточечная пурпура, сетчатое ливедо [17]. В литературе опубликован необычный случай РВ с вовлечением печеночной артерии в очень раннем периоде РА у 72-летней женщины, страдавшей полиартралгией на протяжении 2 месяцев [62]. Поскольку у нее выявлялась livedo reticularis, а дисфункция печени была атипичной для РА, проведена чрескожная игольчатая биопсия печени с выявлением артериита средней печеночной артерии. Отсутствие при обширном исследовании доказательств других системных причин послужило основанием диагностирования РВ с вовлечением печеночных артерий [63, 64]. Это наличие РВ на ранних стадиях заболевания является редким, отличным от «классических» РВ, развивавшихся при установленном заболевании РА с «перегоревшим» синовиальным воспалением, и предполагавшим важность длительной воспалительной нагрузки в патогенезе РВ [65]. Таким образом, указанный случай включает важный клинический вывод, согласно которому РВ может осложнить раннее течение РА или же быть его дебютным проявлением, когда сосудистое воспаление может не ограничиваться синовиальной оболочкой, а развиваться системно в ходе иммунного патогенеза РА.
До сих пор присутствуют дискуссии, является ли РВ осложнением или проявлением РА, в связи с чем в публикациях РВ называют как проявлением, так и осложнением РА [62–65]. Таким образом, наличие СП оказывают значительное влияние на развитие ССО у больных ранним РА.
Почечная патология при РА. Невозможно недооценить роль почечной патологии при раннем РА, встречающейся в 10–25% случаев и может быть связана с развитием иммунокомплексного гломерулонефрита или вторичного амилоидоза (при длительном течении РА), а также носить ятрогенный характер, обусловленный проводимой противоревматической терапией [17]. В связи с этим поражение почек при РА вызвано воздействием двух основных факторов: активности хронического воспаления и нефротоксичности используемых для лечения лекарственных препаратов, однако в последние годы наблюдается патоморфоз поражения почек при РА с уменьшением частоты вторичного амилоидоза, что связано с прогресстрованием в фармакотерапии [66]. Развитие хронической болезни почек (ХБП) со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин/1,73 м2 у пациентов с РА отмечается достоверно чаще, чем у пациентов без РА [66]. Так, в одном исследовании установлено, что распространенность ХБП среди пациентов с РА составляет 24,5% [67]. В работе L. Hickson et al. за 20 лет наблюдения частота развития ХБП среди больных РА с исходно нормальной СКФ составила 25,1% [68].
В США распространенность ХБП при РА составляет 13,3%, что в 2 раза превышает таковую в общей популяции [69]. По данным исследований, проведенных в Российской Федерации, частота ХБП у больных РА варьируется от 20,3 до 43,6% [70–72]. А.П. Ребров и соавт. при обследовании 301 больного РА у 44,5% выявили различные изменения в анализах мочи при нормальной величине СКФ, при этом у 20,3% наблюдалось снижение СКФ<60 мл/мин/1,73 м2, альбуминурия выявлена у 76% пациентов с РА без предшествующих заболеваний почек, маркеры канальцевой дисфункции – у 82% больных [72]. К наиболее частым морфологическим формам поражения почек при РА относятся амилоидоз, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, мембранозная нефропатия, минимальные изменения и интерстициальный нефрит, в т.ч. обусловленный приемом нестероидных противоспалительных средств [73, 74]. Накопленные данные свидетельствуют, что вовлечение почек при РА влияет на прогноз больных, особенно с учетом тесной связи ХБП с высоким риском ССО и общей смертностью [67, 75–78].
Не могут остаться без внимания работы отечественных ученых, посвященных оценке механизма повреждения почек, характера и структуры почечной патологии при РА [66, 70–72, 79, 80–82], а также поиску ранних маркеров ревматоидного повреждения почек [72, 79, 81]. В некоторых работах изучалось состояние почек в зависимости от длительности заболевания [72, 81], однако выбранные когорты включали пациентов с длительностью РА до 5 лет, что не позволяет объективно оценивать поражение почек только при раннем РА.
Заключение
Таким образом, своевременная диагностика СП РА на ранних этапах является непростой задачей, представляет большие трудности и диктует необходимость применения современных и высокоинформативных лабораторных, инструментальных и морфологических методов диагностики [7, 41, 83–89]. Данные литературы свидетельствуют: тщательный анализ характера СП раннего РА способствует своевременному выявлению пациентов с агрессивным и быстропрогрессирующим вариантом, что обеспечит рациональную основу для раннего и активного лечения РА, следовательно, снижения инвалидизации и увеличения продолжительности жизни [8, 12, 52]. Изучение гетерогенности ВП раннего РА, разработка диагностических критериев различных вариантов СП, выделение на ранних этапах заболевания индикаторов неблагоприятного течения требуют от современной науки дальнейших клинических исследований.
Источник финансирования. Иссле-дование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Авторы не получали гонорар за статью.
Вклад авторов. Все авторы в равной мере принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена всеми авторами.
