Как эффективно управлять двумя основными дефектами при сахарном диабете 2 типа?

Заболеваемость сахарным диа­бетом 2 типа (СД2) неуклонно растет во всем мире. В связи с этим эффективность его терапии остается актуальным вопросом совре­менной медицины [1, 2]. За последние годы значительно изменилась тактика лечения СД2 [3]. В клинических исследованиях была убедительно показа­на целесообразность как можно более раннего достижения заданного уровня гликемического контроля путем приме­нения фармакотерапии одновременно с немедикаментозными методами [4]. Известный феномен “метаболической памяти” проявляется на ранних стадиях нарушения углеводного обмена, поэто­му эффективный гликемический кон­троль, начатый до обнаружения явных патологических проявлений, имеет выраженный долгосрочный эффект.

Лечение СД2 может быть успешным лишь при четком понимании его пато­генеза, а также при индивидуальном подборе лекарственных средств с уче­том особенностей организма пациен­та и эффекта проводимого лечения. Кроме того, каждый сахароснижаю­щий препарат имеет свои достоин­ства и недостатки, противопоказания, что также необходимо учитывать при выборе медикаментозной терапии.

В развитии СД2 важную роль играют инсулинорезистентность (ИР) и дефи­цит секреции инсулина. ИР как наи­более раннее нарушение намного опе­режает клиническую манифестацию заболевания [2, 5]. Основными внеш­ними факторами, способствующими ее реализации, являются увеличение потребления высококалорийной жир­ной пищи, гиподинамия и избыточная масса тела. На преодоление централь­ной и периферической ИР направлен основной фармакологический эффект бигуанидов [4, 6]. История их приме­нения в лечении СД берет начало еще в средних веках, когда использовались препараты растительного происхожде­ния (Galega officinalis). В настоящее время метформин является единствен­ным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии СД2. Его анти­гипергликемические эффекты – это сочетанный результат воздействия на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани. И хотя преобладающим эффек­том является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его действия на уровне всех трех видов ткани обусловливает положительный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебо­контролируемых исследованиях пока­зано, что инсулинозависимое погло­щение глюкозы под влиянием препа­рата повышается на 20–30 % [2, 6].

Метформин осуществляет антиги­пергликемическое действие в основ­ном за счет снижения продукции глю­козы печенью, которая у больных СД2 повышена в 2–3 раза. Именно поэтому применение препарата приводит к сни­жению уровня глюкозы крови натощак [6]. Повышение продукции глюкозы печенью в ночное время у больных СД2 крайне неблагоприятно ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в тече­ние дня. Другие эффекты метформина, например подавление окисления свободных жирных кислот и уменьшение всасывания углеводов в ЖКТ, также вносят существенный вклад в его анти­гипергликемическое действие. Вместе с тем метформин не оказывает влияния на второй основной механизм пато­генеза СД2 – дисфункцию β-клеток: в качестве монотерапии препарат не усиливает секрецию инсулина и прак­тически никогда не является причиной истинной гипогликемии [2, 3].

Функция β-клеток поджелудочной железы играет ключевую роль как в развитии заболевания, так и в отве­те на все виды терапии. К сожале­нию, прогрессирующее нарушение секреции инсулина нельзя остановить даже с помощью существующей фар­макотерапии, ее можно лишь замед­лить. Основным фармакологическим стимулятором секреции инсули­на β-клетками являются препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – наи­более известные и широко приме­няемые сахароснижающие средства. Механизм действия ПСМ сфокуси­рован на важнейшем патогенетиче­ском звене заболевания – секретор­ном дефекте β-клеток [7, 8]. Следует отметить, что ПСМ позволяют быстро снижать уровень гликемии у боль­ных СД2. ПСМ относятся к группе секретагогов благодаря способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной желе­зы, особенно в присутствии глюко­зы. Наличие в островках Лангерганса достаточного количества функцио­нально активных β-клеток является основой для проявления фармаколо­гического эффекта ПСМ [2, 3]. Есть данные о том, что ПСМ усиливают чувствительность β-клеток к глюко­зе и другим стимуляторам секреции инсулина [7, 8]. Периферическое (внепанкреатическое) действие, по-видимому, вторично обусловлено повышением инсулинемии, снижением глюкозотоксичности, что вызывает угнетение продукции глюкозы пече­нью и улучшение утилизации глюкозы периферическими тканями [3].

Исследования последних лет позво­лили получить точную характеристи­ку взаимодействия различных ПСМ с белками-рецепторами (SUR1), являю­щимися субъединицей АТФ-зависимых К⁺-каналов β-клетки [7, 8]. После взаи­модействия ПСМ с рецептором разви­вается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К⁺-каналов, прекращение трансмембранного пото­ка К⁺, деполяризация клеточной мем­браны. Последнее событие активирует вольтаж-зависимые кальциевые кана­лы, запускается механизм притока Са²⁺ внутрь β-клеток. Повышение внутри­клеточной концентрации Са²⁺ способ­ствует сокращению внутриклеточных миофибрилл и выделению зрелых гра­нул инсулина путем экзоцитоза [9]. В целом ПСМ активируют физиологи­ческий механизм, посредством кото­рого глюкоза стимулирует продукцию и выделение инсулина.

Детальное изучение отдельных ПСМ показало, что при общем механизме действия каждый из препаратов имеет свои фармакокинетические и фарма­кодинамические особенности, а также дополнительные эффекты, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД2 [7, 8]. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность. Чем выше сродство ПСМ к рецептору, тем дольше будет продолжаться пода­вляющее влияние препарата на АТФ­зависимые К+-каналы, а значит, силь­нее будет стимулироваться эндогенная секреция инсулина за счет поступле­ния Са²⁺ в β-клетки. Однако чрезмер­ная, длительная стимуляция инсули­новой секреции, вызываемая некото­рыми ПСМ, может способствовать не только преждевременному истощению секреторной активности β-клеток, но и увеличению риска гипогликемий, прибавке массы тела. Поэтому прин­ципиальный подход к выбору того или иного ПСМ основывается на оценке баланса эффективности и безопасно­сти действия.

Одним из основных ПСМ является глимепирид, который характеризует­ся 100 %-ной биодоступностью [10]. Механизм действия глимепирида во многом аналогичен таковому у дру­гих ПСМ, но вместе с этим он имеет ряд особенностей (рис. 1). Показано, что в отличие от других препаратов глимепирид связывается не с класси­ческим СМ-рецептором (ММ 140 кД), а с низкомолекулярным белком субъе­диницы АТФ-зависимых К⁺-каналов (ММ 65 кД) – SURX [10]. Вследствие этого препарат в 2,5–3,0 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с глибенкламидом, т. е. характеризуется более быстрым нача­лом действия. Помимо этого глиме­пирид в 8–9 раз быстрее, чем глибенкламид, диссоциирует из комплекса глимепирид–белок и поэтому обеспе­чивает менее выраженное повышение концентрации инсулина в крови, сни­жая риск эпизодов гипогликемий, в т. ч. на фоне физической нагрузки. Известно, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут быть длительными и сопровождать­ся высокой смертностью, особенно в группе больных СД2 пожилого возраста. Например, в исследовании UKPDS (UK prospective Diabetes Study ) гипогликемические состояния отме­чались в течение первого года лечения примерно у трети пациентов, полу­чавших глибенкламид [4]. Отдельного внимания заслуживает свойство глиме­пирида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, т. е. приближать ее к физиологическому ответу β-клеток на прием пищи [10].

Рис. 1. Стимуляция секреции инсулина глимепиридом

Еще одним важным моментом является использование эквивалент­ных по сахароснижающей активности доз ПСМ, что определяется различ­ными значениями такого параметра, как соотношение инсулин/глюкоза. В экспериментальных исследованиях in vivo и in vitro установлено, что этот показатель был у глимепирида самым низким. Так, соотношение общего прироста инсулина в плазме к общему снижению глюкозы в крови составило для глимепирида 0,03, для гликлазида – 0,11, а для глибенкламида – 0,16, т. е. при минимальной секреции инсули­на, стимулированной глимепиридом, достигается максимальное снижение уровня гликемии [10].

Следует отметить, что фармакоки­нетика глимепирида у лиц пожилого и молодого возраста не различается [10]. Препарат полностью метаболизирует­ся в печени и выводится двумя путями: 60 % – с мочой и 40 % – через желудочно-кишечный тракт. Это делает возможным его применение при умеренной почечной недостаточ­ности.

Известно, что сердечно-сосудистая патология, особенно ИБС, является основной причиной смертности боль­ных СД2 [11]. Глимепирид отличатся высокой селективностью действия.

Обладая слабым сродством к АТФ­чувствительным калиевым каналам кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяриза­ции), глимепирид не нарушает адапта­цию миокарда к условиям ишемии [10]. Это свойство свидетельствует о воз­можностях его использования паци­ентами с заболеваниями сердечно­сосудистой системы. Изучение in vivo гемодинамических показателей при применении различных ПСМ в экс­перименте на животных моделях про­демонстрировало, что все препараты снижали частоту желудочковых экс­трасистол, вызванных 20-минутной окклюзией коронарной артерии [12]. При этом глимепирид более выражен­но уменьшал число преждевременных сердечных сокращений, частоту желу­дочковой тахикардии в период ише­мии миокарда, угнетал повышенную агрегационную активность тромбоци­тов [10].

Почему необходима комбинированная сахароснижающая терапия?

С одной стороны, очевидно, что для усиления сахароснижающего эффек­та любого препарата требуется повы­шение его дозы. Однако это может сопровождаться усугублением побоч­ных эффектов лекарственного сред­ства и, к сожалению, далеко не всегда способствует успеху терапии (рис. 2). С другой стороны, в клинической диабетологии существует понятие “клиническая инерция” в управлении гипергликемией [13]. Иначе говоря, многие пациенты с СД2 длительно получают монотерапию тем или иным сахароснижающим препаратом, но при этом целевые значения гликемическо­го контроля годами не достигаются, а фармакотерапия не меняется. Такая тактика приводит к тому, что часть больных СД2 в первые годы лечения находятся в состоянии субкомпенса­ции, а секреторная функция β-клеток быстро истощается. Таким образом, в результате прогрессирующего харак­тера заболевания достижение желае­мого терапевтического эффекта еще более затруднительно из-за снижения числа функционирующих β-клеток [3]. В исследовании UKPDS было четко продемонстрировано, что через 3 года после установления диагноза СД2 в комбинированной терапии нуждались 45 % пациентов, а через 9 лет – 75 % [4]. На практике это означает, что гораздо большее, чем имеется, число больных СД2 требуют комбиниро­ванного лечения. К тому же комби­нированная терапия помогает избе­гать побочных эффектов, поскольку позволяет использовать более низкие дозы каждого из действующих пре­паратов.

Рис. 2. Использование максимальных доз метформина в качестве монотерапии и степень гликемического контроля (по GarberA.G.)

Выбор препаратов для комбинированной терапии

Исходя из патогенеза СД2, оправдан­но назначение препаратов, как улуч­шающих чувствительность тканей к инсулину, так и стимулирующих его секрецию. С другой стороны, необ­ходимо учесть, что эффективность тех или иных комбинаций сахаро­снижающих препаратов различается по влиянию на уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). В этом контексте комбинация метформина с ПСМ обла­дает выраженным антидиабетическим действием [3, 4].

Итак, комбинация метформина и ПСМ обоснована с точки зрения воз­действия на главные механизмы раз­вития СД2 (дисфункция β-клеток, ИР, гиперпродукция глюкозы печенью), а также ее эффективностью (сахаро­снижающие эффекты суммируются) и переносимостью. Результаты клини­ческих исследований продемонстри­ровали эффективность раннего при­менения комбинированной терапии при неэффективности терапевтиче­ских доз только ПСМ или метформи­на [3, 14]. Начинать лечение с комби­нации двух сахароснижающих препа­ратов рекомендуется сразу, если при постановке диагноза СД2 исходный уровень HbA1c составляет 7,6–9,0 %. К комбинированной терапии также прибегают в случае, если на фоне моно­терапии через 6 месяцев отмечается снижение HbA1c менее чем на 0,5 % или не достигается индивидуальная цель терапии [15].

Так как СД2 является хроническим заболеванием, его лечение представля­ет длительный, пожизненный процесс. Однако даже применение самых эффек­тивных комбинаций препаратов может не увенчаться успехом, если пациент не захочет регулярно принимать лекар­ство и четко выполнять все рекомен­дации врача (см. таблицу). То есть от приверженности пациента режиму лечения напрямую зависит и прогноз СД2 [17]. При применении комбиниро­ванных сахароснижающих препаратов с фиксированными дозами больные, получающие лекарственные средства длительное время, лучше соблюдают предписанный режим терапии [18], а повышение приверженности терапии при использовании фиксированной комбинации (ФК) сахароснижающих средств сопровождается улучшением гликемического контроля. Это было четко показано в работе S. Thayer и соавт. В этом исследовании снижение уровня HbA1c составило 1,1 % при переводе с монотерапии на ФК против 0,8 % при переводе на терапию двумя отдель­ными препаратами. В целом ФК увели­чивают возможности фармакотерапии в достижении целевого уровня гликемии.

Таблица. Влияние соблюдения рекомендаций врача на результаты лечения СД2 и прогноз

В двойном слепом проспективном многоцентровом исследовании, вклю­чившем больных СД2, не достигших компенсации на монотерапии метфор­мином (2000 мг) или глибенкламидом (20 мг), было продемонстрировано, что ФК глимепирид + метформин по эффективности превосходит извест­ную ФК глибенкламид + метформин (рис. 3). Более того, в группе пациен­тов, получавших ФК глимепирид + метформин, доля пациентов, которые достигли целевого уровня HbA1c, была в 1,7 раза больше (44,6 % в группе гли­мепирид + метформин против 26,8 % в группе глибенкламид + метформин). Важно отметить, что доля пациен­тов с гипогликемическими реакция­ми легкой и средней тяжести была в 2 раза меньше в группе ФК глимепи­рид + метформин, чем в группе ФК глибенкламид + метформин (17,1 про­тив 29,9 % соответственно; р = 0, 047). Эпизодов тяжелой гипогликемии в обеих группах не отмечено [19].

Рис. 3. Уровень HbA1c через 12 месяцев терапии фиксированными комбинациями глимепирид + метформин и глибенкламид + метформин

В исследованиях R.D. Shimpi и соавт. сравнивали эффективность и безо пасность разных комбинаций (глиме­пирид + метформин и глибенкламид + метформин). Через 12 недель терапии установлено, что снижение уровня HbA1c составило 1,4 и 1,2 % соответственно (р = 0,05). Улучшение контроля гли­кемии сопровождалось достоверны­ми различиями, свидетельствующими о преимуществе ФК глимепирид + метформин в отношении гликемии натощак, общего холестерина, тригли­церидов, липопротеидов низкой плот­ности [20].

В 2011 г. в России была зарегистри­рована фиксированная комбинация глимепирид 2 мг + метформин 500 мг (Амарил М). Препарат показан пациен­там с СД2, не достигшим компенсации на монотерапии метформином, моно­терапии ПСМ, или пациентам, полу­чавшим комбинированную терапию ПСМ + метформин в начальных или средних терапевтических дозах. Кроме того, возможно назначение Амарила М при исходно высоком уровне HbA1c (≥ 7,6 %), когда рекомендуется начинать лечение с комбинации двух препаратов [1]. Амарил М принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи. В случае перевода с комбинации отдель­ных препаратов глимепирида и метфор­мина на Амарил М последний назнача­ют с учетом принимаемых до этого доз.

В заключение следует отметить, что все чаще в терапии СД2 применяются комбинации нескольких препаратов, воздействующих на разные патогене­тические механизмы.