Хронические осложнения сахарного диабета (СД) до сих пор остаются серьезной проблемой для большинства пациентов. Одним из наиболее тяжелых осложнений СД, приводящим к ранней инвалидизации, значительному ухудшению качества жизни больных, является диабетическая полиневропатия; частота которой, варьируясь от 30 до 90 %, прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести диабета [1–3]. Ключевая роль в патогенезе полиневропатии принадлежит хронической гипергликемии. Риск развития этого осложнения повышается на 10–15 % на каждый ммоль/л подъема концентрации гликемии натощак, или на 1 % уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [4].
В условиях гипергликемии активируется каскад патологических путей метаболизма глюкозы (рис. 1). Избыток глюкозы неизбежно направляется по полиоловому пути (накопление сорбитола в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента миелина – миоинозитола и снижает активность Na +/K+-АТФазы; накопление фруктозо-6-фосфата стимулирует гексозаминовый путь; повышение уровня дигидроксиацетон-3-фосфата (DHAP) приводит к продукции глицеральдегид-3-фосфата, глицерол-3-фосфата и других метаболитов, которые активируют путь протеинкиназы С [2, 5, 6]. Эти триозофосфаты являются предшественником метилглиоксаля – основного гликирующего вещества, приводящего к образованию и накоплению конечных продуктов гликирования. Последние, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови (в т. ч. нейротубулинов), приводят к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистым повреждениям. Активация протеинкиназы C вызывает активацию нуклеарного фактора κB (NF-κВ), подавляет эндотелиальную синтетазу NO, а также ведет к повышению концентрации эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β и ингибитора активатора плазминогена-1. Все вышеперечисленные механизмы объединяет общий патологический процесс – повышение продукции супероксид-аниона, образующихся из него активных форм кислорода (АФК) и последующее формирование оксидативого стресса. В целом изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты и шванновские клетки, что приводит к нарушению аксонального транспорта, дегенерации и демиелинизации нервного волокна, гибели нейронов, а также эндоневральной микроангиопатии [2, 7].
Рис. 1. Основные механизмы повреждения тканей, индуцированные гипергликемией (цит. По BrownleeM., 2005)
Наиболее частой клинической формой является дистальная полиневропатия (ДПН), на долю которой приходится более половины всех случаев поражения нервной системы при диабете [2, 8]. Клинические проявления, как правило, возникают не ранее чем через 5 лет после манифестации СД 1 типа, а у части пациентов, страдающих СД 2 типа, – одновременно с диагностикой заболевания [3, 9]. Хотя ДПН встречается часто и имеет характерные клинические проявления, обычно она плохо диагностируется, особенно на ранних стадиях, когда своевременный диагноз наиболее важен [8]. Электромиографическое исследование (ЭМГ) позволяет выявлять ДПН у 100 % больных СД [2]. Кстати, изменения в латентной стадии выявляются только с помощью ЭМГ; при этом определяется снижение распространения возбуждения по нервам и амплитуды биоактивности мышц голени и стопы.
Обычно симптоматика ДПН начинается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наиболее длинными волокнами, и затем – по мере вовлечения более коротких волокон – распространяется уже проксимально. Метаболические изменения поражают преимущественно сенсорные нервные волокна, в результате чего возникают парестезии и боли в конечностях. Стимуляция формирования артериовенозных шунтов – один из существенных признаков ДПН, что проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления О2. Клинические проявления ДПН делятся на т. н. негативные и позитивные симптомы, среди них наиболее опасны последние [2, 3] (табл. 1).
Таблица 1. Позитивные и негативные симптомы ДПН
С самого начала удается выявлять нарушения болевой, температурной и/ или вибрационной чувствительности; развиваются гипо- и арефлексии, двигательные расстройства. Скорость распространения возбуждения по нервным волокнам больных СД снижается приблизительно на 0,5 м/с/год. Из-за снижения или полного отсутствия чувствительности ДПН часто протекает бессимптомно и остается незамеченной, что приводит к микротравматизации, последующему формированию язв нижних конечностей, заживление которых достаточно длительно (примерно 11–14 недель) [8–10]. Снижение периферической чувствительности повышает риск развития язвенных дефектов стоп в 7 раз [3].
Одним из самых сильных страданий больных СД, трудно поддающихся терапии, является невропатическая боль, которая наблюдается у каждого третьего пациента с ДПН [3, 11]. Часто именно стойкий болевой синдром является основным инвалидизирующим фактором, который ограничивает способность пациента продолжать трудовую деятельность [2, 9].
Оптимальный контроль гликемии является признанным подходом к предупреждению или замедлению развития ДПН [4, 12, 13]. Тем не менее в крупном исследовании у 28 % больных СД 1 типа ДПН развивалась вопреки оптимальному контролю [14]. Наши представления о СД пополнились знаниями о феномене гипергликемической памяти, что убедительно свидетельствует не только о срочной необходимости раннего эффективного контроля гликемии, но и о целесообразности вмешательств, снижающих количество внутриклеточных АФК и уровень гликирования для уменьшения скорости развития или устранения последствий отдаленных осложнений СД, в частности ДПН [5]. Если контроль гликемии какое-то время был недостаточным, ее повреждающее действие может сохраняться в будущем даже после оптимизации уровня гликемии. Иначе говоря, новые данные о патогенетических механизмах диабетических микрососудистых поражений требуют помимо достижения метаболического контроля разработки специальных методов фармакотерапии [2, 6, 11].
Исторически прочные позиции в лечении ДПН занимают витамины группы В, среди которых наиболее широкое распространение получили препараты тиамина [15, 16]. Однако на практике симптомы невропатии нередко остаются резистентными к терапии традиционными препаратами тиамина; существует несколько возможных объяснений для неэффективности применения таких препаратов. Тиамин является коферментом более чем 24 ферментов, в частности транскетолазы (липидный обмен, метаболизм глюкозы, продукция и поддержание функций миелиновой оболочки нерва). В физиологических условиях тиамин фосфорилируется до тиаминдифосфата (ТДФ). В результате низкой биодоступности пероральное применение тиамина даже в больших дозах оказывается недостаточно эффективным; к тому же он плохо проникает через мембрану нейронов, т. к. является водорастворимым [16, 17].
Новые перспективы в фармакотерапии осложнений СД открыло введение в клиническую практику жирорастворимых производных тиамина, среди них лучший фармакологический профиль имеет бенфотиамин (табл. 2), который характеризуется наибольшей биодоступностью, высокой способностью проникать в клетку и наименьшей токсичностью (в 15 раз ниже по сравнению с тиамином) [18, 19]. В отличие от тиамина бенфотиамин в 8–10 раз лучше всасывается в желудочнокишечном тракте, почти 100 % дозы переходит в активную форму и легче проникает в нервную ткань. Благодаря липофильным свойствам бенфотиамин легко проникает в периферические нервные волокна. Внутри клеток бенфотиамин быстро превращается в ТДФ, что также способствует оптимальной утилизации глюкозы. Важно, что по сравнению с тиамином бенфотиамин более устойчив к действию тиаминаз I и II типов, что создает более высокую концентрацию в крови, которая после приема поддерживается в течение длительного времени [20, 21].
Таблица 2. Фармакологические характеристики бенфотиамина и тиамина
Установлено, что бенфотиамин препятствует активации патогенетических механизмов повреждения тканей, вызванных гипергликемией, а значит, предотвращает поражение различных клеток, в частности нейронов [16, 18]. Это происходит в результате активации транскетолазы, активность которой снижена у больных СД [17, 21]. Кофактор транскетолазы – ТДФ – образуется в результате фосфорилирования витамина B1. Напомним, что транскетолаза – фермент, лимитирующий скорость реакций восстановительного пентозофосфатного пути (ПФП), он создает обратимую связь между ПФП и гликолизом. Если транскетолаза полностью активирована своим кофактором, то патологические механизмы, запускаемые гипергликемией, могут быть переключены на ПФП, тем самым уменьшая опасное накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы. Активацию транскетолазы можно рассматривать как самостоятельную стратегию предупреждения микрососудистых осложнений СД [5, 22].
В серии работ на клеточных и животных моделях показано, что тиамин и бенфотиамин предотвращают эндотелиальную дисфункцию, вызванную гипергликемией [6, 23]. Например, в работе V. Marchetti и соавт. продемонстрировано, что в условиях гипергликемии нарушается дифференцировка предшественников эндотелиальных клеток, применение же тиамина блокирует патологическое действие глюкозы на эти клетки. Кроме того, увеличение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, индуцированное гипергликемией, ингибируется при введении тиамина [24]. В культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека и перицитов сетчатки глаз быков с высокой концентрацией глюкозы после добавления тиамина и бенфотиамина существенно снижалась активность маркеров апоптоза (апоптоз определяли, измеряя фрагментацию ДНК и активность апоптотической каспазы-3) [25]. Однако, прежде чем делать окончательные выводы по данному вопросу, требуется проведение дальнейших исследований в этом направлении.
В клиническом плане важно, что проведено несколько клинических исследований, в частности плацебо-контролируемое BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy), доказавших эффективность бенфотиамина в терапии клинических симптомов ДПН (боль, сенсорные симптомы, рефлексы и др.) [26, 27]. Подтвержден дозозависимый эффект бенфотиамина, в первую очередь отмечено улучшение вибрационной чувствительности, что указывало на восстановление функции самых быстропроводящих хорошо миелинизированных волокон [27]. Полученные результаты подтверждались при ЭМИ по увеличению скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей. Следует подчеркнуть, что бенфотиамин улучшает структурнофункциональное состояние нервной ткани даже в условиях гипергликемии [5]. Этот вывод особенно важен, ибо дает возможность практическим врачам применять бенфотиамин как на стадии компенсации углеводного обмена, так и когда СД некомпенсирован.
Бенфотиамин оптимально использовать в комбинации с другим нейротропным фактором – пиридоксином, с которым они действуют в синергизме [15, 22]. Одним из наиболее широко используемых препаратов, содержащих бенфотиамин и пиридоксин в терапевтических дозах (по 100 мг), является Мильгамма композитум (Вёрваг Фарма, Германия) [28]. Второй компонент препарата, пиридоксин (витамин B6), является кофактором более чем для 100 ферментов. Благодаря способности регулировать метаболизм аминокислот он влияет на функциональное состояние нервной ткани, обеспечивает синаптическую передачу за счет участия в синтезе ключевых нейромедиаторов. Активируя синтез транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, он способствует ускорению регенерации периферических нервов, тем самым проявляя нейротропный эффект. Витамин B6 также играет ведущую роль в продукции норадреналина и серотонина – нейромедиаторов, задействованных в антиноцицептивной системе [2, 15, 22]. Помимо повышения скорости проведения нервного импульса бенфотиамин и пиридоксин при сочетанном применении оказывают антиноцицептивное действие, этот эффект может быть опосредован модуляцией метаболизма серотонина и γ-аминомасляной кислоты и воздействием непосредственно на болевые рецепторы [3]. При лечении ДПН используют и анаболические эффекты необходимого для синтеза миелиновой оболочки цианокобаламина (B12), входящего в состав инъекционной формы препарата Мильгамма, среди которых наиболее значимы способность восстанавливать структуру миелиновой оболочки, ускорять регенерацию нервов и уменьшать нейрогенные боли [29].
Результаты клинических исследований показывают, что применение препарата Мильгамма композитум приводит к ослаблению невропатической боли через 2–3 недели после начала лечения, что сопровождается увеличением скорости проведения по нервным волокнам [26–28]. Этот аспект терапии крайне важен, поскольку регресс боли позволяет ожидать бóльшей приверженности больных СД рекомендованной терапии. Согласно данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, парентеральное применение препарата больными ДПН приводит к увеличению скорости проведения по малоберцовому нерву и улучшению вибрационной чувствительности; эффект стойко сохраняется на протяжении не менее 9 месяцев [3].
Тактика лечения больных СД зависит от стадии ДПН, наличия болевого синдрома. Так, при субклинической стадии целесообразно применение пероральной формы – Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут на протяжении 4–6 недель; повторные курсы лечения можно рекомендовать через 6–9 месяцев. Именно на этой стадии, когда нарушения периферической нервной системы обратимы, применение этого препарата особенно эффективно. При выраженных функциональных изменениях рекомендуется начать с инъекционной формы препарата Мильгамма (по 2,0 мл внутримышечно в течение 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут в течение 6–8 недель. Алгоритм лечения болевой и безболевой форм ДПН (критерием оценки служит шкала TSS – Total symptom score) представлен на рис. 2. Дополнительным доводом в пользу применения препарата при СД являются результаты нескольких исследований, продемонстрировавших на фоне приема бенфотиамина улучшение состояния не только периферических нервов, но и других тканей и органов, чувствительных к гипергликемии – сосудов сетчатки глаз, мезангиальных клеток почек [13, 30, 31]. В силу этого применение препарата Мильгамма композитум показано больным СД с сочетанием ДПН и микрососудистых осложнений (диабетической ретинои нефропатии). Следует считать обоснованным назначение препаратов, содержащих бенфотиамин (Мильгамма композитум), больным СД как средства для предотвращения развития поздних осложнений [20, 28, 29].
Рис. 2. Алгоритм лечения ДН исходя из показателей шкалы TSS (TotalSymptomScore)
Возможна комбинация Мильгаммы композитум и препаратов α-липоевой кислоты, поскольку они обладают синергизмом действия. Важно помнить, что оптимальная эффективность патогенетического лечения ДПН достигается на фоне достижения целевых показателей гликемии.
Клинический опыт позволяет заключить, что эффективным направлением терапии ДПН является применение препаратов, обрывающих механизмы формирования “гипергликемической” или метаболической памяти. Сочетание нейрометаболического и анальгезирующего эффектов инъекционной и пероральной форм препаратов (Мильгамма композитум и Мильгамма) позволяет уменьшать невропатическую боль, значительно улучшать показатели периферической чувствительности и качество жизни пациентов с СД при хорошей переносимости данных лекарственных средств.
